Zusammensetzung

Wirkstoffe

Semaglutide

Analogon zu humanem Glucagon-like peptide-1 (GLP-1), gentechnisch hergestellt durch rekombinante DNA-Technologie in Saccharomyces cerevisiae-Zellen.

Hilfsstoffe

Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Phenolum, Acidum hydrochloridum/Natrii hydroxidum (q.s. ad pH), Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pro 0.37 ml bzw. 0.75 ml.

Das Arzneimittel enthält 0.00591 mmol (0.136 mg) Natrium pro Dosisstärke (0.25 mg) bzw. 0.01197 mmol (0.275 mg) Natrium pro Dosisstärke (0.5 mg, 1 mg, 1.7 mg, 2.4 mg).

Darreichungsform und Wirkstoffmenge pro Einheit

Injektionslösung im Fertigpen.

Klare und farblose, isotonische Lösung; pH = 7.4.

Ein Fertigpen enthält 4 Dosen.

Wegovy Multi FixDose 0.25 mg: Semaglutide 0.25 mg pro 0.37 ml

Wegovy Multi FixDose 0.5 mg: Semaglutide 0.5 mg pro 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 1 mg: Semaglutide 1 mg pro 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 1.7 mg: Semaglutide 1.7 mg pro 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 2.4 mg: Semaglutide 2.4 mg pro 0.75 ml

Indikationen/Anwendungsmöglichkeiten

Gewichtsregulierung

Wegovy wird als Ergänzung zu einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität zur Gewichtsregulierung angewendet bei

·Erwachsenen mit einem Ausgangs-Body-Mass-Index (BMI) von

·≥30 kg/m2 (Adipositas) oder

·≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2 (Übergewicht) bei Vorliegen mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung.

·Jugendlichen ab 12 Jahren mit Adipositas gemäss den dafür international akzeptierten Grenzwerten* und einem Körpergewicht über 60 kg

*Adipositas (BMI-Perzentile ≥95) gemäss den geschlechts- und altersspezifischen BMI-Wachstumstabellen (CDC.gov) (siehe Tabelle 1).

Für Studienergebnisse zu adipositasbedingter Herzinsuffizienz siehe «Klinische Wirksamkeit».

Etablierte kardiovaskuläre Erkrankung

Wegovy ist indiziert zur Reduktion des Risikos schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse bei Erwachsenen mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung und einem BMI ≥27 kg/m2. Die Behandlung soll in Ergänzung zur Standardtherapie für Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung erfolgen (siehe «Klinische Wirksamkeit»).

Tabelle 1: BMI-Cut-off-Punkte für Adipositas (BMI-Perzentile ≥95) nach Geschlecht und Alter für pädiatrische Patienten im Alter von 12 Jahren und älter (CDC-Kriterien)

Alter (Jahre)	95 % BMI-Perzentile (kg/m²)
Alter (Jahre)	Männlich	Weiblich
12	24.2	25.2
12.5	24.7	25.7
13	25.1	26.3
13.5	25.6	26.8
14	26.0	27.2
14.5	26.4	27.7
15	26.8	28.1
15.5	27.2	28.5
16	27.5	28.9
16.5	27.9	29.3
17	28.2	29.6
17.5	28.6	30.0

Metabolische Dysfunktion-assoziierte Steatohepatitis (MASH)

Wegovy ist indiziert für die Behandlung der nicht zirrhotischen metabolischen Dysfunktion-assoziierten Steatohepatitis (MASH) bei Erwachsenen mit mittelschwerer bis fortgeschrittener Leberfibrose (entsprechend den Fibrosestadien F2 bis F3).

Dosierung/Anwendung

Übliche Dosierung

Erwachsene

Um die Wahrscheinlichkeit von gastrointestinalen Symptomen zu verringern, ist die Dosis beginnend mit einmal wöchentlich 0.25 mg schrittweise über einen Zeitraum von 16 Wochen bis zur Erhaltungsdosis von einmal wöchentlich 2.4 mg zu steigern (siehe Tabelle 2).

Bei Erwachsenen mit einem BMI ≥30 kg/m² zu Beginn der Behandlung mit Wegovy kann die Dosis nach mindestens 4 Wochen Behandlung mit der 2.4-mg-Dosis auf maximal 7.2 mg einmal wöchentlich erhöht werden. Führt die 7.2-mg-Dosis zu keiner weiteren, klinisch relevanten Reduktion des Körpergewichts, soll die Dosis wieder auf 2.4 mg einmal wöchentlich abgesenkt werden.

Generell sollte keine Dosissteigerung erfolgen, wenn bereits erhebliche gastrointestinale Symptome vorliegen. Wenn die Symptome anhalten, ist in Betracht zu ziehen, auf die vorherige Dosis zu reduzieren, bis sich die Symptome gebessert haben.

Tabelle 2: Zeitplan für die Dosissteigerung

Dosissteigerung	Wöchentliche Dosis
Woche 1–4	0.25 mg
Woche 5–8	0.5 mg
Woche 9–12	1 mg
Woche 13–16	1.7 mg
Erhaltungsdosis	2.4 mg bis maximal 7.2 mg

Erwachsene in der Indikation «Gewichtsregulierung»

Falls die Patienten nach 28-wöchiger Behandlung nicht mindestens 5 % ihres ursprünglichen Körpergewichts verloren haben, muss unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des einzelnen Patienten entschieden werden, ob die Behandlung fortgesetzt werden soll.

Jugendliche in der Indikation «Gewichtsregulierung»

Für Jugendliche im Alter von 12 Jahren oder älter ist das gleiche Dosiseskalationsschema wie für Erwachsene (Tabelle 2) anzuwenden, wobei die Erhaltungsdosis auf 2.4 mg einmal wöchentlich beschränkt ist (siehe Tabelle 2). Eine Erhaltungsdosis von 7.2 mg wird bei diesen Patienten nicht empfohlen. Falls sich der BMI der Patienten nach 28-wöchiger Behandlung nicht um mindestens 5 % verbessert hat, muss unter Berücksichtigung des Nutzen-Risiko-Profils des einzelnen Patienten entschieden werden, ob die Behandlung fortgesetzt werden soll.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh A, B oder C)

Bei Patienten mit Einschränkung der Leberfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutide bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leberfunktion (Child-Pugh C) sind begrenzt. Bei der Behandlung dieser Patienten mit Semaglutide ist Vorsicht geboten (siehe «Pharmakokinetik»). In einer Studie bei erwachsenen Patienten mit MASH und F4c wurden keine Sicherheitssignale festgestellt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter, mittelschwerer oder schwerer Einschränkung der Nierenfunktion ist keine Dosisanpassung erforderlich. Die Erfahrungen mit der Anwendung von Semaglutide bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Nierenfunktion sind begrenzt. Bei Patienten mit terminaler Niereninsuffizienz wird die Anwendung von Semaglutide nicht empfohlen (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten (≥65 Jahre)

Eine Dosisanpassung ist bei älteren Menschen nicht erforderlich.

Kinder und Jugendliche

Gewichtsregulierung

Semaglutide ist für die Anwendung bei Kindern unter 12 Jahren nicht zugelassen. Semaglutide ist zugelassen für die Behandlung von Jugendlichen ab einem Alter von 12 Jahren in der Indikation «Gewichtsregulierung».

MASH

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Semaglutide bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit MASH ist nicht erwiesen. Es liegen keine Daten vor.

Patienten mit anderen Grunderkrankungen

Patienten mit Diabetes Typ 2

Wegovy darf nicht in Kombination mit anderen GLP-1-Rezeptoragonisten angewendet werden.

Wenn die Behandlung mit Semaglutide begonnen wird, ist eine Dosisreduktion von gleichzeitig angewendetem Insulin oder Insulinsekretagoga (wie Sulfonylharnstoffen) zu erwägen, um das Risiko einer Hypoglykämie zu senken.

Verspätete Dosisgabe

Falls eine Dosis ausgelassen wird, sollte sie so bald wie möglich und innerhalb von 5 Tagen nach dem ursprünglichen Dosistermin verabreicht werden. Wenn mehr als 5 Tage vergangen sind, sollte die ausgelassene Dosis übersprungen werden und die nächste Dosis sollte am regulären, turnusgemässen Tag verabreicht werden. In jedem Fall können Patienten anschliessend ihr regelmässiges einmal wöchentliches Dosierungsschema wiederaufnehmen. Falls mehrere Dosen ausgelassen wurden, ist in Betracht zu ziehen, die Behandlung mit einer niedrigeren Dosis wiederaufzunehmen.

Art der Anwendung

Wegovy wird einmal wöchentlich zu einer beliebigen Tageszeit mit oder ohne einer Mahlzeit angewendet.

Wegovy soll subkutan in das Abdomen, den Oberschenkel oder den Oberarm injiziert werden. Die Injektionsstelle kann ohne Dosisanpassung geändert werden. Wegovy darf nicht intravenös oder intramuskulär angewendet werden.

Für die Dosis von 7.2 mg werden drei Dosen von 2.4 mg nacheinander injiziert. Die Injektionen können im gleichen Körperbereich gemacht werden, sollten aber mindestens 5 cm auseinander liegen.

Der Tag der wöchentlichen Anwendung kann bei Bedarf gewechselt werden, solange die Zeit zwischen zwei Dosen mindestens 3 Tage (> 72 Stunden) beträgt. Nach der Auswahl eines neuen Verabreichungstages ist die einmal wöchentliche Dosierung fortzusetzen.

Für weitere Informationen zur Anwendung siehe «Sonstige Hinweise».

Die Patienten sind anzuhalten, vor Anwendung von Wegovy die Gebrauchsanweisung in der Packungsbeilage sorgfältig zu lesen.

Kontraindikationen

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen

Aspiration im Zusammenhang mit einer Vollnarkose oder tiefer Sedierung

Bei Patienten, die GLP-1-Rezeptor-Agonisten erhielten und die sich einer Vollnarkose oder einer tiefen Sedierung unterzogen, wurden Fälle von pulmonaler Aspiration berichtet, trotz der berichteten Einhaltung der präoperativen Nüchternempfehlungen. Daher sollte vor der Durchführung von Eingriffen unter Vollnarkose oder tiefer Sedierung das erhöhte Risiko für Restmageninhalt aufgrund einer verzögerten Magenentleerung berücksichtigt werden.

Risiko thyreoidaler C-Zell-Tumoren

Präklinische Studien mit GLP-1-Rezeptoragonisten an Nagern legen nahe, dass GLP-1-Rezeptoragonisten möglicherweise mit einem erhöhten Risiko von fokalen Hyperplasien der thyreoidalen C-Zellen und C-Zell-Tumoren einhergehen (siehe «Präklinische Daten»).

Es ist nicht bekannt, ob beim Menschen ein Zusammenhang besteht zwischen GLP-1-Rezeptoragonisten und thyreoidalen C-Zell-Tumoren, einschliesslich des medullären Schilddrüsenkarzinoms (medullary thyroid carcinoma, MTC). Patienten mit MTC und Patienten mit multiplem endokrinem Neoplasie-Syndrom vom Typ 2 (MEN 2) in der Anamnese wurden in den klinischen Studien mit Semaglutide nicht behandelt. Vor einer Behandlung mit Wegovy ist deshalb in diesem spezifischen Kollektiv eine sorgfältige Nutzen-Risiko-Abwägung erforderlich. Der klinische Wert einer routinemässigen Überwachung des Serum-Calcitonin-Spiegels ist nicht belegt.

Gastrointestinale Wirkungen und Dehydrierung

Die Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten kann mit unerwünschten gastrointestinalen Wirkungen assoziiert sein. Dies sollte bei der Behandlung von Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion beachtet werden, da Übelkeit, Erbrechen und Diarrhö eine Dehydrierung verursachen können, was in seltenen Fällen zu einer Verschlechterung der Nierenfunktion führen kann (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, die mit Semaglutide behandelt werden, müssen auf das potenzielle Dehydrierungsrisiko im Zusammenhang mit gastrointestinalen Nebenwirkungen hingewiesen werden und Vorkehrungen gegen Flüssigkeitsverlust treffen.

Akute Pankreatitis

Akute Pankreatitis wurde unter der Anwendung von GLP-1-Rezeptoragonisten beobachtet. Patienten sollten über die charakteristischen Symptome einer akuten Pankreatitis informiert werden. Wird eine Pankreatitis vermutet, ist Wegovy abzusetzen; wird diese bestätigt, ist die Behandlung mit Wegovy nicht wieder aufzunehmen. Patienten mit Pankreatitis in der Vorgeschichte wurden in den klinischen Studien mit Semaglutide nicht untersucht. Bei Patienten, die bereits einmal an Pankreatitis erkrankt waren, ist entsprechende Vorsicht geboten.

Ohne Vorliegen weiterer Anzeichen und Symptome einer akuten Pankreatitis sind erhöhte Pankreasenzyme allein keine Prädiktoren für akute Pankreatitis.

Patienten mit Diabetes Typ 2

Wegovy darf bei Diabetespatienten nicht als ein Ersatz für Insulin angewendet werden.

Hypoglykämie bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und Diabetes Typ 2

Insulin und Sulfonylharnstoff können Hypoglykämie verursachen. Patienten, die mit Wegovy in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin behandelt werden, können ein erhöhtes Risiko für eine Hypoglykämie haben. Das Risiko einer Hypoglykämie kann durch Reduktion der Sulfonylharnstoff- oder der Insulindosis bei Beginn der Behandlung mit einem GLP-1-Rezeptoragonisten gesenkt werden.

Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und Diabetes Typ 2

Bei Patienten mit diabetischer Retinopathie, die mit Insulin und Semaglutide behandelt werden, wurde ein erhöhtes Risiko für das Auftreten von Komplikationen einer diabetischen Retinopathie beobachtet. Eine rasche Verbesserung der Blutzuckerkontrolle ist mit einer vorübergehenden Verschlechterung der diabetischen Retinopathie assoziiert worden. Patienten mit diabetischer Retinopathie, die Semaglutide verwenden, sind engmaschig zu überwachen und gemäss den klinischen Richtlinien zu behandeln. Es liegen keine Erfahrungen mit Semaglutide 2.4 mg bei Patienten mit Diabetes Typ 2 mit unkontrollierter oder potenziell instabiler diabetischer Retinopathie vor.

Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Daten aus epidemiologischen Studien deuten auf ein erhöhtes Risiko für nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION) während der Behandlung mit Semaglutide hin. Es gibt kein bestimmtes Zeitintervall, in dem sich eine NAION nach Beginn der Behandlung entwickeln kann. Bei plötzlichem Verlust des Sehvermögens sollte eine augenärztliche Untersuchung erfolgen, falls eine NAION bestätigt wird, sollte die Behandlung mit Semaglutide abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Akute Nierenschäden

Nach Markteinführung wurde bei Patienten, die mit GLP-1-Rezeptor-Agonisten behandelt wurden, über akute Nierenschäden und eine Verschlechterung der chronischen Niereninsuffizienz berichtet, die manchmal eine Hämodialyse erforderlich machen können. Einige dieser Ereignisse wurden bei Patienten ohne bekannte zugrunde liegende Nierenerkrankung gemeldet. Die Mehrzahl der gemeldeten Ereignisse trat bei Patienten auf, die bereits unter Übelkeit, Erbrechen, Durchfall oder Dehydrierung litten. Die Nierenfunktion soll überwacht werden, wenn die Behandlung mit Wegovy bei Patienten, die über schwere unerwünschte Magen-Darm-Reaktionen berichten, initiiert oder auftitriert wird.

Patienten mit Gastroparese

Bei Patienten mit Gastroparese, die mit Semaglutide behandelt werden, können schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale unerwünschte Wirkungen auftreten. Semaglutide sollte bei diesen Patienten mit Vorsicht angewendet werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Nicht untersuchte Populationen

Es liegen keine Erfahrungen bei Patienten mit Herzinsuffizienz des NYHA-Stadiums IV vor. Bei Patienten im Alter ab 85 Jahren liegen nur begrenzte Erfahrungen vor.

Es gibt nur begrenzte Erfahrungen mit MASH-Patienten mit einem BMI von < 25 kg/m2 (bzw. mit einem BMI von < 23 kg/m2 für die asiatische Bevölkerung).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Dosis, d.h. es ist nahezu «natriumfrei».

Interaktionen

Wirkung von Semaglutide auf andere Arzneimittel

In vitro Studien zeigten, dass Semaglutide ein sehr geringes Potenzial für die Inhibition oder Induktion von CYP-Enzymen und für die Inhibition von Wirkstofftransportern aufweisen.

Wirkung auf die Magenentleerung

Wie andere GLP-1-Rezeptoragonisten kann auch Semaglutide die Magenentleerung verzögern und möglicherweise die Resorption gleichzeitig oral angewendeter Arzneimittel beeinflussen. Unter Semaglutide 2.4 mg wurde keine klinisch relevante Wirkung auf die Geschwindigkeit der Magenentleerung beobachtet, was wahrscheinlich auf einen Toleranzeffekt zurückzuführen ist. Die Wirkung von Semaglutide 7.2 mg auf die Magenentleerungsgeschwindigkeit wurde nicht untersucht. Semaglutide sollte bei Patienten unter oralen Arzneimitteln, die eine rasche gastrointestinale Resorption erfordern, mit Vorsicht angewendet werden.

Paracetamol

Semaglutide verzögert die Geschwindigkeit der Magenentleerung, was anhand der Pharmakokinetik von Paracetamol mit einem standardisierten Mahlzeitentest festgestellt wurde. Die AUC0–60min und Cmax von Paracetamol waren nach der gleichzeitigen Gabe von 1 mg Semaglutide um 27 % bzw. 23 % vermindert. Die Gesamtexposition gegenüber Paracetamol (AUC0–5h) blieb unverändert. Bei Semaglutide wurde keine klinisch relevante Wirkung auf Paracetamol beobachtet. Es ist keine Dosisanpassung von Paracetamol erforderlich, wenn es gemeinsam mit Semaglutide angewendet wird.

Orale Kontrazeptiva

Eine verminderte Wirksamkeit oraler Kontrazeptiva durch Semaglutide wird nicht erwartet, da Semaglutide die Gesamtexposition von Ethinylestradiol und Levonorgestrel nicht in klinisch relevantem Masse veränderte, wenn ein orales Kombinationsarzneimittel zur Kontrazeption (0.03 mg Ethinylestradiol/0.15 mg Levonorgestrel) gemeinsam mit Semaglutide angewendet wurde. Die Exposition von Ethinylestradiol wurde nicht beeinflusst; für die Exposition von Levonorgestrel im Steady State wurde ein Anstieg um 20 % beobachtet. Die Cmax wurde für keinen der Wirkstoffe beeinflusst.

Atorvastatin

Nach Gabe einer Einzeldosis von Atorvastatin (40 mg) veränderte Semaglutide die Gesamtexposition von Atorvastatin nicht. Die Cmax von Atorvastatin war um 38 % verringert. Dies wurde als nicht klinisch relevant beurteilt.

Digoxin

Nach Gabe einer Einzeldosis von Digoxin (0.5 mg) veränderte Semaglutide die Gesamtexposition oder die Cmax von Digoxin nicht.

Metformin

Nach einer Verabreichung von 500 mg Metformin zweimal täglich über 3.5 Tage veränderte Semaglutide die Gesamtexposition oder die Cmax von Metformin nicht.

Warfarin und andere Cumarinderivate

Nach Gabe einer Einzeldosis Warfarin (25 mg) veränderte Semaglutide die Gesamtexposition oder die Cmax von R- und S-Warfarin nicht. Es kam auch nicht zu einer klinisch relevanten Änderung der pharmakodynamischen Wirkungen von Warfarin, gemessen an der International Normalised Ratio (INR). Jedoch wurden Fälle von INR-Senkungen bei gleichzeitiger Anwendung von Acenocoumarol und Semaglutide berichtet. Bei Einleitung einer Semaglutide-Behandlung bei Patienten, die Warfarin oder andere Cumarinderivate einnehmen, wird daher eine regelmässige Überwachung des INR empfohlen.

Schwangerschaft, Stillzeit

Schwangerschaft

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»). Es liegen nur begrenzte Daten zur Anwendung von Semaglutide bei Schwangeren vor. Daher soll Semaglutide während der Schwangerschaft nicht angewendet werden. Frauen im gebärfähigen Alter wird empfohlen, während der Behandlung mit Semaglutide eine zuverlässige Verhütungsmethode anzuwenden. Möchte eine Patientin schwanger werden oder tritt eine Schwangerschaft ein, soll Semaglutide abgesetzt werden. Aufgrund der langen Halbwertszeit (siehe «Pharmakokinetik») sollte Semaglutide mindestens 2 Monate vor einer geplanten Schwangerschaft abgesetzt werden.

Stillzeit

Bei säugenden Ratten wurde Semaglutide in die Muttermilch ausgeschieden. Ein Risiko für ein gestilltes Kind kann nicht ausgeschlossen werden. Semaglutide soll während der Stillzeit nicht angewendet werden.

Fertilität

Es ist nicht bekannt, ob Semaglutide eine Auswirkung auf die menschliche Fertilität hat. Semaglutide beeinträchtigte die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Ovulationen beobachtet.

Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen

Semaglutide hat keinen oder einen zu vernachlässigenden Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit oder die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Insbesondere im Dosissteigerungszeitraum kann aber Schwindelgefühl auftreten. Falls es zu Schwindelgefühl kommt, ist Vorsicht im Strassenverkehr und beim Bedienen von Maschinen geboten.

Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus

Bei Anwendung von Semaglutide in Kombination mit einem Sulfonylharnstoff oder Insulin sollten Patienten angewiesen werden, Massnahmen zur Hypoglykämievermeidung bei der Teilnahme am Strassenverkehr oder während des Bedienens von Maschinen zu ergreifen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Unerwünschte Wirkungen

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

In 4 Phase-3a-Studien wurden 2'650 erwachsene Patienten mit Wegovy behandelt. Die Dauer der Studien betrug 68 Wochen. Ähnlich wie bei anderen GLP-1-Rezeptor-Agonisten waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen gastrointestinale Störungen, darunter Übelkeit, Diarrhoe, Obstipation und Erbrechen.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

In Tabelle 3 sind unerwünschte Wirkungen bei Erwachsenen aufgeführt, die in Phase-3a-Studien und Post-Marketing-Berichten bei Patienten mit Typ 2 Diabetes mellitus berichtet wurden. Die Häufigkeiten basieren auf den gepoolten Daten der Phase-3a-Studien.

Liste der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention, geordnet:

«sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 3: Unerwünschte Wirkungen bei Erwachsenen aus kontrollierten Phase-3-Studien und Post-Marketing-Berichten

Systemorganklasse gemäss MedDRA	Sehr häufig	Häufig	Gelegentlich	Selten	Sehr selten	Nicht bekannt
Störungen des Immunsystems				Anaphylaktische Reaktion
Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen		Hypoglykämie bei Patienten mit Diabetes Typ 2^a
Erkrankungen des Nervensystems	Kopfschmerzen^b	Schwindelgefühl^b Dysgeusie^b,c Dysästhesie^a,c,f,g
Augenerkrankungen		Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes Typ 2^a			Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)
Herzerkrankungen			Erhöhte Herzfrequenz^a,c
Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts	Erbrechen^a,b Diarrhoe^a,b Obstipation^a,b Übelkeit^a,b Abdominalschmerz^b,c	Gastritis^b,c Gastroösophageale Refluxerkrankung^b Dyspepsie^b Aufstossen^b Flatulenz^b Bauch aufgetrieben^b	Akute Pankreatitis^a Verzögerte Magenentleerung			Darmobstruktion^c,d,e
Leber- und Gallenerkrankungen		Cholelithiasis^a	Erhöhte Amylase^c Erhöhte Lipase^c Cholezystitis
Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes		Haarausfall^a
Erkrankungen der Nieren und Harnwege						Akute Nierenschäden
Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort	Ermüdung^b,c	Reaktionen an der Injektionsstelle^c
^a)Siehe die folgende Beschreibung ausgewählter Nebenwirkungen ^b)Hauptsächlich während der Dosiseskalation ^c) Gruppierung von bevorzugten Bezeichnungen ^d) Aus Meldungen nach Markteinführung ^e) Die zusammengefasste Bezeichnung umfasst die unerwünschten Ereignisse Darmobstruktion, Ileus und Dünndarmobstruktion ^f)Die zusammengefasste Bezeichnung umfasst die unerwünschten Ereignisse Dysästhesie, Hyperästhesie, Parästhesie, Brennendes Gefühl auf der Haut, Brennen, Hautschmerzen, Empfindliche Haut, Hautbeschwerden, Sensibilisierung der Haut, Allodynie und Hyperpathie ^g) Die Häufigkeit basiert auf dem 3a-Programm. Bei der 7.2-mg-Dosis wurde eine grössere Häufigkeit festgestellt. Weitere Informationen siehe Abschnitt zu Dysästhesie unten

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Bei Patienten mit Gastroparese können unter Behandlung mit Semaglutide schwerere oder schwerwiegendere gastrointestinale Auswirkungen auftreten.

Sehr häufig – Übelkeit (43.9 %), Durchfall (29.7 %), Erbrechen (24.5 %), Obstipation (24.2 %)

Am häufigsten wurden die Ereignisse während der Dosiseskalation berichtet. Über 68 Wochen trat Übelkeit unter der Behandlung mit Wegovy bei 43.9 % der Patienten auf (16.1 % unter Placebo), Diarrhoe bei 29.7 % (15.9 % unter Placebo) und Erbrechen bei 24.5 % (6.3 % unter Placebo). Die meisten Ereignisse waren leicht bis mittelschwer und von kurzer Dauer. Obstipation trat bei 24.2 % der Patienten unter der Behandlung mit Wegovy auf (11.1 % unter Placebo), war leicht bis mittelschwer und von längerer Dauer.

Bei 4.3 % der Patienten führten die gastrointestinalen Ereignisse zum dauerhaften Abbruch der Behandlung mit Wegovy (0.7 % unter Placebo).

Gelegentlich – akute Pankreatitis

Die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis, die in klinischen Studien der Phase 3a gemeldet wurden, lag bei 0.2 % für Wegovy beziehungsweise bei < 0.1 % für Placebo.

Im Rahmen der SELECT-Studie, der kardiovaskulären Ergebnisstudie, lag die Häufigkeit von bestätigten Fällen akuter Pankreatitis bei 0.2 % für Wegovy beziehungsweise bei 0.3 % für Placebo.

Häufig – akute Gallensteinerkrankung/Cholelithiasis

Cholelithiasis wurde bei 1.6 % der Patienten unter Wegovy berichtet und führte bei 0.6 % zu Cholezystitis. Cholelithiasis und Cholezystitis wurden in 1.1 % beziehungsweise in 0.3 % bei Patienten unter Placebo berichtet.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Häufig – Haarausfall

Haarausfall wurde bei 2.5 % der Patienten unter Wegovy und bei 1.0 % unter Placebo berichtet. In den STEP-UP-Studien wurde Haarausfall bei 5.3 % der Patienten unter Semaglutide 7.2 mg und bei 1.0 % unter Placebo berichtet. Die Ereignisse waren hauptsächlich leichter Natur und gingen bei den meisten Patienten unter fortgesetzter Behandlung zurück. Haarausfall wurde häufiger bei Patienten mit grösserem Gewichtsverlust (≥20 %) berichtet.

Herzerkrankungen

Gelegentlich – Erhöhung der Herzfrequenz

In den Phase-3a-Studien wurde unter Wegovy eine mittlere Erhöhung der Herzfrequenz um 3 Schläge pro Minute (bpm) gegenüber einem mittleren Ausgangswert von 72 bpm beobachtet. Der Anteil der Probanden mit einem maximalen Anstieg des Ruhepulses von ≥20 Schlägen pro Minute gegenüber dem Ausgangswert zu einem beliebigen Zeitpunkt während des Behandlungszeitraums betrug 26.0 % in der Wegovy Gruppe gegenüber 15.6 % in der Placebogruppe.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig – Dysästhesie

Eine Analyse der placebokontrollierten Phase-3a-Studien (STEP 1-4) zeigte eine erhöhte Inzidenz von Dysästhesien. Bei 2.1 % der mit Wegovy behandelten Patienten und bei 1.2 % der mit Placebo behandelten Patienten wurden Ereignisse berichtet, die mit dem klinischen Bild einer veränderten Hautempfindung zusammenhängen, wie Dysästhesie, Parästhesie, Hyperästhesie, Brennen, Allodynie und empfindliche Haut. Die Ereignisse waren leicht bis moderat ausgeprägt und die meisten Patienten erholten sich unter fortgesetzter Behandlung.

