Wirkstoffe

Pluvicto: Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan 1000 MBq/ml zum Datum und zur Uhrzeit der Kalibrierung. Das Lutetium-177 wird aus Ytterbium-176 hergestellt und ist non-carrier-added.

Pluvicto CA: Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan 1000 MBq/ml zum Datum und zur Uhrzeit der Kalibrierung. Das Lutetium-177 wird aus Lutetium-176 hergestellt und ist carrier-added. Das Präparat enthält die Verunreinigung Lutetium-177m.

Hilfsstoffe

Essigsäure, Natriumacetat 0.41 mg/ml, Gentisinsäure, Natriumascorbat 50.0 mg/ml, Pentetinsäure, Wasser für Injektionszwecke.

Jeder ml der Lösung enthält bis zu 7.1 mg (0.312 mmol) Natrium.

Spezifikationen

Radiochemische Reinheit: Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan und (177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan-Isomer: ≥95.00 %

Radiochemische Reinheit: Freies 177Lu + 177Lu-DTPA: ≤5.0 %

Radiochemische Reinheit: 177Lu-PSMA-617-Fragmente: ≤5.0 %

Radionuklid-Reinheit: Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan: ≥99.9 %

Verwendungsfertiges Radiotherapeutikum zur direkten Anwendung, 1 ml Lösung enthält 1000 MBq Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan zum Datum und zur Uhrzeit der Kalibrierung.

Sterile, klare, farblose bis leicht gelbe Lösung zur intravenösen Injektion/Infusion mit einem pH-Wert von 4.5 – 7.0.

Die Gesamtradioaktivität pro Einzeldosis-Durchstechflasche beträgt 7400 MBq ±10 % am Tag und zur Uhrzeit der Verabreichung. Aufgrund der volumetrischen festgelegten Aktivität von 1000 MBq/ml zum Zeitpunkt der Kalibrierung kann das Volumen der Lösung in der Durchstechflasche in einem Bereich von 7.5 ml bis 12.5 ml liegen, um die erforderliche Menge Radioaktivität zum Zeitpunkt der Verabreichung bereitzustellen.

Radiotherapeutikum

Pluvicto/Pluvicto CA ist indiziert für die Behandlung erwachsener Patienten mit progressivem prostataspezifischem Membranantigen (PSMA)-positivem metastasiertem kastrationsresistentem Prostatakrebs (mCRPC), die mittels Inhibition des Androgenrezeptor (AR)-Signalwegs behandelt wurden und bei denen

- eine Verzögerung der Taxan-basierten Chemotherapie als geeignet erachtet wird oder

- die bereits eine Taxan-basierte Chemotherapie erhalten haben

(siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und siehe Studienpopulation in «Eigenschaften/ Wirkungen»).

Das Arzneimittel ist ausschliesslich zur Verwendung in entsprechend kontrollierten Zonen innerhalb eines Spitals oder einer Klinik bestimmt.

Pluvicto/Pluvicto CA darf nur nach Indikationsstellung und in Anwesenheit eines Arztes FMH für Nuklearmedizin (oder eidg. anerkanntem Äquivalent) verabreicht werden.

Auswahl der Patienten

Für die Auswahl PSMA-positiver mCRPC-Patienten ist eine PSMA-Bildgebung erforderlich.

Übliche Dosierung

Die empfohlene Dosis Pluvicto/Pluvicto CA beträgt 7400 MBq intravenös alle 6 Wochen (±1 Woche) bis zur Krankheitsprogression oder inakzeptablen Toxizität oder für maximal 6 Dosen.

Überwachung der Behandlung

Vor und während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA sollten Labortests durchgeführt werden.

- Hämatologie (Hämoglobin, Anzahl der weissen Blutkörperchen, absolute Neutrophilenzahl, Thrombozytenzahl)

- Nierenfunktion (Kreatinin im Serum, berechnete Kreatinin-Clearance [CLcr])

- Leberfunktion (Alanin-Aminotransferase, Aspartat-Aminotransferase, alkalische Phosphatase, Blutserumalbumin, Gesamtbilirubin im Blut)

Es wird empfohlen diese Untersuchungen mindestens einmal innerhalb 7 Tage vor jeder Anwendung durchzuführen. Es wird auch empfohlen, diese Untersuchungen 4-6 Wochen nach der letzten Anwendung von Pluvicto/Pluvicto CA sowie anschliessend alle 2 bis 4 Monate durchzuführen, um mögliche verzögert auftretende unerwünschte Wirkungen zu erkennen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Dosierung muss möglicherweise entsprechend den Testergebnissen angepasst werden (siehe Tabelle 1).

