Wirkstoffe

Treprostinil (als Natrium-Treprostinil)

Hilfsstoffe

Natriumcitrat-Dihydrat, Natriumchlorid, Salzsäure, Natriumhydroxid, Wasser für Injektionszwecke, Metacresol

1 ml Infusionslösung enthält maximal 3.91 mg/mL Natrium.

Infusionslösung zur subkutanen oder intravenösen Verabreichung:

Durchstechflaschen mit 1 mg Treprostinil/mL; 2.5 mg Treprostinil/mL; 5 mg Treprostinil/mL; 10 mg Treprostinil/mL

Langzeitbehandlung von primärer pulmonaler Hypertonie und pulmonal arterieller Hypertonie mit Bindegewebserkrankung bei Patienten mit NYHA III und IV (Einteilung nach der New York Heart Association).

Die Behandlung mit Treprostinil Ideogen wird im Spital unter ärztlicher Überwachung begonnen. Treprostinil Ideogen wird als subkutane oder intravenöse Dauerinfusion appliziert. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.

Therapieeinleitung

Initialdosis

Die Infusionsrate sollte zu Beginn bei 1.25 ng/kg/min liegen. Falls diese Dosierung vom Patienten nicht vertragen wird, kann die Infusionsrate auf 0.625 ng/kg/min gesenkt werden.

CAVE: Die intravenöse Applikation darf nie unverdünnt erfolgen.

Dosisanpassungen

Das Ziel der chronischen Dosisanpassung ist, die Dosis zu finden, welche die Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie verbessert, während das Nebenwirkungsprofil erträglich bleibt. In den ersten 4 Wochen sollte die Infusionsrate um 1.25 ng/kg/min pro Woche gesteigert werden und dann um 2.5 ng/kg/min pro Woche.

Dosis-abhängige unerwünschte Wirkungen wie Hitzewallungen (Flushing), Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Diarrhöe können eine Reduktion der Infusionsrate notwendig machen, wobei die unerwünschten Wirkungen möglicherweise auch ohne Dosisanpassung wieder verschwinden. Sollte eine unerwünschte Wirkung schlimmer und/oder unerträglich werden, sollte die Infusionsrate gesenkt werden.

Ein plötzlicher Therapieabbruch oder eine starke Reduktion der Dosierung ist zu vermeiden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

In den meisten Fällen kann nach einer Unterbrechung von wenigen Stunden die Infusion in derselben Dosisrate wieder begonnen werden. Bei einer längeren Unterbrechung ist möglicherweise eine Retitrierung der Dosis erforderlich.

In Langzeitanwendungsstudien betrugen die nach 12 Monaten erreichten mittleren Dosisraten 26 ng/kg/min, nach 24 Monaten 36 ng/kg/min und nach 36 Monaten 42 ng/kg/min.

Übliche Dosierung

Subkutane Dauerinfusion

Die subkutane Infusionsrate wird nach folgender Formel berechnet:

Infusionsrate (mL/h):

* Konversionsfaktor (0.00006): 60 min/h × 0.000001 mg/ng

Intravenöse Dauerinfusion

Verdünntes Treprostinil Ideogen wird mittels intravenöser Dauerinfusion über einen Zentralvenenkatheter mittels einer Pumpe für intravenöse Applikation infundiert.

Es kann auch vorübergehend über eine periphere Venenkanüle verabreicht werden, vorzugsweise in eine grosse Vene. Die Anwendung einer peripheren Infusion über mehr als einige Stunden kann das Risiko für Thrombophlebitis erhöhen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer Verunreinigung in der Zubereitung des Medikamentes zu minimieren.

Berechnung der Konzentration, die die verdünnte Treprostinil Ideogen-Lösung haben muss:

Endkonzentration der verdünnten Treprostinil Ideogen-Lösung (mg/mL):

Berechnung der notwendigen Menge Treprostinil Ideogen, die mit ausreichend Verdünnungsmittel (steriles Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% NaCl-Lösung für Infusionen) verdünnt werden muss:

Volumen von zu verwendendem Treprostinil Ideogen (mL):

Die berechnete Menge Treprostinil Ideogen wird in das Reservoir gegeben und mit genügend sterilem Wasser oder 0.9% NaCl-Lösung verdünnt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderater Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Milde bis moderate Leberfunktionsstörungen reduzieren die Plasma Clearance von Treprostinil um bis zu 80% verglichen mit gesunden Probanden. Deshalb sollte bei Patienten mit Leberfunktionsstörungen Treprostinil Ideogen nur mit Vorsicht angewendet und der Patient engmaschig bezüglich Nebenwirkungen aufgrund erhöhtem Treprostinil Ideogen überwacht werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Die initiale Treprostinil Ideogen-Dosis sollte auf 0.625 ng/kg/min reduziert werden und die Dosiserhöhung sollte vorsichtig vorgenommen werden.