In STEP UP wurden Dysästhesie-Ereignisse bei 21.6 % der mit Semaglutide 7.2 mg behandelten Patienten und bei 0.3 % unter Placebo berichtet. Die meisten Ereignisse waren leicht bis moderat und die Patienten erholten sich unter Behandlung.

Immunogenität

Entsprechend den potenziell immunogenen Eigenschaften von protein- oder peptidhaltigen Arzneimitteln können Patienten durch die Behandlung mit Wegovy anti-Semaglutide Antikörper bilden. Der Nachweis der Antikörperbildung hängt stark von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Darüber hinaus kann die beobachtete Inzidenz von Antikörper-Positivität (einschliesslich neutralisierender Antikörper) in einem Assay von mehreren Faktoren beeinflusst werden, einschliesslich Assay-Methodik, Probenhandhabung, Zeitpunkt der Probenentnahme, Begleitmedikation und Grunderkrankung. Aus diesen Gründen kann die Inzidenz von Antikörpern gegen Semaglutide in den unten beschriebenen Studien nicht direkt mit der Inzidenz von Antikörpern in anderen Studien oder bei anderen Arzneimitteln verglichen werden.

Der Anteil der Patienten, deren Test auf gegen Semaglutide gerichtete Antikörper zu einem beliebigen Zeitpunkt nach Behandlungsbeginn positiv war, war 2.9 % – 10.9 % bei Semaglutide 2.4 mg und 15.3 % bei Semaglutide 7.2 mg. Von den mit Semaglutide 2.4 mg behandelten Patienten in den Studien STEP 1 und STEP 2 bildeten 1.6 % Antikörper, die mit nativem GLP-1 kreuzreagierten. In den Studien STEP UP bildeten 2.7 % der mit Semaglutide 7.2 mg behandelten Gesamtstudienpopulation Antikörper, die mit nativem GLP-1 kreuzreagierten. Keine mit Semaglutide 2.4 mg oder 7.2 mg behandelten Patienten hatten am Ende der Studie neutralisierende Antikörper gegen Semaglutide oder Antikörper gegen Semaglutide mit endogener, GLP-1 neutralisierender Wirkung. Während der Behandlung könnte die Empfindlichkeit der Assays durch hohe Konzentrationen von Semaglutide reduziert worden sein, weswegen das Risiko falsch negativer Ergebnisse nicht ausgeschlossen werden kann. Bei Probanden, die während und nach der Behandlung Antikörper-positiv waren, war das Vorhandensein der Antikörper jedoch vorübergehend und hatte keine offensichtliche Wirkung auf die Wirksamkeit und Sicherheit.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig – Hypoglykämie bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas, MASH und Diabetes Typ 2

In Patienten mit Typ 2 Diabetes (Studie STEP 2) wurde bei 6.2 % (0.1 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Wegovy Behandelten gegenüber 2.5 % (0.03 Ereignisse/Patientenjahr) der mit Placebo Behandelten eine klinisch signifikante Hypoglykämie (definiert als Plasma Glukose <3.0 mmol/l (54 mg/dl)) beobachtet. Eine Episode (0.2 % der Teilnehmer, 0.002 Ereignisse/Patientenjahr) wurde als schwerwiegend eingestuft. Das Risiko einer Hypoglykämie war erhöht, wenn Wegovy zusammen mit einem Sulfonylharnstoff angewendet wurde.

In STEP-HFpEF-DM wurde kein erhöhtes Risiko für klinisch signifikante Hypoglykämie bei der Anwendung von Wegovy in Kombination mit Sulfonylharnstoffen und/oder Insulin im Vergleich zu Placebo beobachtet.

In klinischen Studien mit Wegovy bei Patienten ohne Diabetes Typ 2 wurden Hypoglykämien nicht systematisch erfasst oder berichtet.

In Patienten mit MASH (siehe ESSENCE Studie in der Rubrik «Klinische Wirksamkeit») kam es unter der Behandlung mit Wegovy bei 2.2 % der Patienten (0.015 Ereignisse/Patientenjahr) zu einer schweren Hypoglykämie.

Augenerkrankungen

Häufig – Diabetische Retinopathie bei Patienten mit Diabetes Typ 2

In Patienten mit Diabetes Typ 2 in der Studie STEP 2 wurden wenige Episoden einer diabetischen Retinopathie (4.0 % der mit Wegovy Behandelten bzw. 2.7 % der mit Placebo Behandelten) beobachtet.

Sehr selten – Nichtarteriitische anteriore ischämische Optikusneuropathie (NAION)

Die Ergebnisse mehrerer grosser epidemiologischer Studien deuten darauf hin, dass die Exposition gegenüber Semaglutide bei Erwachsenen mit Diabetes mellitus Typ 2 mit einem etwa zweifachen Anstieg des relativen Risikos für die Entwicklung einer NAION verbunden ist, was etwa einem zusätzlichen Fall pro 10 000 Behandlungsjahre entspricht.

Kinder und Jugendliche

In einer klinischen Studie mit Jugendlichen von 12 Jahren bis unter 18 Jahren mit Adipositas oder Übergewicht mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung erhielten 133 Patienten Wegovy. Die Dauer der Studie betrug 68 Wochen.

Insgesamt waren Häufigkeit, Art und Schwere der unerwünschten Wirkungen bei Jugendlichen vergleichbar mit denen, die bei der erwachsenen Bevölkerung beobachtetet wurden. Cholelithiasis wurde mit 3.8 % der mit Wegovy behandelten Jugendlichen häufiger als bei Erwachsenen berichtet gegenüber 0 % der mit Placebo behandelten Jugendlichen.

In der Studie wurden keine Auswirkungen auf das Wachstum oder die pubertäre Entwicklung festgestellt.

Wegovy wurde bei Kindern und Jugendlichen unter 18 Jahren mit MASH nicht untersucht.

Erwachsene mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung

In der SELECT-Studie war das Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung ähnlich wie das in den Phase-3a-Studien zur Gewichtsreduktion beobachtete.

Erwachsene mit Adipositas-assoziierter HFpEF

In den Semaglutide-HFpEF-Studien war das Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen mit Adipositas-assoziierter HFpEF ähnlich demjenigen, welches in den Phase-3a-Studien zur Gewichtsreduktion beobachtet wurde.

Erwachsene mit MASH

In der ESSENCE-Studie war das Nebenwirkungsprofil bei Erwachsenen mit MASH ähnlich wie in den Phase-3a-Studien zur Gewichtsregulierung.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Überdosierung

Eine Überdosierung mit Semaglutide kann mit gastrointestinalen Beschwerden einhergehen, die zur Dehydratation führen. Im Fall einer Überdosierung ist der Patient auf klinische Anzeichen zu überwachen und eine angemessene unterstützende Behandlung einzuleiten.

Eigenschaften/Wirkungen

ATC-Code

A10BJ06

Wirkungsmechanismus

Semaglutide ist ein GLP-1-Analogon mit einer Sequenzhomologie von 94 % zum humanen GLP-1. Semaglutide wirkt als GLP-1-Rezeptoragonist, der selektiv an den GLP-1-Rezeptor, das Ziel für natives GLP-1, bindet und diesen aktiviert.

Verglichen mit nativem GLP-1 weist Semaglutide eine verlängerte Halbwertszeit von ungefähr 1 Woche auf, wodurch es sich für die einmal wöchentliche subkutane Anwendung eignet. Der Hauptmechanismus der Verzögerung ist die Albuminbindung, die eine verminderte renale Clearance und den Schutz vor metabolischem Abbau zur Folge hat. Darüber hinaus ist Semaglutide gegen den Abbau durch das Enzym DDP-4 stabilisiert.

GLP-1 ist ein physiologisches Hormon, das bei der Regulierung von Appetit und Kalorienaufnahme wirkt; der GLP-1-Rezeptor ist in verschiedenen Bereichen des Gehirns vorhanden, die an der Appetitregulierung beteiligt sind. Semaglutide hat direkte Wirkungen auf Gehirnregionen, die an der homöostatischen Regulierung der Nahrungsaufnahme im Hypothalamus und Hirnstamm beteiligt sind. Semaglutide beeinflusst das hedonische Belohnungssystem über direkte und indirekte Wirkungen auf Gehirnregionen wie Septum, Thalamus und Amygdala.

Klinische Studien zeigen, dass Semaglutide die Energieaufnahme verringert, die Wahrnehmung von Sättigung, Völlegefühl und Esskontrolle erhöht, das Hungergefühl dämpft und die Häufigkeit sowie Intensität von Heisshunger verringert.

Ausserdem wurde in klinischen Studien gezeigt, dass Semaglutide den Blutzuckerspiegel glucoseabhängig durch Stimulation der Insulinsekretion und Senkung der Glucagonsekretion senkt, wenn der Blutzuckerspiegel hoch ist. Der Mechanismus der Blutzuckersenkung geht auch mit einer leicht verlangsamten Entleerung des Magens in der frühen postprandialen Phase einher. Während einer Hypoglykämie verringert Semaglutide die Sekretion von Insulin, vermindert aber nicht die Glucagonsekretion.

GLP-1-Rezeptoren sind auch im Herz, im Gefässsystem, Immunsystem und in den Nieren exprimiert.

Der Wirkmechanismus von Semaglutide zur Reduktion des kardiovaskulären Risikos ist wahrscheinlich multifaktoriell und nicht vollständig geklärt, zum Teil vermittelt durch die Wirkungen auf bekannte kardiovaskuläre Risikofaktoren (einschliesslich Blutdrucksenkung, Verbesserung des Lipidprofils, und antiinflammatorischer Effekte).

Semaglutide senkt NT-proBNP, ein Biomarker für Herzinsuffizienz, bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (HFpEF), was auf eine krankheitsmodifizierende Wirkung hindeutet.

Es wird angenommen, dass Semaglutide seine therapeutischen Effekte bei MASH überwiegend durch eine Verbesserung von Stoffwechselfaktoren (z.B. Gewichtsverlust, verbessertem Glukose- und Lipidstoffwechsel) sowie die Normalisierung von Signalwegen, welche hepatische Entzündung und Fibrose fördern, vermittelt.

Pharmakodynamik

Appetit, Energieaufnahme und Nahrungsmittelwahl

Wegovy senkt den Appetit durch Steigerung des Sättigungs- und Völlegefühls und vermindert Hunger sowie die prospektive Nahrungsaufnahme. Nach 20 Wochen Behandlung war die Energieaufnahme bei einer Ad-libitum-Mahlzeit unter Wegovy um 35 % niedriger als unter Placebo. Dies ging einher mit einer verbesserten Esskontrolle, weniger Heisshunger (auf Milchprodukte und herzhafte Nahrungsmittel), weniger Verlangen nach Süssem und einer relativ geringeren Präferenz für fettreiche Nahrungsmittel.

Kardiale Elektrophysiologie (QTc)

Die Wirkung von Semaglutide auf die kardiale Repolarisation wurde in einer ausführlichen QTc-Studie untersucht. Semaglutide verlängerte das QTc-Intervall bei Dosen bis zu 1.5 mg im Steady-State nicht.

Die Semaglutide-Exposition bei Probanden mit Übergewicht oder Adipositas, die mit 2.4 mg Wegovy behandelt werden, ist vergleichbar mit der Exposition, die in der Semaglutid-QTc-Studie an gesunden Probanden untersucht wurde.

Bei Patienten mit Adipositas, die mit Semaglutide 7.2 mg behandelt wurden, brachten 12-Kanal-EKGs für QTc-Analysen ähnliche Ergebnisse.

MASH-Krankheitsaktivität

Semaglutide verbessert histologische Surrogatparameter für Steatose, Entzündung und Ballonierung und ALT- und AST-Werte.

Leberfibrose

Semaglutide verringert die mittels TE bewertete Lebersteifigkeit und reduziert den Enhanced Liver Fibrosis (ELF) Score sowie die Werte des Biomarkers Prokollagenpeptid Typ III (Pro-C3).

Klinische Wirksamkeit

Klinisches Programm zur Gewichtsregulierung (STEP)

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Wegovy für die Gewichtsregulierung in Kombination mit einer kalorienreduzierten Ernährung und verstärkter körperlicher Aktivität wurden in vier 68-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebo-kontrollierten Phase-3a-Studien (STEP 1–4) untersucht. Insgesamt 4684 Patienten (2652 zur Behandlung mit Wegovy randomisiert) wurden in die Studien eingeschlossen. Darüber hinaus wurden die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutide im Vergleich zu Placebo über zwei Jahre in einer doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten Phase-3b-Studie (STEP 5) mit 304 Patienten (152 unter Behandlung mit Semaglutide) untersucht.

Die Wirksamkeit und Sicherheit von Semaglutide 7.2 mg wurde in zwei 72-wöchigen, doppelblinden, randomisierten, placebokontrollierten, dreiarmigen Phase-3b-Studien (STEP UP und STEP UP T2D) untersucht, die 1919 Patienten umfassten (1312 randomisiert zur Behandlung mit Semaglutide 7.2 mg).

Die Behandlung mit Wegovy ergab im Vergleich mit Placebo einen überlegenen, klinisch relevanten und anhaltenden Gewichtsverlust bei Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung.

Darüber hinaus erreichte in allen Studien ein höherer Anteil der Patienten mit Semaglutide einen Gewichtsverlust von ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % und ≥20 % als mit Placebo.

Die Behandlung mit Wegovy zeigte auch statistisch signifikante Verbesserungen des Taillenumfangs und systolischen Blutdrucks gegenüber Placebo. Darüber hinaus wirkte sich Semaglutide 2.4 mg im Vergleich zu Placebo insgesamt günstig auf die Plasmalipide und CRP (Entzündungsmarker) aus (siehe Tabelle 4 und Tabelle 5).

Die Wirksamkeit in Bezug auf die Gewichtsabnahme erwies sich unabhängig von Alter, Geschlecht, ethnischer Zugehörigkeit, den Ausgangswerten von Körpergewicht und BMI, Vorliegen eines Diabetes Typ 2 und dem Grad der Nierenfunktion.

Abbildung 1 Körpergewichtveränderung (%) zwischen Studienbeginn und Woche 68 und 104

Gewichtsmanagement

STEP 1: Gewichtsmanagement

In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 1 961 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung zur Behandlung mit Wegovy oder Placebo randomisiert. Alle Patienten hielten während der gesamten Studie eine kalorienreduzierte Diät und erhöhte körperliche Aktivität ein. Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung. Dazu gehörten unter anderem Prä-Diabetes (43.7 %), Dyslipidämie (37.0 %), Hypertonie (36.0 %), Osteoarthrose des Knie- oder Hüftgelenks (15.9 %), obstruktive Schlafapnoe (11.7 %), Asthma/chronisch-obstruktive Lungenerkrankung (COPD) (11.6 %), Lebererkrankung (metabolische Dysfunktion-assoziierte steatotische Lebererkrankung [MASLD] oder MASH) (8.6 %) und polyzystisches Ovarialsyndrom (PCOS) (6.6 %).

Der Gewichtsverlust trat früh ein und setzte sich während der Studie fort. Am Behandlungsende (Woche 68) war der Gewichtsverlust verglichen mit Placebo überlegen und klinisch relevant (siehe Tabelle 4 und Abbildung 2).

Im Anschluss an die 68-wöchige Studie wurde eine 52-wöchige Verlängerung ohne Behandlung durchgeführt, welche 327 Patienten einschloss, die den Hauptstudienzeitraum mit der Erhaltungsdosis von Semaglutide oder Placebo abgeschlossen hatten. In der behandlungsfreien Zeit von Woche 68 bis Woche 120 nahm das durchschnittliche Körpergewicht in beiden Behandlungsgruppen zu. Bei den Patienten, die während des Hauptstudienzeitraums mit Semaglutide behandelt worden waren, blieb das Gewicht jedoch um 5.6 % unter dem Ausgangswert, verglichen mit 0.1 % in der Placebogruppe.

Tabelle 4: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (STEP 1)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	1'306	655
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)	105.4	105.2
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert^1,2	-14.9	-2.4
Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-12.4 [-13.4; -11.5]*	-
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert	-15.3	-2.6
Unterschied (kg) gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-12.7 [-13.7; -11.7]	-
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %³	83.5*	31.1
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %³	66.1*	12.0
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %³	47.9*	4.8
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %³	30.2	1.7
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert	114.6	114.8
Änderung gegenüber Ausgangswert¹	-13.5	-4.1
Unterschied gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-9.4 [-10.3; -8.5]*	-
Kardiometabolische Faktoren
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert	126	127
Änderung gegenüber Ausgangswert¹	-6.2	-1.1
Unterschied gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-5.1 [-6.3; -3.9]*	-
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert	80	80
Änderung gegenüber Ausgangswert	-2.8	-0.4
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]	-2.4 [-3.3; -1.6]	-
Lipide
Total Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)⁴	4.9	5.0
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-3.3	0.1
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo [95 % KI]¹	-3.3 [-4.8; -1.8]	-
LDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)	2.9	2.9
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-2.5	1.3
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	-3.8 [-5.9; -1.5]	-
HDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)⁴	1.3	1.3
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	5.2	1.4
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	3.8 [2.2; 5.4]	-
Triglycerides
Ausgangswert (mmol/l)⁴	1.4	1.4
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-21.9	-7.3
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	-15.8 [-18.8; -12.7]	-
CRP
Ausgangswert (mg/l)	3.9	3.9
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-52.6	-15.0
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	-44.3 [-49.5; -38.5]	-
Glykämischer Status
Patienten (%) mit Prä-Diabetes bei Baseline	43.7
Patienten (%) mit normoglykämischem Status bei Behandlungsende	84.1	47.8
^*p < 0.0001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit. ¹ Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung oder dem Beginn einer anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder bariatrischer Chirurgie. ² Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 17.1 % und 22.4 % der Patienten abgebrochen, die zu Wegovy bzw. Placebo randomisiert waren. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Therapien gegen Adipositas erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -16.9 % für 2.4 mg Semaglutide und -2.4 % für Placebo, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen. ³ Geschätzt mit einem binären Regressionsmodell auf Basis desselben Imputationsverfahrens wie bei der primären Analyse. ⁴ Geometrisches Mittel.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung («retrieved dropouts»).

Abbildung 2 STEP 1 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Baseline bis Woche 68

STEP 2: Gewichtsmanagement bei Patienten mit Diabetes Typ 2

In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 1 210 Patienten mit Übergewicht oder Adipositas (BMI ≥27 kg/m2) und Diabetes Typ 2 auf Wegovy, Semaglutide 1 mg einmal wöchentlich oder Placebo randomisiert. In die Studie wurden Patienten mit unzureichend eingestelltem Diabetes (HbA1c 7–10 %) aufgenommen, die entweder mit Diät und körperlicher Bewegung alleine oder mit 1–3 oralen Antidiabetika behandelt wurden. Alle Patienten hielten während der gesamten Studie eine kalorienreduzierte Diät und erhöhte körperliche Aktivität ein. Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens zwei gewichtsbedingte Begleiterkrankungen. Neben dem Diabetes Typ 2 waren dies unter anderem Hypertonie (69.8 %), Dyslipidämie (68.0 %), Osteoarthrose des Knie- oder Hüftgelenks (19.6 %), Lebererkrankung (MASLD oder MASH) (22.6 %), obstruktive Schlafapnoe (15.1 %), Asthma/COPD (8.4 %) und PCOS (4.1 %).

Die Behandlung mit Wegovy über 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Senkung des Körpergewichts und des HbA1c als unter Placebo (siehe Tabelle 5 und Abbildung 3).

Tabelle 5: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Fettleibigkeit oder Übergewicht und Diabetes Typ 2 (STEP 2)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	404	403
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)	99.9	100.5
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert^1,2	-9.6	-3.4
Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-6.2 [-7.3; -5.2]*	-
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert	-9.7	-3.5
Unterschied (kg) gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-6.1 [-7.2; -5.0]	-
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %³	67.4*	30.2
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %³	44.5*	10.2
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %³	25.0*	4.3
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %³	12.8	2.3
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert	114.5	115.5
Änderung gegenüber Ausgangswert¹	-9.4	-4.5
Unterschied gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-4.9 [-6.0; -3.8]*	-
Kardiometabolische Faktoren
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert	130	130
Änderung gegenüber Ausgangswert¹	-3.9	-0.5
Unterschied gegenüber Placebo¹[95 %-KI]	-3.4 [-5.6; -1.3]**	-
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert	80	80
Änderung gegenüber Ausgangswert	-1.6	-0.9
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]	-0.7 [-2.0; 0.6]	-
Lipide
Total Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)⁴	4.4	4.4
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-1.4	-0.5
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	-0.9 [-3.6; 2.0]	-
LDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)⁴	2.3	2.3
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	0.5	0.1
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	0.4 [-4.0; 4.9]	-
HDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l)⁴	1.2	1.1
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	6.9	4.1
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	2.7 [0.3; 5.1]	-
Triglycerides
Ausgangswert (mmol/l)⁴	1.7	1.8
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-22.0	-9.4
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	-13.9 [-19.0; -8.4]	-
CRP
Ausgangswert (mg/l)	3.5	3.4
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-48.9	-16.7
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	-38.7 [-46.5; -29.8]	-
Glykämische Faktoren
HbA_1c (mmol/mol (%)
Ausgangswert	65.3 (8.1)	65.3 (8.1)
Änderung gegenüber Ausgangswert^1,2	-17.5 (-1.6)	-4.1 (-0.4)
Unterschied gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-13.5 [-15.5; -11.4] (-1.2 [-1.4; -1.1])*	- -
Patienten (%), die einen HbA_1c-Wert < 7 % erreichten³	77.4	26.0
Patienten (%), die einen HbA_1c-Wert ≤6.5 % erreichten³	65.9	15.1
* p < 0.001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit; ** p < 0.05 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit. ¹ Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung oder dem Beginn einer anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder bariatrischer Chirurgie. ² Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 11.6 % und 13.9 % der Patienten abgebrochen, die zu Wegovy bzw. Placebo randomisiert waren. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Therapien gegen Adipositas erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -10.6 % für 2.4 mg Semaglutide und -3.1 % für Placebo, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen. ³ Geschätzt mit einem binären Regressionsmodell auf Basis desselben Imputationsverfahrens wie bei der primären Analyse. ⁴ Geometrisches Mittel

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung («retrieved dropouts»).

HbA1c: Hämoglobin A1c

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung («retrieved dropouts») (RD-MI).

Abbildung 3 STEP 2 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (kg) und des HbA1c-Wertes (%) zwischen Studienbeginn und Woche 68

STEP 3: Gewichtsmanagement mit intensiver Verhaltenstherapie

In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 611 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung zur Behandlung mit Wegovy oder Placebo randomisiert. Während der Studie erhielten alle Patienten eine intensive Verhaltenstherapie (IBT), bestehend aus einer sehr restriktiven Diät, vermehrter körperlicher Aktivität und einer Verhaltensberatung.

Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung. Dazu gehörten unter anderem Prä-Diabetes (49.8 %), Hypertonie (34.7 %), Dyslipidämie (34.7 %), Osteoarthrose des Knie- oder Hüftgelenks (18.7 %), Asthma/COPD (15.1 %), obstruktive Schlafapnoe (12.6 %), Lebererkrankung (MASLD oder MASH) (6.1 %) und PCOS (5.5 %).

Die Behandlung mit Wegovy und IBT über 68 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Senkung des Körpergewichts als unter Placebo (siehe Tabelle 6).

Tabelle 6: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung unter Intensiver Verhaltenstherapie (STEP 3)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	407	204
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)	106.9	103.7
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert^1,2	-16.0	-5.7
Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-10.3 [-12.0; -8.6] *	-
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert	-16.8	-6.2
Unterschied (kg) gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-10.6 [-12.5; -8.8]	-
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %³	84.8*	47.8
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %³	73.0*	27.1
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %³	53.5*	13.2
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %³	33.9	3.5
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert	113.6	111.8
Änderung gegenüber Ausgangswert¹	-14.6	-6.3
Unterschied gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-8.3 [-10.1; -6.6] *	-
* p < 0.0001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit. ¹ Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung oder dem Beginn einer anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder bariatrischer Chirurgie. ² Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 16.7 % und 18.6 % der Patienten abgebrochen, die zu Wegovy bzw. Placebo randomisiert waren. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Therapien gegen Adipositas erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -17.6 % für 2.4 mg Semaglutide und -5.0 % für Placebo, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen. ³ Geschätzt mit einem binären Regressionsmodell auf Basis desselben Imputationsverfahrens wie bei der primären Analyse.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch abschliessen, und Schätzungen mit Mehrfach-Anrechnungen (MI) der Dropouts

Abbildung 4 STEP 3 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Baseline bis Woche 68

STEP 4: Langfristiges Gewichtsmanagement

In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 902 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung aufgenommen. Alle Patienten hielten während der gesamten Studie eine kalorienreduzierte Diät und erhöhte körperliche Aktivität ein. Von Woche 0 bis Woche 20 (Run-in Phase) erhielten alle Patienten Wegovy. In Woche 20 (Baseline) wurden 803 Patienten, die die Erhaltungsdosis von 2.4 mg erreicht hatten, zu Weiterbehandlung oder Umstellung auf Placebo für die restlichen 48 Wochen randomisiert.

Die Mehrzahl der Patienten hatte mindestens eine gewichtsbedingte Begleiterkrankung. Dazu gehörten unter anderem Prä-Diabetes (46.8 %), Hypertonie (37.1 %), Dyslipidämie (35.9 %), Osteoarthrose des Knie- oder Hüftgelenks (13.3 %), obstruktive Schlafapnoe (11.7 %), Asthma/COPD (11.5 %), Lebererkrankung (MASLD oder MASH) (7.3 %) und PCOS (3.9 %).

Patienten, die in Woche 20 (Baseline) die Erhaltungsdosis von 2.4 mg erreicht hatten und 48 Wochen lang (Woche 20–68) mit Wegovy weiterbehandelt wurden, verloren weiter an Gewicht und erzielten eine überlegene und klinisch relevante Reduktion des Körpergewichts gegenüber denjenigen, die auf Placebo umgestellt worden waren (siehe Tabelle 7 und Abbildung 5). Bei den Patienten, die in Woche 20 (Baseline) auf Placebo umgestellt worden waren, nahm das Körpergewicht zwischen Woche 20 und Woche 68 dagegen wieder stetig zu. Dennoch blieb das beobachtete Körpergewicht in Woche 68 niedriger als zu Beginn der Run-in Phase (Woche 0) (siehe Abbildung 5). Patienten, die von Woche 0 (Einleitung) bis Woche 68 (Behandlungsende) mit Wegovy behandelt wurden, erreichten eine mittlere Veränderung des Körpergewichts von 17.4 %, wobei ein Gewichtsverlust von ≥5 %, ≥10 % ≥15 % oder ≥20 % von 87.8 %, 78.0 %, 62.2 % bzw. 38.6 % dieser Patienten erreicht wurde.