In Patienten mit schwerer Leberstörung liegen keine Erfahrungen vor.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien mit Patienten mit Nierenfunktionsstörungen durchgeführt. Da Treprostinil und seine Metaboliten primär über die Harnwege ausgeschieden werden, sollten Patienten mit Nierenfunktionsstörungen vorsichtig behandelt werden. Bei diesen Patienten sollte die Dosiserhöhung noch vorsichtiger vorgenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Anwendung bei Patienten mit Übergewicht

Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m²) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.

Ältere Patienten

Es liegen keine ausreichenden Daten für ältere Patienten (≥65 Jahre) vor. Bei älteren Patienten sollte die Dosierung aufgrund der erhöhten Häufigkeit einer eingeschränkten hepatischen, renalen oder kardialen Funktion sowie von Begleiterkrankungen oder -medikation mit Vorsicht gewählt werden.

Kinder und Jugendliche

Es liegen zu wenige Daten über Kinder und Jugendliche unter 16 Jahren vor, um zu entscheiden, ob die Erwachsenen-Dosierung bei dieser Patientengruppe angewendet werden kann.

Art der Anwendung

Treprostinil Ideogen wird mittels subkutaner oder intravenöser Dauerinfusion verabreicht. Aufgrund der Risiken im Zusammenhang mit zentralen Dauervenenverweilkathetern, einschliesslich schwerer Bakteriämien und Sepsis, die tödlich verlaufen können, ist die subkutane Infusion (unverdünnt) die bevorzugte Art der Verabreichung.

Bei der subkutanen Infusion wird die Kanüle unter die Haut auf dem Bauch oder auf dem Oberschenkel platziert und befestigt. Die Treprostinil Ideogen-Durchstechflasche ist bei der subkutanen Applikation Teil der Pumpe. Das Infusionsbesteck und das entsprechende Arzneimittelreservoir muss alle 48 bis 72 Stunden gewechselt werden.

Bei der intravenösen Applikation wird ein zentraler Dauerkatheder gesetzt. Treprostinil Ideogen wird über eine kleine Pumpe, die am Gurt, an der Wade, am Oberschenkel oder Bauch befestigt wird, dauernd mit konstantem Fluss freigesetzt. Für die intravenöse Applikation wird Treprostinil Ideogen verdünnt eingesetzt. Die Lösung wird über einen feinen Polyvinyl-Schlauch zur Nadel transportiert.

Bei der intravenösen Infusion muss die verdünnte Lösung (wegen der Stabilität von Treprostinil Ideogen) zumindest alle 48 Stunden gewechselt werden.

Im Spital wird den Patienten bzw. Patientinnen vom Personal der Gebrauch der Pumpe, das Einsetzen des Infusionsbestecks, der Ersatz des Treprostinil Ideogen-Reservoirs und der Einsatz der Dauerinfusion genau erklärt. Die hygienische Handhabung ist zu beachten.

Die Durchflussrate von Treprostinil Ideogen wird jede Woche neu eingestellt. Meistens wird die Dosierung in Abhängigkeit der Symptome der pulmonalen Hypertonie leicht erhöht. Falls unerträgliche Nebenwirkungen auftreten, wird die Dosierung nach Anweisung des Arztes bzw. der Ärztin angepasst.

Die korrekte Handhabung der Infusionspumpe ist in der Gebrauchsanweisung der Pumpe beschrieben.

Es ist wichtig, dass die richtige Treprostinil Ideogen-Konzentration und das richtige Infusionsbesteck angewendet werden.

Ein schlechtes Funktionieren der Pumpe oder eine Verstopfung des Infusionsbestecks können zu einer Verschlechterung der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie führen. Im Falle eines Unterbruchs des Flusses von Treprostinil Ideogen sind die Anweisungen der Bedienungsanleitung der Pumpe einzuhalten. Der Patient bzw. die Patientin sollte immer eine Infusionspumpe, Infusionsbesteck und Treprostinil Ideogen in Reserve halten.

Die Infusionspumpe, mit der Treprostinil Ideogen appliziert wird, sollte folgende Anforderungen erfüllen:

- klein und leicht sein,

- die Anpassung der Infusionsrate in Schritten von 0.002 mL/h für die s.c Infusion sowie von ca. 0.05 mL/h für die i.v. Infusion erlauben. Eine typische Infusionsrate für i.v. Infusionspumpen läge zwischen 0.4 und 2 mL pro Stunde.