Tabelle 7: Ergebnisse des 48-wöchigen (Woche 20 bis Woche 68) randomisierten Zeitraum der Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (STEP 4)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	535	268
Körpergewicht
Ausgangswert¹ (kg)	96.5	95.4
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert^1,2,3	-7.9	6.9
Unterschied (%) gegenüber Placebo² [95 %-KI]	-14.8 [-16.0; -13.5] *	-
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert¹	-7.1	6.1
Unterschied (kg) gegenüber Placebo² [95 %-KI]	-13.2 [-14.3; -12.0]	-
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert¹	105.5	104.7
Änderung gegenüber Ausgangswert^1,2	-6.4	3.3
Unterschied gegenüber Placebo² [95 %-KI]	-9.7 [-10.9; -8.5] *	-
* p < 0.0001 (unkorrigiert 2-seitig) für Überlegenheit. ¹ Ausgangswert = Woche 20. ² Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung oder dem Beginn einer anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder bariatrischer Chirurgie. ³ Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 5.8 % und 11.6 % der Patienten abgebrochen, die zu Wegovy bzw. Placebo randomisiert waren. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Therapien gegen Adipositas erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -8.8 % für 2.4 mg Semaglutide und 6.5 % für Placebo, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung («retrieved dropouts»).

Abbildung 5 STEP 4 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) zwischen Woche 0 und Woche 68

STEP 5: 2-Jahres-Daten

In einer 104-wöchigen doppelblinden Studie wurden 304 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Semaglutide oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen BMI von 38.5 kg/m2 und ein durchschnittliches Körpergewicht von 106.0 kg.

Die Behandlung mit Wegovy über 104 Wochen führte zu einer überlegenen und klinisch relevanten Reduktion des Körpergewichts im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 8 und Abbildung 6). Das durchschnittliche Körpergewicht nahm unter Wegovy ab Studienbeginn bis zur Woche 68 ab, danach wurde ein Plateau erreicht. Unter Placebo nahm das durchschnittliche Körpergewicht weniger stark ab, und nach etwa 20 Behandlungswochen wurde ein Plateau erreicht. Die mit Semaglutide behandelten Patienten erreichten eine mittlere Änderung des Körpergewichts von -15.2 %, wobei der Gewichtsverlust bei 74.7 % der Patienten ≥5 %, bei 59.2 % ≥10 % und bei 49.7 % ≥15 % betrug.

Tabelle 8: Ergebnisse einer 104-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbezogenen Begleiterkrankung (STEP 5)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	152	152
Körpergewicht
Ausgangswert¹ (kg)	105.6	106.5
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert^1,2	-15.2	-2.6
Unterschied (%) gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-12.6 [-15.3; -9.8]*	-
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert	-16.1	-3.2
Unterschied (kg) gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-12.9 [-16.1;-9.8]	-
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %³	74.7*	37.3
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert	115.8	115.7
Änderung gegenüber Ausgangswert¹	-14.4	-5.2
Unterschied gegenüber Placebo¹ [95 %-KI]	-9.2 [-12.2; -6.2]*	-
* p < 0.0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit. ¹Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie. ² Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 13.2 % der Patienten, die auf Semaglutide und 27.0 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -16.7 % für Semaglutide und -0.6 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschliesst. ³ Geschätzt anhand eines binären Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Besuch absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung («retrieved dropouts»).

Abbildung 6 STEP 5 - Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) zwischen Woche 0 und Woche 104

STEP 8: Semaglutide gegenüber Liraglutide

In einer 68-wöchigen, randomisierten, unverblindeten, paarweise placebokontrollierten Studie wurden 338 Patienten mit Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) oder mit Übergewicht (BMI ≥27 bis < 30 kg/m2) und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung auf Wegovy einmal wöchentlich, Liraglutide 3 mg einmal täglich oder Placebo randomisiert. Wegovy einmal wöchentlich und Liraglutide 3 mg waren unverblindet, aber jede aktive Behandlungsgruppe war doppelt verblindet gegenüber Placebo, das mit der gleichen Dosierungsfrequenz verabreicht wurde. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Bei Studienbeginn hatten die Patienten einen durchschnittlichen BMI von 37.5 kg/m2 und ein durchschnittliches Körpergewicht von 104.5 kg.

Das durchschnittliche Körpergewicht nahm unter Wegovy ab Studienbeginn bis zur Woche 68 ab. Mit Liraglutide war die Reduktion des mittleren Körpergewichts geringer (siehe Tabelle 9). 37.4 % der mit Semaglutide behandelten Patienten verloren ≥20 %, verglichen mit 7.0 % unter Liraglutide.

Tabelle 9: STEP 8: Ergebnisse einer 68-wöchigen Studie zum Vergleich von Semaglutide und Liraglutide

	Wegovy	Liraglutide 3 mg
Full analysis set (N)	126	127
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)	102.5	103.7
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert^1,2,3	-15.8	-6.4
Unterschied (%) zu Liraglutide¹ [95 %-KI]	-9.4 [-12.0;-6.8]*	-
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert	-15.3	-6.8
Unterschied (kg) zu Liraglutide¹ [95 %-KI]	-8.5 [-11.2;-5.7]	-
* p < 0.005 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit. ¹ Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie. ² Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 13.5 % der Patienten, die auf Semaglutide und 27.6 % der Patienten, die auf Liraglutide randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 68 -16.7 % für Semaglutide und -6.7 % für Liraglutide, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschliesst. ³ Die Veränderung (%) gegenüber dem Ausgangswert in den gepoolten Placebogruppen betrug -1.9 %.

STEP 9: Gewichtsmanagement bei Patienten mit Knie-Osteoarthrose – Semaglutide

In einer 68-wöchigen doppelblinden Studie wurden 407 Patienten (Durchschnittsalter 56 Jahre) mit Adipositas und moderater Knie-Osteoarthrose (OA) in einem oder beiden Knien randomisiert mit Wegovy (n=271) oder Placebo (n=136) behandelt. Zu Studienbeginn betrug das durchschnittliche Körpergewicht 108.6 kg bei einem durchschnittlichen BMI von 40.3 kg/m2. Im Einklang mit den Ergebnissen früherer Studien zeigte sich ein klinisch bedeutsamer Unterschied in der Gewichtsabnahme zwischen der Behandlungsgruppen zugunsten von Wegovy (Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]: -10.5 % [-12.3, -8.6]). Gleichzeitig verbesserte sich der Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 Index (WOMAC), ein Mass für Knie-OA-bedingten Schmerzen, signifikant stärker in der Wegovy Gruppe im Vergleich zur Placebo Gruppe (Unterschied [95 % KI]: -14.1 [-20.0, -8.3]), wobei 59 % der Patienten in der Wegovy Gruppe eine klinisch bedeutsame Verbesserung erreichten im Vergleich zu 35 % in der Placebo Gruppe.

STEP UP und STEP UP T2D: Gewichtsmanagement mit höherer Dosis von Semaglutide

In zwei 72-wöchigen, doppelblinden klinischen Studien wurden 1407 Patienten mit Adipositas (STEP UP) und 512 Patienten mit Adipositas und Diabetes Typ 2 (STEP UP T2D) im Verhältnis von 5:1:1 (STEP UP) bzw. 3:1:1 (STEP UP T2D) zu Semaglutide 7.2 mg, Semaglutide 2.4 mg oder Placebo einmal wöchentlich randomisiert. Alle Patienten befolgten während diesen Studien eine kalorienarme Diät und erhöhte körperliche Aktivität.

Bei Studienbeginn von STEP UP hatten die Patienten ein mittleres Alter von 47 Jahren, einen mittleren BMI von 39.9 kg/m2 und ein mittleres Körpergewicht von 113 kg. 26.3 % der Patienten waren Männer, 73.7 % Frauen, 85.5 % kaukasisch/weiss, 8.6 % schwarz/afroamerikanisch, 4.5 % asiatisch und 1.2 % sonstige. Insgesamt 4.5 % waren hispanisch oder lateinamerikanisch.

Bei Studienbeginn von STEP UP T2D hatten die Patienten ein mittleres Alter von 56 Jahren, einen mittleren BMI von 38.6 kg/m2 und ein mittleres Körpergewicht von 110.1 kg. 48.2 % der Patienten waren Männer, 51.8 % Frauen, 83.6 % kaukasisch/weiss, 8.6 % schwarz/afroamerikanisch, 6.3 % asiatisch und 1.6 % sonstige. Insgesamt 5.7 % waren hispanisch oder lateinamerikanisch.

In den zwei Studien STEP UP und STEP UP T2D war die Gewichtsabnahme mit Semaglutide 7.2 mg bei Behandlungsende (Woche 72) im Vergleich zu Placebo überlegen und klinisch bedeutsam (siehe Tabelle 10 und Abbildung 7 und 8). Zudem erreichte ein höherer Anteil eine Gewichtsabnahme von ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % und ≥20 % mit Semaglutide 7.2 mg im Vergleich zu Placebo.

In STEP UP war die Gewichtsabnahme mit Semaglutide 7.2 mg im Vergleich zu Semaglutide 2.4 mg überlegen und ein höherer Anteil erreichte eine Gewichtsabnahme von ≥20 % bzw. ≥25 % im Vergleich zu Semaglutide 2.4 mg (siehe Tabelle 10). Ausserdem erreichten 83.4 % bzw. 36.6 % der Patienten mit Prä-Diabetes bei Baseline mit Semaglutide 7.2 mg bzw. Placebo einen normoglykämischen Status bei Behandlungsende.

Tabelle 10: Ergebnisse einer 72-wöchigen Studie zum Vergleich von Wegovy 7.2 mg mit Wegovy 2.4 mg oder Placebo bei Erwachsenen mit Adipositas (STEP UP) oder Adipositas und T2D (STEP UP T2D)

	STEP UP			STEP UP T2D
	Wegovy 7.2 mg	Wegovy 2.4 mg	Placebo	Wegovy 7.2 mg	Placebo
Full analysis set (N)	1005	201	201	307	102
Körpergewicht/-zusammensetzung
Ausgangswert (kg)	112.4	116.5	112.4	110.5	112.1
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert^a,b,c	-18.7	-15.6	-3.9	-13.2	-3.9
Unterschied (%) gegenüber Placebo^a [95 %-KI]	-14.8 [-16.2; -13.4]*	-	-	-9.3 [-11.0; -7.7]*	-
Unterschied (%) gegenüber 2.4 mg^a [95 %-KI]	-3.1 [-4.7; -1.6]*	-	-	-	-
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert	-20.9	-17.3	-4.6	-14.5	-4.3
Unterschied (kg) gegenüber Placebo^a [95 %-KI]	-16.3 [-17.9; -14.8]*	-	-	-10.2 [-12.1; -8.4]*	-
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %^d	90.7	89.9	36.8	86.3	34.7
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %^d	82.4	75.1	20.5	62.9	11.6
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %^d	66.5	54.5	7.6	41.2	7.4
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %^d,e	47.7	33.3	2.9	21.3	2.1
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥25 %^d,f	31.2	15.3	0	-	-
Glykämische Faktoren
HbA_1c (%)
Ausgangswert	5.7	5.6	5.7	8.0	8.2
Änderung gegenüber Ausgangswert^a	-0.3	-0.3	-0.02	-1.7	-0.2
Unterschied gegenüber Placebo^a [95 %-KI]	-0.3 [-0.4; -0.2]*	-		-1.5 [-1.8; -1.2]*	-
Glykämischer Status
Patienten (%), die einen HbA_1c-Wert von < 7 % erreichten	-	-	-	78.6	29.7
Patienten (%), die einen HbA_1c-Wert von ≤ 6.5 % erreichten	-	-	-	69.3	16.8

* p < 0.0001 (unkorrigiert zweiseitig) für Überlegenheit.

a Geschätzt mithilfe eines ANCOVA-Modells mit Mehrfach-Imputation auf Basis aller Daten unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung oder dem Beginn anderer Medikamente gegen Adipositas oder bariatrischer Chirurgie.

b Während der STEP UP-Studie wurde die randomisierte Behandlung von 11.6 %, 11.9 % bzw. 29.4 % der Patienten, die zu Wegovy 7.2 mg, 2.4 mg bzw. Placebo randomisiert waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine andere medikamentöse Behandlung gegen Adipositas oder bariatrische Chirurgie erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 72 -20.7 %, -17.5 % bzw. -2.4 % für Wegovy 7.2 mg, 2.4 mg bzw. Placebo, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen.

c Während der STEP UP T2D-Studie wurde die randomisierte Behandlung von 9.4 % bzw. 16.7 % der Patienten, die zu Wegovy 7.2 mg bzw. Placebo randomisiert waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine andere medikamentöse Behandlung gegen Adipositas oder bariatrische Chirurgie erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des Körpergewichts von der Randomisierung bis Woche 72 -14.1 % bzw. -3.6 % für Wegovy 7.2 mg bzw. Placebo, basierend auf einem gemischten Modell für wiederholte Messungen unter Einschluss aller Beobachtungen bis zum ersten Absetzen.

d Beobachtete Anteile von Patienten basieren auf dem In-Studien-Zeitraum (ununterbrochener Zeitraum ab dem Datum der Randomisierung bis zum letzten Studientermin), unabhängig von Abbruch, Dosisreduktion oder Beginn einer anderen medikamentösen Behandlung gegen Adipositas oder bariatrischer Chirurgie.

e Beobachteter Anteil von Patienten basierend auf Behandlungsdaten (ausgenommen aller Daten ausserhalb der Behandlung, die durch mindestens zwei aufeinanderfolgende verpasste Dosen ausgelöst wurden), die eine Reduktion von grösser als oder gleich 20 % des Körpergewichts erreichten, betrug 50.9 %, 35.1 % bzw. 2.9 % der zu Wegovy 7.2 mg, Wegovy 2.4 mg bzw. Placebo randomisierten Patienten in der Studie STEP UP.

f Beobachteter Anteil von Patienten basierend auf Behandlungsdaten (ausgenommen aller Daten ausserhalb der Behandlung, die durch mindestens zwei aufeinanderfolgende verpasste Dosen ausgelöst wurden), die eine Reduktion von grösser als oder gleich 25 % des Körpergewichts erreichten, betrug 33.2 %, 16.7 % bzw. 0 % der zu Wegovy 7.2 mg, Wegovy 2.4 mg bzw. Placebo randomisierten Patienten in der Studie STEP UP.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Termin absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung («retrieved dropouts»)

Abbildung 7 STEP UP: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 72

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden geplanten Termin absolvierten, und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für Abbrecher mit Abschlussuntersuchung («retrieved dropouts»)

Abbildung 8 STEP UP T2D: Mittlere Veränderung des Körpergewichts (%) von Woche 0 bis Woche 72

MASH

ESSENCE (NN9931-4553)

ESSENCE ist eine laufende, randomisierte, multizentrische, doppelblinde Parallelgruppenstudie. Insgesamt wurden 800 Patienten in die Zwischenanalyse in Woche 72 einbezogen, die im Verhältnis 2:1 zu Wegovy (534 Patienten) oder Placebo (266 Patienten) randomisiert worden waren. Von diesen hatten 31.3 % MASH und Fibrosestadium 2 (F2) und 68.8 % MASH und Fibrosestadium 3 (F3), wie zu Studienbeginn bestimmt. Das ging mit einer Lebersteifigkeit von 11.5 kPa (geometrisches Mittel) in der transienten Elastographie einher. Das Durchschnittsalter betrug 56.0 Jahre. Die Patienten waren zu 67.5 % kaukasisch/weiss, zu 0.6 % schwarz/afroamerikanisch und zu 27.0 % asiatisch. Insgesamt 18.3 % waren hispanisch oder lateinamerikanisch. Der mittlere BMI lag bei 34.6 kg/m2, 6.6 % hatten einen BMI von < 25, 72.8 % einen BMI von ≥30 und 55.9 % hatten Diabetes Typ 2.