- sollte Alarmfunktionen bei Verstopfung/fehlendem Fluss, schwacher Batterie, Programmfehler oder Motor-Störungen haben,

- eine Fluss-Genauigkeit von ±6% oder besser aufweisen,

- mit positivem Druck betrieben werden,

- das Reservoir sollte aus Polyvinylchlorid, Polypropylen oder Glas sein.

Treprostinil Ideogen ist in Konzentrationen von 1 mg/mL, 2.5 mg/mL, 5 mg/mL und 10 mg/mL erhältlich.

Die Tabellen als Dosierungshilfen sind am Ende der Fachinformation aufgeführt.

- Überempfindlichkeit gegenüber einem Inhaltsstoff von Treprostinil Ideogen oder gegenüber strukturverwandten Stoffen von Treprostinil,

- pulmonale arterielle Hypertonie in Verbindung mit einer Venenverschlusserkrankung,

- kongestive Herzinsuffizienz infolge einer schweren Funktionsstörung der linken Herzkammer,

- schwere Leberfunktionsstörungen (Child-Pugh-Klasse C),

- aktives Magen-Darm-Geschwür, intrakranielle Blutung, Verletzung oder andere Blutungen,

- kongenitale oder erworbene Herzklappenfehler mit klinisch relevanten Störungen der Myokardfunktion, die nicht mit pulmonaler Hypertonie zusammenhängen,

- schwere koronare Herzkrankheit oder instabile Angina; Herzinfarkt innerhalb der letzten sechs Monate; dekompensierte Herzinsuffizienz, wenn diese nicht unter engmaschiger ärztlicher Überwachung steht; schwere Arrhythmien; zerebrovaskuläre Ereignisse (z.B. transitorische ischämische Attacke, Schlaganfall) innerhalb der letzten drei Monate.

Allgemeine Vorsichtsmassnahmen

Treprostinil Ideogen sollte nur von Spezialärzten mit Erfahrung in der Diagnose und Behandlung von pulmonaler arterieller Hypertonie eingesetzt werden. Die Entscheidung zum Therapiebeginn mit Treprostinil Ideogen sollte im Wissen erfolgen, dass die Therapie mit grosser Wahrscheinlichkeit über lange Zeit, möglicherweise über Jahre durchgeführt werden muss. Die Fähigkeit des Patienten, Treprostinil Ideogen zu applizieren und das Infusionssystem zu pflegen, sollte berücksichtigt werden.

Treprostinil Ideogen sollte nur subkutan oder in verdünnter Form intravenös verabreicht werden.

Treprostinil Ideogen ist ein stark wirksamer pulmonaler und systemischer Vasodilatator. Die Behandlung mit Treprostinil Ideogen muss daher mit entsprechend ausgebildetem Personal und einer Ausrüstung für eine physiologische Überwachung und Notfallbehandlung begonnen werden. Die Dosisanpassungen wurden in den klinischen Studien aufgrund der Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie und der Nebenwirkungen von Treprostinil Ideogen vorgenommen.

Risiken aufgrund der intravenösen Verabreichung von Treprostinil Ideogen

Bei Patienten, die Treprostinil mittels intravenöser Infusion erhalten haben, wurde über Zentralvenenkatheter-assoziierte Bakteriämien und Sepsis berichtet, die tödlich verlaufen können. Diese Risiken hängen mit dem Verabreichungsweg zusammen. Die subkutane Dauerinfusion (unverdünnt) ist deshalb die bevorzugte Art der Verabreichung. Die intravenöse Dauerinfusion sollte Patienten vorbehalten bleiben, die mit einer subkutanen Treprostinil-Infusion stabilisiert wurden und die die subkutane Gabe nicht vertragen und bei denen diese Gefahren als akzeptabel angesehen werden.

Bei der Herstellung und Verabreichung von Treprostinil Ideogen sind aseptische Techniken einzusetzen.

Risiko einer systemischen Hypotonie

Bei Patienten mit niedrigem systemischem Arteriendruck kann eine Treprostinil-Behandlung die Gefahr einer systemischen Hypotonie erhöhen. Die Behandlung von Patienten mit einem systolischen Arteriendruck von weniger als 85 mm Hg wird nicht empfohlen.

Es wird empfohlen, dass bei einer Änderung der Dosis der systemische Blutdruck und die Herzfrequenz überwacht werden, um beim Auftreten einer Hypotonie oder eines systolischen Blutdrucks von 85 mm Hg oder darunter die Infusion zu stoppen.

Risiken einer starken Dosisreduktion oder eines plötzlichen Abbruchs der Therapie

Wie mit jedem stark wirksamen Vasodilatator kann ein plötzlicher Therapieabbruch oder ein starke Reduktion der Dosierung eine Verschlechterung der pulmonalen arteriellen Hypertonie bewirken, und sollte deshalb vermieden werden.

Risiko von Blutungen

Wie bei dieser häufig mit Antikoagulanzien behandelten Patientengruppe zu erwarten, traten Blutungen häufig auf. Aufgrund seiner Wirkung auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil Ideogen das Risiko von Blutungen erhöhen. In kontrollierten klinischen Studien wurde eine erhöhte Inzidenz von Epistaxis und gastrointestinalen Blutungen beobachtet (einschliesslich rektalen Blutungen, Zahnfleischblutungen und Blutstuhl). Es gab auch Berichte von Hämoptyse, Hämatemesis und Hämaturie, aber diese traten mit derselben oder einer niedrigeren Frequenz als in der Placebogruppe auf.

Gleichzeitige Anwendung anderer Arzneimittel

Die gleichzeitige Verabreichung eines Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors (z.B. Gemfibrozil) kann zu einer erhöhten Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil führen. Bei einer erhöhten Exposition besteht die Wahrscheinlichkeit eines verstärkten Auftretens von unerwünschten Wirkungen in Verbindung mit der Verabreichung von Treprostinil. Daher ist eine Herabsetzung der Dosis in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).

Die gleichzeitige Verabreichung eines CYP2C8-Enzyminduktors (z.B. Rifampicin) kann zu einer verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Bei einer verminderten Exposition besteht die Wahrscheinlichkeit einer reduzierten klinischen Wirksamkeit. Daher ist eine höhere Dosierung von Treprostinil in Betracht zu ziehen (siehe «Interaktionen»).

Das Nutzen-/Risikoverhältnis von Treprostinil wurde bei pulmonaler arterieller Hypertonie mit einhergehendem Links-Rechts-Shunt, einhergehender portaler Hypertonie oder HIV-Infektion nicht untersucht.

Treprostinil Ideogen enthält maximal 78.2 mg Natrium pro 20 mL Durchstechflasche, entsprechend 3.91% der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g. Das muss bei Patienten mit einer kontrollierten Natriumdiät in Betracht gezogen werden.

In klinischen Studien wurde Treprostinil gleichzeitig mit den folgenden Arzneimitteln angewendet: Antikoagulanzien, Diuretika, Herzglykoside, Calciumantagonisten, Analgetika, Antipyretika, nicht-steroidale Antiphlogistika, Kortikosteroide und andere.

Bei der gleichzeitigen Anwendung von Treprostinil Ideogen und Diuretika, Antihypertensiva oder anderen Vasodilatatoren besteht erhöhte Gefahr einer systemischen Hypotonie.

Wenn gleichzeitig andere Thrombozyten-Aggregationshemmer oder Antikoagulanzien verabreicht werden, kann Treprostinil das Risiko einer Blutung erhöhen.

Pharmakokinetische Interaktionen

In-vivo-Daten

Acetaminophen: Interaktionsstudien wurden mit Acetaminophen (4 g/Tag) bei gesunden Probanden durchgeführt. Acetaminophen zeigte keine klinisch signifikanten Wirkungen auf die Pharmakokinetik von Treprostinil. Aufgrund von in-vitro-Untersuchungen mit Lebermikrosomen sind auch keine Interaktionen mit Phenprocoumon zu erwarten.

Furosemid: Bei Patienten, die Furosemid erhielten, war die Plasma-Clearance reduziert. Möglicherweise besteht eine Interaktion zwischen Treprostinil und Furosemid, da beide Substanzen während der Metabolisierung an der Carboxylat-Gruppe glukuronisiert werden.

Bosentan: In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Bosentan (250 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Bosentan zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Bosentan verändert werden.

Sildenafil: In einer pharmakokinetischen Studie am Menschen, bei der Sildenafil (60 mg/Tag) und Treprostinil Diolamin (orale Dosis 2 mg/Tag) verabreicht wurden, waren keine pharmakokinetischen Wechselwirkungen zwischen Treprostinil und Sildenafil zu beobachten. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Sildenafil verändert werden.