In Woche 72 war Wegovy dem Placebo überlegen bezüglich der Auflösung der Steatohepatitis ohne Verschlechterung der Leberfibrose, der Verbesserung der Leberfibrose ohne Verschlechterung der Steatohepatitis sowie der Auflösung der Steatohepatitis mit Verbesserung der Leberfibrose. Diese Behandlungseffekte waren klinisch bedeutsam.

Die Behandlung mit Wegovy führte darüber hinaus im Vergleich zu Placebo in Woche 72 zu einer grösseren und anhaltenden Gewichtsabnahme, Verbesserungen bei ALT, AST, der mittels transienter Elastografie (TE) gemessenen Lebersteifigkeit, dem ELF-Score, Pro-C3 und dem FAST-Score. Diese Behandlungseffekte waren klinisch bedeutsam. Mit Wegovy stiegen die Werte des High-Density-Lipoprotein-Cholesterins (HDL) und sanken die Gesamtcholesterin- und Triglyceridwerte im Vergleich zu Placebo in Woche 72.

Tabelle 11: Ergebnisse einer Zwischenanalyse nach 72 Wochen zum Vergleich von Wegovy mit Placebo bei Patienten mit MASH und F2 oder F3 – ESSENCE

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	534	266
Auflösung der Steatohepatitis und keine Verschlechterung der Leberfibrose¹
Anteil (%) der Responder²	62.9	34.3
Unterschied (Prozentpunkte) zu Placebo³ [95 %-KI]	28.6 [21.1; 36.2]*	-
Verbesserung der Leberfibrose und keine Verschlechterung der Steatohepatitis⁴
Anteil (%) der Responder²	36.8	22.4
Unterschied (Prozentpunkte) zu Placebo³ [95 %-KI]	14.4 [7.5; 21.3]*	-
Auflösung der Steatohepatitis und Verbesserung der Leberfibrose⁵
Anteil (%) der Responder²	32.7	16.1
Unterschied (Prozentpunkte) zu Placebo³ [95 %-KI]	16.5 [10.2; 22.8]*	-
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)	95.4	97.6
Veränderung (%) gegenüber dem Ausgangswert⁶	-10.5	-2.0
Unterschied (Prozentpunkte) zu Placebo⁶ [95 %-KI]	-8.5 [-9.5; -7.4]*	-
Lebersteifigkeit gemäss TE
Patientenanzahl zu Studienbeginn⁷	417	216
Ausgangswert (kPa)⁸	11.5	11.6
Veränderung (%) gegenüber dem Ausgangswert⁶	-31.1	-13.5
Relativer Unterschied (%) zu Placebo⁶ [95 %-KI]	-20.4 [-25.9; -14.4]	-

* p < 0.0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit.

1 Die Auflösung der Steatohepatitis ist definiert als ein NAFLD Activity Score (NAS) von 0 bis 1 für die Entzündung, 0 für die Ballonierung und ein beliebiger Wert für die Steatose (nach NASH CRN). Die Fibrose wird auf der NASH-CRN-Fibroseskala von 0 bis 4 eingestuft.

2 Fehlende Beobachtungen wurden mittels multipler Imputation (MI) auf der Grundlage einer unbedingten Referenz berechnet.

3 Geschätzt anhand eines Cochran-Mantel-Haenszel-Tests, stratifiziert nach Diabetes- und Fibrosestatus bei Studienbeginn.

4 Eine Verbesserung der Fibrose ist definiert als ≥1 Grad Verbesserung auf der NASH-CRN-Fibroseskala. Keine Verschlechterung der Steatohepatitis ist definiert als kein Anstieg des NAS-Scores für Ballonierung, Entzündung oder Steatose gegenüber dem Ausgangswert.

5 Die Auflösung der Steatohepatitis ist definiert als ein NAS von 0 bis 1 für die Entzündung, 0 für die Ballonierung und ein beliebiger Wert für die Steatose (nach NASH CRN). Eine Verbesserung der Fibrose ist definiert als ≥1 Grad Verbesserung auf der NASH-CRN-Fibroseskala.

6 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf der Grundlage einer unbedingten Referenz.

7 Patienten von Prüfzentren mit verfügbarer Ausrüstung.

8 Geometrisches Mittel.

Wirkung auf den Körperfettanteil

In einer Unterstudie von STEP 1 (N = 140) wurde mithilfe der Dual-Röntgen-Absorptiometrie (DEXA) gezeigt, dass unter der Behandlung mit Wegovy die Körperfettmasse stärker abgebaut wurde als die fettfreie Körpermasse, was einer Verbesserung des Körperfettanteils nach 68 Wochen im Vergleich mit Placebo entspricht. Ausserdem ging mit dieser Reduktion der gesamten Fettmasse auch eine Reduktion des viszeralen Fettes einher.

In einer Unterstudie in STEP UP (N = 55) wurde die Körperzusammensetzung mittels Magnetresonanztomographie (MRT) gemessen. Die Ergebnisse der MRT-Beurteilung zeigten, dass die Behandlung mit Wegovy in Dosen von 2.4 mg und 7.2 mg mit einer grösseren Verringerung der Fettmasse/des Fettvolumens als der fettfreien Körpermasse/des fettfreien Volumens einherging, was zu einer Verbesserung der Körperzusammensetzung im Vergleich zu Placebo nach 72 Wochen führte.

In der Studie NN9931-4381 bei Patienten mit MASLD und erhöhter Lebersteifigkeit (bewertet mittels Magnetresonanzelastografie [MRE] und TE) führte die Behandlung mit Semaglutide nach 24, 48 und 72 Wochen zu einer Verringerung des Volumens des viszeralen Fettgewebes gegenüber dem Ausgangswert (geschätztes Behandlungsverhältnis von 0.72 [95 %-KI: 0.66; 0.80], p < 0.0001 nach 72 Wochen) und des abdominalen subkutanen Fettgewebes (geschätztes Behandlungsverhältnis 0.86 [95 %-KI: 0.80; 0.92], p < 0.0001 nach 72 Wochen), beides beurteilt mittels MRT.

Kardiovaskuläre Ergebnisse

SELECT: Kardiovaskuläre Ergebnisstudie bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas

SELECT war eine randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte, ereignisgesteuerte Studie, an der 17'604 Patienten mit etablierter kardiovaskulärer Erkrankung (67.6 % mit früherem Myokardinfarkt, 17.8 % mit früherem Schlaganfall und 4.4 % mit peripherer arterieller Erkrankung (PAD); 8.2 % mit 2 oder mehr früheren kardiovaskulären Ereignissen) und einem BMI ≥27 kg/m2 teilnahmen. Patienten mit einer Vorgeschichte von Typ-1- und Typ-2-Diabetes wurden ausgeschlossen. Die mittlere Verweildauer in der Studie betrug 41.8 Monate. Die Studienpopulation bestand aus 27.7 % Frauen und 72.3 % Männern mit einem Durchschnittsalter von 61.6 Jahren, darunter 38.2 % Patienten ≥65 Jahre (n = 6728) und 7.8 % Patienten ≥75 Jahre (n = 1366). Der durchschnittliche BMI betrug 33.3 kg/m2 und das durchschnittliche Körpergewicht betrug 96.7 kg.

Die Patienten wurden entweder auf Semaglutide mit einer anzustrebenden Maximaldosis von 2.4 mg pro Woche (n=8803) oder Placebo (n=8801) als Zusatz zu einer Standardtherapie für die kardiovaskuläre Vorerkrankung randomisiert. Zu Beginn der Studie erhielten 92.0 % der Patienten kardiovaskuläre Medikamente (70.2 % Betablocker, 45.0 % Angiotensin-Converting-Enzym (ACE)-Inhibitoren, 29.5 % Angiotensin-Rezeptor-Blocker und 26.9 % Calciumkanalblocker), 90.1 % Lipidsenker (hauptsächlich Statine 87.6 %) und 86.2 % Antithrombozytenmittel.

Zu Beginn hatten die meisten Patienten kardiovaskuläre Begleiterkrankungen, darunter 66.4 % mit HbA1c ≥5.7 % und <6.5% als Hinweis auf Prädiabetes, 24.3 % mit chronischer Herzinsuffizienz, 81.8 % mit Hypertonie, 46.8 % mit Entzündungen (hsCRP ≥2 mg/l) sowie Patienten mit leichter (48.7 %), mittelschwerer (10.4 %) oder schwerer (0.4 %) Niereninsuffizienz.

Der primäre Endpunkt war die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten Auftreten von schwerwiegenden kardiovaskulären Ereignissen (MACE), definiert als zusammengesetzter Endpunkt bestehend aus kardiovaskulärem Tod, nicht-tödlichem Myokardinfarkt oder nicht-tödlichem Schlaganfall. Die Überlegenheit von Semaglutide 2.4 mg gegenüber Placebo wurde mit einem Hazard Ratio von 0.80 [0.72; 0.90] [95 % KI] bestätigt, was einer relativen Risikoreduktion von 20 % entspricht (siehe Abbildung 9 & 10). Die drei Bestandteile trugen zur Reduktion von MACE bei (Tabelle 12). Die kardiovaskuläre Risikoreduktion erschien weitgehend unabhängig vom Gewichtsverlust.

Die Behandlungswirkung bezüglich MACE Risikoreduktion war in den wesentlichen Subgruppen, die durch Alter, Geschlecht, Rasse, Ethnizität, Typ früherer kardiovaskulärer Erkrankung, BMI, Normoglykämie/Prädiabetes und Nierenfunktion definiert wurden, vergleichbar.

Abbildung 9 Kumulative Inzidenzfunktionsdarstellung - Zeit von der Randomisierung bis zum ersten MACE

Abbildung 10 Forest Plot der Zeit von der Randomisierung bis zum ersten MACE, MACE Bestandteile und sekundäre Bestätigungsendpunkte

Tabelle 12: Zeit von der Randomisierung bis zum ersten MACE und deren Bestandteile, sekundäre Bestätigungsendpunkt KV Tod.

	HR [95 % KI]	p-Wert (zweiseitig)	Anzahl Ereignisse/ analysierte Patienten (Sema 2.4 mg)	Anzahl Ereignisse/ analysierte Patienten (Placebo)
Primärer zusammengesetzter Endpunkt (MACE)	0.80 [0.72; 0.90]	<0.0001	569/8803	701/8801
KV Tod	0.85 [0.71; 1.01]	0.0653	223/8803	262/8801
Nicht-tödlicher MI	0.72 [0.61; 0.85]		234/8803	322/8801
Nicht-tödlicher Schlaganfall	0.93 [0.74; 1.15]		154/8803	165/8801
Sekundäre Bestätigungsendpunkte
KV Tod¹	0.85 [0.71; 1.01]	0.0653	223/8803	262/8801
Herzinsuffizienz (zusammengesetzter Endpunkt)¹	0.82 [0.71; 0.96]		300/8803	361/8801
Tod durch alle Ursachen¹	0.81 [0.71; 0.93]		375/8803	458/8801
Subgruppen:
KV-Erkrankung
KV-Erkrankung: Nur Myokardinfarkt	0.78 [0.68; 0.90]	0.4803	362/5962	455/5944
KV-Erkrankung: Nur Hirnschlag	0.98 [0.75; 1.27]		109/578	109/1556
KV-Erkrankung: Nur PAD	0.74 [0.36; 1.48]		13/376	19/401
KV-Erkrankung: 2 oder mehr KV-Erkrankungen	0.75 [0.55; 1.00]		76/718	100/719
Geschlecht
Geschlecht: Weiblich	0.84 [0.66; 1.07]	0.6324	126/2448	147/2424
Geschlecht: Männlich	0.79 [0.70; 0.90]		443/6355	554/6377

Hinweis: Die Zeit von der Randomisierung bis zu jedem Endpunkt wurde unter Verwendung eines Cox-Proportional-Hazards-Modells mit der Behandlung als festen kategorischen Faktor analysiert. Probanden ohne Ereignis von Interesse wurden am Ende ihres In-Studien-Zeitraums zensiert. Für den primären Endpunkt wurden das HR, das Konfidenzintervall und der p-Wert unter Verwendung der Likelihood-Ratio-Reihenfolge für die gruppensequenziellen Designs angepasst. Subgruppenanalysen für den primären Endpunkt wurden in einem Cox-Proportional-Hazards-Modell mit Interaktion zwischen Behandlungsgruppe und der relevanten Subgruppe als festen Faktor analysiert. Kardiovaskulärer Tod umfasst sowohl kardiovaskulären Tod als auch Todesursachen, die nicht bestimmt werden konnten.

1Sekundärer Bestätigungsendpunkt. Nicht statistisch signifikant gemäss der vorab festgelegten Testhierarchie.

HR: hazard ratio, KI: Konfidenzinterval, p-Wert: Zweiseitiger p-Wert für den Test auf keinen Unterschied. Für die Subgruppenanalysen bezieht sich der p-Wert auf den Test auf keinen Interaktionseffekt. KV: kardiovaskulär, MACE: schwerwiegende kardiovaskuläre Ereignisse, MI: Myokardinfarkt.

Tabelle 13: SELECT – Bewertung der kardiovaskulären Risikofaktoren in Woche 104

		Semaglutide	Placebo
Full analysis set (N)		8803	8801
Kardiometabolische Faktoren:
Systolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert Mittelwert (SD)		131.0 (15.6)	130.9 (15.3)
Änderung gegenüber Ausgangswert¹		-3.82	-0.51
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]¹		-3.1 [-3.75; -2.88]	-
Diastolischer Blutdruck (mmHg)
Ausgangswert Mittelwert (SD)		79.4 (10.0)	79.2 (9.9)
Änderung gegenüber Ausgangswert¹		-1.02	-0.47
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]¹		-0.55 [-0.83; -0.27]	-
Herzfrequenz
Ausgangswert Mittelwert (SD)	68.9 (10.6)		68.6 (10.7)
Änderung gegenüber Ausgangswert¹	3.79		0.69
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]¹	3.10 [2.80; 3.39]		-
Lipide:
Total Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l) Geometrisches Mittel (CV)		4.03 (25.82)	4.04 (25.41)
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹		-4.63	-1.92
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo¹		-2.77 [-3.37; -2.16]	-
LDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l) Geometrisches Mittel (CV)		2.03 (43.70)	2.03 (43.56)
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹		-5.25	-3.14
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo [95 % KI]¹		-2.18 [-3.22; -1.12]	-
HDL Cholesterol
Ausgangswert (mmol/l) Geometrisches Mittel (CV)		1.14 (25.52)	1.15 (25.02)
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹		4.86	0.59
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo [95 % KI]¹		4.24 [3.70; 4.79]	-
Triglyzeride
Ausgangswert (mmol/l) Geometrisches Mittel (CV)		1.56 (51.75)	1.57 (50.84)
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹		-18.34	-3.20
Relativer Unterschied (%) gegenüber Placebo [95 % KI]¹		-15.64 [-16.7; -14.6]	-
Gewichtsabhängige KV-Risikofaktoren:
Körpergewicht (%)
Ausgangswert (kg) Mittelwert (SD)		96.53 (17.52)	96.82 (17.80)
Änderung gegenüber Ausgangswert¹		-9.39	-0.88
Unterschied gegenüber Placebo [95 % KI]¹		-8.51 [-8.75; -8.27]	-

1Die Antworten wurden unter Verwendung einer ANCOVA analysiert, wobei die Behandlung als fester Faktor und der Ausgangswert als Kovariate betrachtet wurden. Vor der Analyse wurden fehlende Daten mehrfach imputiert. Das Imputationsmodell (lineare Regression) wurde für jeden Behandlungsarm separat durchgeführt und umfasste den Ausgangswert als Kovariate sowie alle Teilnehmer mit Messungen unabhängig von ihrem Behandlungsstatus in Woche 104. Das gefittete Modell wurde verwendet, um Werte für Teilnehmer ohne Messungen in Woche 104 zu imputieren. Die mittleren Schätzungen wurden entsprechend der beobachteten Ausgangsverteilung angepasst.

In der SELECT-Studie zu kardiovaskulären Ergebnissen wurden 3'664 Patienten mit einem Risiko für eine MASH-bedingte Fibrose auf der Grundlage eines FIB-4-Ausgangswerts von ≥1.3 und eines Alters von < 65 Jahren oder eines FIB-4-Ausgangswerts von ≥2.0 und eines Alters von ≥65 Jahren sowie unter Ausschluss anderer Krankheitsfaktoren ermittelt. Bei Studienbeginn lag bei dieser Subpopulation das Durchschnittsalter bei 63.4 [8.3] Jahren und der durchschnittliche BMI bei 32.95 [4.84] kg/m2.

Bei insgesamt 316 Patienten in der Subpopulation trat ein MACE-Ereignis auf, darunter bei 140 (7.6 %) der Patienten mit Semaglutide und 176 (9.6 %) der Patienten mit Placebo. Semaglutide verringerte das Risiko des erstmaligen Auftretens von MACE signifikant. Die geschätzte Hazard-Ratio (HR) betrug 0.79 [0.63, 0.98] [95 %-KI], was einer relativen Verringerung des MACE-Risikos um 21 % entspricht (siehe Abbildung 11). Dies war vor allem auf einen Rückgang der kardiovaskulären Todesfälle und der nicht-tödlichen Myokardinfarkte zurückzuführen.

Abbildung 11 Darstellung der kumulativen Inzidenzfunktion. Zeit von der Randomisierung bis zur ersten MACE bei Patienten mit einem Risiko für MASH-bedingte Fibrose (FIB-4-Ausgangswert ≥1.3 und Alter < 65 oder FIB-4-Ausgangswert ≥2.0 und Alter ≥65 und Ausschluss anderer Krankheitsfaktoren)

STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM: Studien zu funktionellen Ergebnissen bei Patienten mit Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion, sowohl ohne als auch mit Typ-2-Diabetes

In zwei 52-wöchigen doppelblinden klinischen Studien wurden 529 Patienten mit Adipositas-assoziierter Herzinsuffizienz mit erhaltener Ejektionsfraktion (STEP-HFpEF) und 616 Patienten mit Adipositas-assoziierter HFpEF und Typ-2-Diabetes (STEP-HFpEF-DM) einmal wöchentlich entweder mit Wegovy oder Placebo behandelt.

Zu Beginn der Semaglutide STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM Studien wurden 66.2 % bzw. 70.6 % der Patienten in die New York Heart Association (NYHA) Klasse II eingestuft, 33.6 % bzw. 29.2 % in die NYHA Klasse III und 0.2 % bzw. 0.2 % als NYHA Klasse IV. Das durchschnittliche Alter betrug 68 Jahre in beiden Studien, die mediane linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) betrug 57.0 % bzw. 56.0 % und der durchschnittliche BMI betrug 38.5 kg/m2 bzw. 37.9 kg/m2. Die STEP-HFpEF-Studie umfasste 56.1 % Frauen, während in STEP-HFpEF-DM 44.3 % weiblich waren. Ein hoher Anteil der Patienten nahm kardiovaskuläre Medikamente ein, darunter etwa 80 % Diuretika, etwa 81 % Betablocker, etwa 34 % ACE-Hemmer (ACE = Angiotensin Converting Enzyme) und etwa 45 % Angiotensin-Rezeptorblocker (ARBs). In der STEP-HFpEF-DM-Studie erhielten die Patienten auch die übliche antidiabetische Behandlung, von der 32.8 % mit Natrium/Glukose-Cotransporter-2-Inhibitoren (SGLT-2i) und 20.8 % mit Insulin behandelt wurden.

Der Behandlungseffekt von Wegovy auf die Symptome der Herzinsuffizienz wurde unter Verwendung des Clinical Summary Score des Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS) bewertet, der die Bereiche Symptome (Häufigkeit und Belastung) und körperliche Einschränkung umfasst. Der Score reicht von 0 bis 100, wobei höhere Werte einen besseren Gesundheitszustand repräsentieren. Der Behandlungseffekt von Semaglutide s.c. 2.4 mg einmal wöchentlich auf die Gehstrecke wurde durch den 6-Minuten-Gehtest (6MWT) bewertet. Die Ausgangswerte von KCCQ-CSS und 6MWT spiegeln eine stark symptomatische Population wider.

In beiden Studien führte die Behandlung mit Wegovy zu einer überlegenen Wirkung sowohl auf den KCCQ-CSS als auch auf den 6MWT (Tabelle ‎14). Vorteile zeigten sich sowohl bei den Symptomen der Herzinsuffizienz als auch bei der körperlichen Funktion.

Tabelle 14: Ergebnisse des KCCQ-CSS und des 6MWT aus den beiden 52-wöchigen randomisierten Studien (STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM)

	STEP-HFpEF		STEP-HFpEF-DM
	Wegovy	Placebo	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	263	266	310	306
KCCQ-CSS (score)
Ausgangswert (Mittelwert)	57.9	55.5	58.8	56.4
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert¹	16.6	8.7	13.7	6.4
Unterschied gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	7.8 [4.8; 10.9]		7.3 [4.1; 10.4]
Patienten (%), die eine bedeutsame Veränderung erlebten²	43.2	32.5	42.7	30.5
6MWT (Meter)
Ausgangswert (Mittelwert)	319.6	314.6	279.7	276.7
Veränderung gegenüber dem Ausgangswert¹	21.5	1.2	12.7	-1.6
Unterschied gegenüber Placebo¹ [95 % KI]	20.3 [8.6; 32.1]		14.3 [3.7; 24.9]
Patienten (%) mit bedeutsamer Veränderung³	47.9	34.7	43.8	30.6

1 Geschätzt unter Verwendung eines ANCOVA-Modells mit multipler und kombinierter Imputation basierend auf allen Daten, unabhängig von der Beendigung der randomisierten Behandlung oder der Einleitung anderer Anti-Adipositas-Medikamente oder bariatrischer Chirurgie.

2 Bedeutsamer Patientenveränderungs-Schwellenwert von 17.2 Punkten für die STEP-HFpEF-Studie und 16.3 Punkten für die STEP-HFpEF-DM-Studie (ermittelt unter Verwendung einer ankerbasierten Methode basierend auf einer Verbesserung um 1 Kategorie im Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Die Prozentsätze basieren auf den Probanden mit einer Beobachtung bei der Visite.

3 Bedeutsamer Patientenveränderungs-Schwellenwert von 22.1 Metern für die STEP-HFpEF-Studie und 25.6 Metern für die STEP-HFpEF-DM-Studie (ermittelt unter Verwendung einer ankerbasierten Methode unter Verwendung von «mässig besser» in der Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Die Prozentsätze basieren auf den Probanden mit einer Beobachtung bei der Visite.

Die Behandlung mit Wegovy hatte vorteilhafte Auswirkungen auf das Körpergewicht und Entzündung, definiert durch hsCRP (siehe Tabelle ‎15).

Tabelle 15: Körpergewicht und hsCRP aus den beiden 52-wöchigen randomisierten Studien (STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM)

	STEP-HFpEF		STEP-HFpEF-DM
	Wegovy	Placebo	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	263	266	310	306
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)¹	108.3	108.4	106.4	105.2
Veränderung (%) gegenüber dem Ausgangswert²	-13.3	-2.6	-9.8	-3.4
Unterschied gegenüber Placebo² [95 % KI]	-10.7 [-11.9; -9.4]		-6.4 [-7.6; -5.2]
hsCRP
Ausgangswert (mg/l)³	3.6	4.0	3.7	3.5
Verhältnis zum Ausgangswert²	0.56	0.93	0.58	0.87
Behandlungsverhältnis²[95 % KI]	0.61 [0.56; 0.72]		0.67 [0.55; 0.80]

1 Beobachteter Mittelwert

2 Geschätzt unter Verwendung eines ANCOVA-Modells mit multipler und kombinierter Imputation basierend auf allen Daten, unabhängig von der Beendigung der randomisierten Behandlung oder der Einleitung anderer Anti-Adipositas-Medikamente oder bariatrischer Chirurgie.

3 Geometrischer Mittelwert

Der Behandlungsnutzen von Semaglutide s.c. 2.4 mg einmal wöchentlich im Vergleich zu Placebo war in allen Subpopulationen, definiert nach Alter, Geschlecht, BMI, Rasse, Ethnizität, Region, systolischem Blutdruck (SBP), linksventrikulärer Ejektionsfraktion (LVEF) und begleitender Herzinsuffizienztherapie, konsistent.

Reduktion des kardiovaskulären Risikos in den Semaglutide-HFpEF-Studien und SELECT

Post-hoc-Analysen zur Zeit bis zum ersten zusammengesetzten HF-Ereignis (Herzinsuffizienz-Krankenhausaufenthalt, dringliche Herzinsuffizienz-Visite oder kardiovaskulärer Tod) wurden anhand von Daten aus den Semaglutide-HFpEF-Studien (STEP-HFpEF und STEP-HFpEF-DM) und einer HFpEF-Teilpopulation aus SELECT durchgeführt.

Die Analyse der Zeit bis zum ersten durch Adjudikation bestätigten zusammengesetzten HF-Ereignis zeigte eine geschätzte HR (Hazard Ratio) von unter 1 für Semaglutide s.c. 2.4 mg gegenüber Placebo über alle Studien hinweg (Abbildung 12), was auf eine Risikoreduktion von 25 % oder mehr mit Semaglutide s.c. 2.4 mg gegenüber Placebo hinweist.

Die Analyse basiert auf einem Cox-Proportional-Hazard-Modell mit der Behandlung (Semaglutide, Placebo) als festem Faktor. Die Analyse des kardiovaskulären Todes wurde mit der Firth-Methode für spärliche Ereignisse durchgeführt.

KI = Konfidenzintervall; EX9536-4388-HFpEF = SELECT-HFpEF-Teilpopulation; EX9536-4665 = STEP-HFpEF; EX9536-4773 = STEP-HFpEF-DM; FAS = Full analysis set; N = Anzahl der Probanden.

Abbildung 12 Zeit bis zum ersten zusammengesetzten Herzinsuffizienzereignis (Semaglutide-HFpEF-Studien und SELECT-HFpEF-Teilpopulation)

STEP TEENS: Gewichtsregulierung bei jugendlichen Patienten

In einer 68-wöchigen, doppelblinden Studie wurden 201 Jugendliche während der Pubertät im Alter von 12 bis < 18 Jahren mit Adipositas (n=200) oder Übergewicht und mit mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung (n=1) 2:1 auf Semaglutide oder Placebo randomisiert. Alle Patienten erhielten für die Dauer der Studie eine kalorienreduzierte Diät mit erhöhter körperlicher Aktivität.

Am Ende der Behandlung (Woche 68) war die Verbesserung des BMI mit Semaglutide überlegen und klinisch bedeutsam im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 16 und Abbildung 13). Darüber hinaus erreichte ein grösserer Anteil von Patienten einen Gewichtsverlust von ≥5 %, 10 % und ≥15 % mit Semaglutide im Vergleich zu Placebo (siehe Tabelle 16).