Pharmakodynamische Interaktionen

Thrombozytenaggegationshemmer, einschliesslich nichtsteroidaler Antirheumatika (NSAR) und Antikoagulanzien

Treprostinil kann die Thrombozytenfunktion hemmen. Die gleichzeitige Gabe von Treprostinil Ideogen und Thrombozytenaggregationshemmern, einschliesslich NSAR, Stickstoffmonoxid-Donatoren oder Antikoagulanzien kann das Risiko einer Blutung erhöhen. Patienten, die Antikoagulanzien erhalten, sollten entsprechend der Empfehlungen der üblichen medizinischen Praxis streng kontrolliert werden. Die gleichzeitige Verabreichung weiterer Thrombozytenaggregationshemmer sollte bei Patienten vermieden werden, die Antikoagulanzien erhalten. Eine subkutane Dauerinfusion von Treprostinil hatte keine Auswirkung auf die Pharmakodynamik und Pharmakokinetik einer einzelnen Dosis Warfarin (25 mg).

Bisher liegen keine klinischen Daten vor, die eine Erhöhung des Blutungsrisikos bei gleichzeitiger Gabe von Treprostinil mit den Stickstoffmonoxid-Donatoren bestätigen.

Enzyminduktoren

Rifampicin: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin deuteten darauf hin, dass die gleichzeitige Verabreichung des CYP2C8-Enzyminduktors Rifampicin zu einer (um etwa 20-30 %) verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch Rifampicin verändert werden. Wird Rifampicin im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.

CYP2C8-Induktoren (z.B. Phenytoin, Carbamazepin, Phenobarbital und Johanniskraut) können zu einer verminderten Exposition gegenüber Treprostinil führen. Wird ein CYP2C8-Induktor im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.

Enzyminhibitoren

Gemfibrozil: Pharmakokinetische Studien am Menschen mit oralem Treprostinil Diolamin zeigen, dass die gleichzeitige Verabreichung des Cytochrom-P450-(CYP2C8)-Enzyminhibitors Gemfibrozil die Exposition (sowohl Cmax als auch AUC) gegenüber Treprostinil verdoppelt. Es wurde nicht festgestellt, ob die Sicherheit und Wirksamkeit von Treprostinil über den parenteralen (subkutanen oder intravenösen) Verabreichungsweg durch CYP2C8-Inhibitoren verändert werden. Wird ein CYP2C8-Inhibitor (z.B. Gemfibrozil, Trimethoprim und Deferasirox) im Anschluss an die Titrierungsphase zur Medikation des Patienten hinzugenommen bzw. weggelassen, ist eine Dosisanpassung von Treprostinil in Betracht zu ziehen.

Schwangerschaft

In Kaninchen fand man in den Föten unter maternaler Toxizität (bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min) eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Sonst wurden keine adversen Effekte in reproduktionstoxikologischen Studien festgestellt (siehe «Präklinische Daten»).

Es liegen keine Studien bei schwangeren Frauen vor. Treprostinil Ideogen sollte während der Schwangerschaft nur angewendet werden, wenn es unbedingt notwendig ist.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Treprostinil in die Muttermilch ausgeschieden und vom Kind systemisch aufgenommen wird. Daher sollte während der Stillzeit Treprostinil Ideogen nicht angewendet werden.

Bei Behandlungsbeginn oder nach Dosisanpassungen können unerwünschte Wirkungen wie symptomatische, systemische Hypotonie oder Schwindel auftreten, die die Verkehrstüchtigkeit und die Sicherheit beim Bedienen von Maschinen beeinträchtigen können. Auf Grund der möglichen unerwünschten Wirkungen ist beim Lenken von Fahrzeugen und beim Bedienen von Maschinen Vorsicht geboten.

Eine Interpretation der unerwünschten Wirkungen ist dadurch erschwert, dass einzelne klinische Symptome der pulmonalen arteriellen Hypertonie (z.B. Schwindel, Ohnmacht) ähnlich sind. Unerwünschte Wirkungen, die wahrscheinlich auf die zugrunde liegende Krankheit zurückzuführen sind, schliessen Atemnot, Müdigkeit, Brustschmerzen, rechtsventrikulärer Herzschlag und Blässe ein.

Einige unerwünschte Wirkungen können eindeutig Treprostinil zugeschrieben werden. Die häufigsten bei der subkutanen Anwendung sind Reaktionen an der Infusionsstelle (83%) und Schmerzen an der Infusionsstelle (85%), welche aber von den meisten Patienten ertragen werden. Den Reaktionen an der Infusionsstelle wurden alle Ereignisse wie Erytheme, Verhärtungen, Hautausschlag usw. ausser Schmerzen oder Blutungen/blaue Flecken zugeordnet.

Die Häufigkeitsangaben sind wie folgt definiert: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (<1/10, ≥1/100), «gelegentlich» (<1/100, ≥1/1000), «selten» (<1/1000, ≥1/10'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Infektionen und parasitäre Erkrankungen

Nicht bekannt: Infektion des Blutkreislaufs im Zusammenhang mit dem Zentralvenenkatheter, Sepsis, Bakteriämie**, Infektion an der Infusionsstelle, Abszessbildung an der subkutanen Infusionsstelle, Cellulitis.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Nicht bekannt: Thrombozytopenie.

Erkrankungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen (30%).

Häufig: Schwindel.

Herzerkrankungen

Nicht bekannt: High-Output-Herzinsuffizienz.

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Vasodilatation / Hitzewallung (Flushing) (11%).

Häufig: Hypotonie, Blutungsereignis§.

Nicht bekannt: Thrombophlebitis*.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Durchfall (22%), Übelkeit (19%).

Häufig: Erbrechen.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Sehr häufig: Hautausschlag (12%).

Häufig: Pruritus.

Nicht bekannt: Generalisierte makuläre oder papuläre Ausschläge

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Kieferschmerzen (13%).

Häufig: Myalgie, Arthralgie, Gliederschmerzen.

Nicht bekannt: Knochenschmerzen.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Schmerzen an der Infusionsstelle (85%), Reaktionen an der Infusionsstelle (83%), Blutung oder Hämatom (21%).

Häufig: Ödeme.

* Fälle von Thrombophlebitis im Zusammenhang mit peripherer intravenöser Infusion wurden gemeldet.

** Lebensbedrohliche Ereignisse und Todesfälle wurden gemeldet.

§ Siehe Abschnitt «Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen»

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Blutungsereignisse

Blutungen traten häufig auf, was bei einer Patientenpopulation mit einem hohen Anteil an Patienten, die mit Antikoagulanzien behandelt wurden, zu erwarten ist. Aufgrund seiner Auswirkungen auf die Thrombozytenaggregation kann Treprostinil das Blutungsrisiko erhöhen, was sich in kontrollierten klinischen Studien durch ein vermehrtes Auftreten von Epistaxis und Magen-Darm-Blutungen (einschliesslich gastrointestinaler Blutungen, rektaler Blutung, Gaumenblutung und Blutstuhl) manifestierte. Ausserdem wurden Hämoptyse, Hämatemesis und Hämaturie gemeldet, aber diese traten mit derselben oder einer niedrigeren Frequenz als in der Placebogruppe auf.

Unerwünschte Ereignisse mit Bezug zur Art der intravenösen Verabreichung

In einer beschränkten Anzahl von klinischen Studien wurde die Verabreichung von Treprostinil als intravenöse Infusion mittels Zentralvenenkatheter untersucht. Das Gesamtprofil der unerwünschten Ereignisse in diesen Studien ist vergleichbar mit demjenigen bei der subkutanen Verabreichung von Treprostinil. Dies war zu erwarten aufgrund der Bioäquivalenz, die für den intravenösen und subkutanen Verabreichungsweg aufgezeigt werden konnte. Wie jedoch mit jedem für längere Zeit angebrachten Zentralvenenkatheter bestehen gewisse Risiken im Zusammenhang mit dieser Verabreichungsform. Dies beinhaltet Schmerzen an der Eintrittsstelle des Katheters, lokale Infektionen, Sepsis, Bildung von Thromben und daraus resultierende Verschlusskrankheit der Gefässe sowie Störungen beim Verabreichungssystem, die in einer unbeabsichtigten Verabreichung eines Bolus resultieren oder in einer unbeabsichtigten Dosisreduktion. Dies kann durch die Über- oder Unterdosierung von Treprostinil Ideogen zu einem Auftreten von entsprechenden Symptomen führen.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Die Zeichen und Symptome der Überdosierung mit Treprostinil während der klinischen Studien sind ähnlich den erwarteten dosis-limitierenden pharmakologischen Wirkungen von Treprostinil, wie Hitzewallungen (Flushing), Kopfschmerzen, Hypotonie, Übelkeit, Erbrechen und Durchfall. Die meisten Ereignisse waren selbstlimitierend und verschwanden nach einer Dosisreduktion oder nach Abbruch der Behandlung. In vereinzelten Fällen wurde auch eine Entgleisung der pulmonalen arteriellen Hypertonie beobachtet.

ATC-Code

B01AC21

Treprostinil ist ein synthetisches Prostazyklin.

Wirkungsmechanismus

Die pharmakologischen Hauptwirkungen von Treprostinil bestehen in der direkten Vasodilatation des systemischen arteriellen und pulmonären Gefässbettes und der Hemmung der Thrombozytenaggregation. Beim Tier führt die gefässerweiternde Wirkung eine Senkung der Nachlast des rechten sowie des linken Ventrikels und eine Erhöhung des Herzschlag- sowie des Systolenvolumens herbei. Die Auswirkung von Treprostinil auf den Herzrhythmus beim Tier hängt von der verabreichten Dosis ab. Es wurde keine nennenswerte Beeinflussung der Herzüberleitung beobachtet.