Tabelle 16: STEP TEENS: Ergebnisse in Woche 68

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	134	67
BMI
Ausgangswert (BMI)	37.7	35.7
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert BMI^{1, 3}	-16.1	0.6
Unterschied (%) zu Placebo¹ [95 % KI]	-16.7 [-20.3; -13.2]^*	-
Ausgangswert (BMI SDS)	3.4	3.1
Änderung des Ausgangswerts in BMI SDS¹	-1.1	-0.1
Unterschied zu Placebo¹ [95 % KI]	-1.0 [-1.3; -0.8]	-
Körpergewicht
Ausgangswert (kg)	109.9	102.6
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-14.7	2.8
Unterschied (%) zu Placebo¹ [95 % KI]	-17.4 [-21.1; -13.8]	-
Änderung (kg) gegenüber Ausgangswert¹	-15.3	2.4
Unterschied (kg) zu Placebo¹ [95 % KI]	-17.7 [-21.8; -13.7]	-
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥5 %⁴	72.5^*	17.7
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥10 %⁴	61.8	8.1
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥15 %⁴	53.4	4.8
Patienten (%) mit Gewichtsverlust ≥20 %⁴	37.4	3.2
Taillenumfang (cm)
Ausgangswert	111.9	107.3
Änderung (%) gegenüber Ausgangswert¹	-12.7	-0.6
Unterschied zu Placebo¹ [95 % KI]	-12.1 [-15.6; -8.7]	-

* p < 0.0001 (unbereinigt 2-seitig) für Überlegenheit. 1 Geschätzt anhand eines ANCOVA-Modells mit multipler Imputation auf Grundlage aller Daten, unabhängig vom Abbruch der randomisierten Behandlung, Einleitung einer anderen medikamentösen Adipositastherapie oder bariatrischer Chirurgie.

2 Die Zahlen beziehen sich auf Patienten ohne Diabetes Typ 2. 3 Während der Studie wurde die randomisierte Behandlung von 10.4 % der Patienten, die auf 2.4 mg Semaglutide und 10.4 % der Patienten, die auf Placebo randomisiert worden waren, dauerhaft abgebrochen. Unter der Annahme, dass alle randomisierten Patienten die Behandlung beibehielten und keine zusätzlichen Adipositastherapien erhielten, betrugen die geschätzten Änderungen des BMI von der Randomisierung bis Woche 68 -17.9 % für 2.4 mg Semaglutide und -0.6 % für Placebo, auf der Grundlage eines gemischten Modells für wiederholte Messungen, das alle Beobachtungen bis zum ersten Absetzen einschliesst.

4 Geschätzt anhand eines logistischen Regressionsmodells auf der Grundlage desselben Imputationsverfahrens wie in der Primäranalyse.

Beobachtete Werte für Patienten, die jeden Kontrolltermin wahrgenommen haben und Schätzungen mit multiplen Imputationen (MI) für erfasste Studienabbrecher

Abbildung 13 STEP TEENS - Mittlere Änderung des BMI (%) vom Ausgangswert bis Woche 68

Pharmakokinetik

Absorption

Die durchschnittliche Konzentration von Semaglutide im Steady State nach der s. c. Verabreichung von 2.4 mg Semaglutide betrug, basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse, bei Patienten mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) oder Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) etwa 75 nmol/l und etwa 80 nmol/l bei Patienten mit MASH und F2 oder F3, basierend auf Daten aus der ESSENCE-Studie. Die durchschnittliche Konzentration von Semaglutide im Steady State nach der s.c. Verabreichung von Erhaltungsdosen von 7.2 mg Semaglutide bei Patienten mit Übergewicht oder Adipositas betrug etwa 236 nmol/l. Die maximale Konzentration wurde etwa 24 Stunden nach der Injektion erreicht. Die Exposition gegenüber Semaglutide im Steady State stieg bei Dosen bis 7.2 mg einmal wöchentlich dosisproportional an und war über die Zeit stabil. Bei der s. c. Verabreichung von Semaglutide in das Abdomen, den Oberschenkel oder Oberarm wurde jeweils eine ähnliche Exposition erzielt. Die absolute Bioverfügbarkeit von Semaglutide betrug 89 %.

Distribution

Das mittlere Verteilungsvolumen von Semaglutide nach s. c. Verabreichung an Patienten mit Übergewicht oder Adipositas betrug ungefähr 12.4 l und etwa 13.7 l bei Patienten mit MASH und F2 oder F3. Semaglutide wird stark an Plasmaalbumin gebunden (> 99 %).

Metabolismus

Semaglutide wird durch proteolytische Spaltung des Peptid-Backbones und sequentielle beta-Oxidation der Fettsäure-Seitenkette weitgehend verstoffwechselt. Der am häufigsten vorkommende Metabolit machte weniger als 8 % der gesamten Exposition aus und wurde als Semaglutide identifiziert, das von den ersten 13 Aminosäuren des N-Terminus abgeschnitten ist.

Elimination

Die primären Ausscheidungswege für Materialen, die mit Semaglutide im Zusammenhang stehen sind Urin und Fäzes. Etwa 3 % der absorbierten Dosis wurden als intaktes Semaglutide über den Urin ausgeschieden.

Die Clearance von Semaglutide bei Patienten mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) oder Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) und bei Patienten mit MASH und F2 oder F3 betrug etwa 0.05 l/h. Bei einer Eliminationshalbwertszeit von ungefähr 1 Woche wird Semaglutide noch etwa 7 Wochen nach der letzten Dosis von 2.4 mg oder 7.2 mg in der Blutbahn vorhanden sein.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse über Studien zur Gewichtsregulierung hinweg haben Alter, Geschlecht, Rasse und ethnische Zugehörigkeit sowie Nierenfunktionsstörungen keinen klinisch bedeutsamen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutide. Ähnliche Ergebnisse wurden bei Patienten mit MASH (Körpergewicht zwischen 42.7 und 206.0 kg) beobachtet. Das Fibrosestadium (F1 bis F4c) hatte keinen Einfluss auf die Semaglutide-Exposition bei Patienten mit MASH.

Körpergewicht

Das Körpergewicht wirkte sich auf die Semaglutide-Exposition aus. Ein höheres Körpergewicht war mit einer geringeren Exposition assoziiert. Die Semaglutide-Dosis von wöchentlich 2.4 mg und 7.2 mg führte in einem Bereich von 54.4–251.2 kg Körpergewicht, der in den klinischen Studien zur Gewichtsregulierung auf die erzielte Exposition untersucht wurde, sowie in einem Bereich von 42.7-206.0 kg bei MASH zu einer adäquaten systemischen Exposition.

Leberfunktionsstörungen

Eine eingeschränkte Leberfunktion hatte keinen Einfluss auf die Semaglutide-Exposition. Die Pharmakokinetik von Semaglutide wurde in einer Studie mit einer einzelnen Dosis von 0.5 mg Semaglutide bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Leberfunktion (leicht, mittelschwer, schwer) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion untersucht.

Leberfibrose

Das Stadium der Leberfibrose (F1 bis F4c) hatte nach der Populations-PK-Analyse keinen Einfluss auf die Semaglutide-Exposition.

Nierenfunktionsstörungen

Eine Einschränkung der Nierenfunktion beeinflusste die Pharmakokinetik von Semaglutide nicht in klinisch relevantem Masse. Dies wurde anhand einer einzelnen Dosis von 0.5 mg Semaglutide bei Patienten mit verschieden stark eingeschränkter Nierenfunktion (leicht, mittelschwer, schwer oder Dialysepatienten) im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion nachgewiesen. Basierend auf einer populationspharmakokinetischen Analyse zeigte sich dies auch anhand der Daten aus Phase-3-Studien von Patienten mit Übergewicht (BMI ≥27 kg/m2 bis < 30 kg/m2) oder Adipositas (BMI ≥30 kg/m2) und einer leichten bis mittelschweren Einschränkung der Nierenfunktion sowie bei Patienten mit MASH und leichter bis mittelschwerer Einschränkung der Nierenfunktion.

Ältere Patienten

Das Alter hatte gemäss den Daten aus den Phase-3-Studien mit Patienten im Alter von 18–86 Jahren keinen Einfluss auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.

Kinder und Jugendliche

Die pharmakokinetischen Eigenschaften für Semaglutide wurden in einer klinischen Studie bei jugendlichen Patienten mit Adipositas oder Übergewicht und mindestens einer gewichtsbedingten Begleiterkrankung im Alter von 12 bis < 18 Jahren (124 Patienten, Körpergewicht 61.6 - 211.9 kg) bewertet. Die Semaglutide-Exposition bei Jugendlichen war ähnlich der bei Erwachsenen mit Adipositas oder Übergewicht.

Semaglutide 7.2 mg wurde bei pädiatrischen Patienten nicht untersucht.

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Wegovy bei Kindern im Alter von unter 12 Jahren mit Adipositas oder Übergewicht wurden nicht untersucht. Wegovy wurde bei pädiatrischen Patienten mit MASH nicht untersucht.

Genetische Polymorphismen

Geschlecht und ethnische Zugehörigkeit hatten keine Auswirkung auf die Pharmakokinetik von Semaglutide.

Präklinische Daten

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe oder Genotoxizität lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen.

Karzinogenität

Bei Nagetieren beobachtete, nichtletale C-Zelltumoren der Schilddrüse sind ein Klasseneffekt von GLP-1-Rezeptoragonisten. In 2-jährigen Karzinogenitätsstudien bei Ratten und Mäusen verursachte Semaglutide bei klinisch relevanten Expositionen C-Zell-Tumoren der Schilddrüse. Die C-Zell-Tumoren bei Nagetieren werden durch einen nicht genotoxischen, spezifisch durch den GLP-1-Rezeptor vermittelten Mechanismus verursacht, für den Nager besonders empfänglich sind. Die Relevanz für den Menschen wird als gering eingestuft, kann jedoch nicht komplett ausgeschlossen werden.

Reproduktionstoxizität

In Fertilitätsstudien an Ratten beeinträchtigte Semaglutide das Deckverhalten oder die Fertilität männlicher Ratten nicht. Bei weiblichen Ratten wurde bei Dosen, die mit einem mütterlichen Gewichtsverlust einhergingen, eine Verlängerung des Östrus und eine geringe Abnahme der Anzahl der Corpora lutea (Ovulationen) beobachtet.

Bei embryofetalen Entwicklungsstudien an Ratten verursachte Semaglutide Embryotoxizität bei Expositionen, die unter den klinisch relevanten Werten lagen. Semaglutide verursachte deutliche Reduktionen des mütterlichen Körpergewichts und Verminderungen des Überlebens und Wachstums von Embryonen. Bei Föten wurden wesentliche skelettale und viszerale Missbildungen beobachtet, darunter Auswirkungen auf lange Knochen, Rippen, Wirbel, Schwanz, Blutgefässe und Hirnventrikel. Untersuchungen hinsichtlich des Mechanismus deuten darauf hin, dass an der Embryotoxizität eine durch den GLP-1-Rezeptor vermittelte Beeinträchtigung der Nährstoffversorgung des Embryos über den Dottersack der Ratte beteiligt ist. Aufgrund der anatomischen und funktionellen Unterschiede des Dottersacks zwischen den Spezies und aufgrund der fehlenden Expression des GLP-1-Rezeptors im Dottersack nichtmenschlicher Primaten gilt es als unwahrscheinlich, dass dieser Mechanismus für den Menschen relevant ist. Jedoch kann eine direkte Auswirkung von Semaglutide auf den Fötus nicht ausgeschlossen werden.

In Entwicklungstoxizitätsstudien mit Kaninchen und Javaneraffen wurden bei klinisch relevanten Expositionen vermehrt Aborte und eine leicht erhöhte Inzidenz fötaler Anomalien beobachtet. Die Ergebnisse fallen mit deutlichem mütterlichem Gewichtsverlust von bis zu 16 % zusammen. Es ist nicht bekannt, ob diese Effekte mit der verminderten mütterlichen Futteraufnahme als direkte Wirkung von GLP-1 zusammenhängen.

Das postnatale Wachstum und die postnatale Entwicklung wurden an Javaneraffen beurteilt. Die Neugeborenen waren bei der Geburt geringfügig kleiner, holten aber während der Stillzeit auf.

Bei jugendlichen männlichen und weiblichen Ratten verursachte Semaglutide eine verzögerte Geschlechtsreife. Diese Verzögerungen hatten keine Auswirkungen auf die Fertilität und reproduktive Kapazität beider Geschlechter oder auf die Fähigkeit der Weibchen, eine Schwangerschaft aufrechtzuerhalten.

Sonstige Hinweise

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Wegovy Multi FixDose kann während 42 Tagen (6 Wochen) unter 30°C oder im Kühlschrank (2-8°C) aufbewahrt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Wegovy Multi FixDose kann bei einer Temperatur unter 30°C bis zu 48 Stunden lang an den Patienten abgegeben werden.

Im Kühlschrank lagern (2-8°C). Vom Kühlelement fernhalten.

Wegovy nicht einfrieren und nicht mehr verwenden, wenn der Inhalt gefroren war.

Wegovy sollte vor übermässiger Hitze geschützt werden.

Nach Gebrauch: Entsorgen Sie Wegovy nach Gebrauch.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Verschlusskappe auf dem Pen belassen, wenn er nicht benutzt wird, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Hinweise für die Handhabung

Der Pen enthält 4 Dosen. Die Injektionsnadel nach jeder Injektion entfernen und entsorgen. Den Pen ohne Nadel aufbewahren.

Wegovy darf nicht verwendet werden, wenn es nicht klar und farblos aussieht.

Der Pen darf nicht mehr verwendet werden, wenn der Inhalt gefroren war.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den nationalen Anforderungen zu entsorgen.

Zulassungsnummer

68798 (Swissmedic)

Packungen

WEGOVY multi fixdose inj lös 0.5 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, SL]

WEGOVY multi fixdose inj lös 0.25 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, SL]

WEGOVY multi fixdose inj lös 1 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, SL]

WEGOVY multi fixdose inj lös 1.7 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, SL]

WEGOVY multi fixdose inj lös 2.4 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, SL]

Zulassungsinhaberin

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domizil: Zürich

Stand der Information

Mai 2026