Pharmakodynamik

Sämtliche Ergebnisse zweier randomisierter, placebokontrollierter, doppelblinder Grundstudien haben gezeigt, dass die durchschnittliche Besserung der folgenden hämodynamischen Parameter nach einer 2-wöchigen Behandlung mit Treprostinil in Verbindung mit der klassischen Behandlung in Bezug auf Vergleichswerte ausgeprägter war als mit Placebo in Verbindung mit der klassischen Behandlung: Senkung des maximalen arteriellen Pulmonaldrucks (mAPD), des arteriellen pulmonalen Widerstands (APW), des pulmonalen Gefässwiderstand-Indexes (PVRI) und des systemischen Gefässwiderstand-Indexes (SVRI) sowie Erhöhung der inspiratorischen Kapazität und der venösen Sauerstoffsättigung.

Klinische Wirksamkeit

Die Bewegungsfähigkeit von Patienten wurde mit Hilfe eines Gehtest sechs Minuten lang gemessen; sie war bei Patienten, die 12 Monate lang zusammen mit einer klassischen Behandlung eine subkutan verabreichte Infusion von Treprostinil erhalten hatten (n= 232), besser (Median 10 m versus 0 m) als bei Probanden unter Placebo in Verbindung mit der klassischen Behandlung (n= 236) (p= 0.0064). Die Besserung war bereits nach 6 Wochen Behandlung sichtbar. Die bessere Bewegungsfähigkeit war mit einer statistisch signifikanten Besserung der Dyspnoe und Müdigkeit, die nach der Dyspnoe-Müdigkeit-Skala von Borg bewertet worden war, sowie einer pulmonalen arteriellen Hypertension verbunden.

Absorption

Wird Treprostinil subkutan infundiert, werden die Steady-State-Plasmakonzentrationen normalerweise 15 bis 18 Stunden nach Beginn der Therapie erreicht und sind bei Infusionsraten von 2.5 bis 125 ng/kg/min proportional zur Dosis. Treprostinil wird als subkutane Infusion vollständig resorbiert.

Distribution

Bei gesunden Probanden erreichten die Plasmakonzentrationen nach subkutaner Verabreichung um 1 Uhr nachts und um 10 Uhr morgens ein Maximum sowie um 7 Uhr morgens und 4 Uhr nachmittags ein Minimum. Die Maxima lagen etwa 20 bis 30% höher als die Minima. Eine Dosisanpassung aufgrund der Tagesschwankungen wird nicht als nötig erachtet.

Das mittlere Verteilungsvolumen liegt bei 1.1 L/kg und die Plasma-Clearance bei 589 mL/kg/h. Die subkutane und intravenöse Verabreichung von Treprostinil zeigte eine Bioäquivalenz im Steady state in einer Dosis von 10 ng/kg/min.

Metabolismus

Treprostinil wird zu einem grossen Teil hepatisch metabolisiert. An der Metabolisierung von Treprostinil ist hauptsächlich CYP2C8 und zu einem geringen Anteil CYP2C9 beteiligt. Auf Grund von in vitro-Daten mit humanen P450 hemmt Treprostinil CYP1A2, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 und 3A nicht. Ob Treprostinil P450 Isoenzyme induziert, ist derzeit am Menschen nicht untersucht.

Es wurde kein einzelner Hauptmetabolit von Treprostinil beobachtet. Im Urin wurden 5 Metaboliten in einer Menge von 10 bis 15% der verabreichten Dosis gefunden, insgesamt 64%. 3 der Metaboliten sind Oxidationsprodukte der 3-Hydroxyloctyl-Seitenkette, einer ist ein Glucuronid-Konjugat und einer ist nicht identifiziert. Nur 3.7% wurden unverändert im Urin gefunden.

Elimination

Bei subkutaner Applikation zeigt Treprostinil eine scheinbare Eliminationshalbwertszeit von 1.3 h verglichen mit 45 min bei intravenöser Verabreichung.

In einer Studie bei gesunden Probanden mit 14C-Treprostinil wurden über einen Zeitraum von 224 h 78.6% der verabreichten Dosis im Urin und 13.4% in den Faeces gefunden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Leberfunktionsstörungen

Die Plasma-Treprostinil-Exposition (Fläche unter der Plasmakonzentrationszeitkurve; AUC) war bei milder bis moderater Leberfunktionsstörung, Child-Pugh-Klasse A bzw. B, um 260% bis 510% erhöht. Die Plasma-Clearance war bei Patienten mit leichter bis mittlerer Leberfunktionsstörung um bis zu 80% reduziert verglichen mit gesunden Probanden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierenfunktionsstörungen

Es liegen keine speziellen Studien vor. Eine multivariante Analyse zeigte, dass die Plasma-Clearance von Treprostinil mit dem Serum-Kreatinin assoziiert ist.

Ältere Patienten

Bei älteren Patienten wurde eine geringe Reduktion der Steady-State-Clearance (ca. 3%) festgestellt, welche jedoch kaum eine Dosisanpassung rechtfertigt.

Kinder und Jugendliche

Es wurden keine Studien bei Kindern und Jugendlichen durchgeführt, weshalb die Anwendung nicht empfohlen wird.

Anwendung bei Patienten mit Übergewicht

Patienten mit Übergewicht (BMI >30 kg/m2) zeigen eine geringere Clearance von Treprostinil.

Langzeittoxizität (bzw. Toxizität bei wiederholter Verabreichung)

In Studien an Ratten und Kaninchen, die über 26 Wochen durchgeführt worden waren, erwies sich Treprostinil in der Dosierung von 450 ng/kg/min bzw. 200 ng/kg/min als nicht toxisch.

Karzinogenität

Es wurden keine Langzeitstudien durchgeführt, um die karzinogene Wirkung zu bewerten.

Mutagenität

Aus den Mutagenitätstests in vitro und in vivo ging weder eine mutagene noch eine klastogene Wirkung von Treprostinil hervor.

Reproduktionstoxizität

In Ratten wurden bei Dosen bis zu 900 ng/kg/min und in Kaninchen bis 50 ng/kg/min keine reproduktionstoxikologischen Effekte beobachtet. In Kaninchen fand man bei Dosen von 150 und 300 ng/kg/min und unter maternaler Toxizität eine erhöhte Zahl von Skelettvariationen. Die männliche und die weibliche Reproduktionsfähigkeit war in Ratten bei Dosen bis 450 ng/kg/min nicht beeinflusst.

Inkompatibilitäten

Da keine Verträglichkeitsstudien durchgeführt wurden, darf das Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, ausser mit Wasser für Injektionszwecke oder 0.9% wässrige NaCl-Lösung (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflaschen dürfen nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Einmal angestochene Durchstechflaschen dürfen höchstens während 30 Tagen verwendet werden.

Subkutane Anwendung

Das Infusionsbesteck (inkl. Lösungsreservoir) ist alle 48 bis 72 h auszuwechseln.

Intravenöse Anwendung

Die verdünnte Lösung muss zumindest alle 48 Stunden gewechselt werden.

Besondere Lagerungshinweise

Das ungeöffnete Arzneimittel nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern lagern.

Hinweise für die Handhabung

Für die intravenöse Verabreichung muss Treprostinil Ideogen mit Wasser für Injektionszwecke oder 0.9 % wässriger NaCl-Lösung verdünnt werden. Die Kompatibilität ist in einem Konzentrationsbereich von 0.004 mg/mL bis 0.13 mg/mL belegt.

Bezüglich Anwendung der Pumpe vergleiche «Dosierung/Anwendung».

Es ist zu berücksichtigen, dass sich Patienten mit Langzeit-Zentralvenenkatheter mit Gram-negativen und Gram-positiven Keimen infizieren können. Die Verwendung eines 0.2 Mikrometer in-line Filters wird empfohlen, um das Risiko einer systemischen Infektion als Folge einer Verunreinigung in der Zubereitung des Arzneimittels zu minimieren.

68262 (Swissmedic)

TREPROSTINIL ideogen inf lös 1 mg/ml 20 ml, EFP 1443.98, PP 1586.85 [B, SL]

TREPROSTINIL ideogen inf lös 2.5 mg/ml 20 ml, EFP 2952.76, PP 3227.70 [B, SL]

TREPROSTINIL ideogen inf lös 5 mg/ml 20 ml, EFP 5905.53, PP 6366.85 [B, SL]

TREPROSTINIL ideogen inf lös 10 mg/ml 20 ml, EFP 11811.05, PP 12425.95 [B, SL]

Ideogen AG, 8807 Freienbach

Juni 2020

Dosierungshilfe für die s.c. Applikation

(Berechnungsformel siehe Dosierung/Anwendung)

Dosierungshilfe für die i.v. Apllikation

(Berechnungsformel siehe Dosierung/Anwendung)