Dosisanpassung aufgrund unerwünschter Wirkungen/Interaktionen

Die empfohlenen Dosisänderungen für Pluvicto/Pluvicto CA bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen sind in Tabelle 1 aufgeführt. Die Behandlung schwerer oder nicht tolerierbarer unerwünschter Arzneimittelwirkungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Dosis, eine Dosisreduzierung oder eine dauerhafte Unterbrechung der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA erfordern.

Wenn eine Unterbrechung der Behandlung aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung länger als 4 Wochen andauert, kann das Absetzen der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA in Betracht gezogen werden. Die Dosis von Pluvicto/Pluvicto CA kann einmalig um 20 % auf 5900 MBq reduziert werden; die Dosis sollte nicht erneut erhöht werden. Wenn bei einem Patienten weitere unerwünschte Arzneimittelwirkungen auftreten, die eine zusätzliche Dosisreduktion erfordern würden, muss die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA abgebrochen werden.

Tabelle 1: Empfohlene Dosisänderungen für Pluvicto/Pluvicto CA bei unerwünschten Arzneimittelwirkungen

Spezielle Dosierungsanweisung

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wird keine Dosisanpassung für Patienten mit Leberfunktionsstörungen empfohlen.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wird keine Dosisanpassung für Patienten mit leichter (Baseline CLcr 60 bis 89 ml/min nach Cockcroft-Gault) bis mittlerer (CLcr 30 bis 59 ml/min) Nierenfunktionsstörung empfohlen. Die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA wird bei Patienten mit schwerer (CLcr 15 bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium nicht empfohlen, da das pharmakokinetische Profil und die Sicherheit von Pluvicto/Pluvicto CA nicht bei diesen Patienten untersucht wurden.

Ältere Patienten

Es wird keine Dosisanpassung bei Patienten ab einem Alter von 65 Jahren empfohlen.

Kinder und Jugendliche

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Pluvicto/Pluvicto CA bei pädiatrischen Patienten wurden nicht nachgewiesen.

Art der Anwendung

Hinweise zur Verabreichung:

Die empfohlene Dosis Pluvicto/Pluvicto CA kann intravenös als Injektion mit der Spritzenmethode, als Infusion mit der Schwerkraftmethode oder als Infusion mit der peristaltischen Pumpenmethode verabreicht werden.

Wenn Sie die Schwerkraft- oder die peristaltische Pumpenmethode verwenden, infundieren Sie Pluvicto/Pluvicto CA direkt aus dem Originalbehältnis.

Wenden Sie die Spritzenmethode oder die peristaltische Pumpenmethode an, wenn Sie eine reduzierte Dosis Pluvicto/Pluvicto CA nach einer Dosisänderung aufgrund einer unerwünschten Arzneimittelwirkung verabreichen. Wenn Sie die Schwerkraftmethode zur Verabreichung einer reduzierten Dosis anwenden, passen Sie die Pluvicto-/Pluvicto CA-Dosis vor der Verabreichung an, um die Abgabe eines falschen Volumens von Pluvicto/Pluvicto CA zu vermeiden.

Vor der Verabreichung ist der ausschliesslich für die Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA verwendete intravenöse Katheter mit ≥10 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung zu spülen, um die Durchgängigkeit sicherzustellen und das Exravasatrisiko zu minimieren. Fälle von Extravasat sollten gemäss den institutionellen Richtlinien behandelt werden.

Intravenöse Methoden der Verabreichung

Anweisungen für die Spritzenmethode

1.Ziehen Sie das entsprechende Volumen der Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung auf, um die gewünschte Radioaktivität abzugeben. Verwenden Sie hierzu eine Einwegspritze mit Spritzenschutz und eine sterile, 9 cm lange 18-Gauge-Einwegnadel (lange Nadel). Zur Erleichterung des Aufziehens der Lösung kann eine 2.5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Nadel) mit Filter verwendet werden, um den Widerstand der unter Druck stehenden Durchstechflasche zu verringern. Achten Sie darauf, dass die kurze Nadel die Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt.

2.Wenn Sie eine Spritzenpumpe verwenden, setzen Sie die Spritze in die abgeschirmte Pumpe ein und schliessen Sie einen 3-Wege-Hahn zwischen der Spritze und einem intravenösen Katheter an, der mit 0.9%iger steriler Natriumchloridlösung befüllt ist und zur Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA an den Patienten verwendet wird.

3.Verabreichen Sie Pluvicto/Pluvicto CA an den Patienten durch langsamen intravenösen Druck innerhalb von etwa 1 bis 10 Minuten (entweder mit einer Spritzenpumpe oder manuell ohne Spritzenpumpe) über einen intravenösen Katheter, der mit 0.9%iger steriler Natriumchloridlösung befüllt ist und der ausschliesslich zur Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA an den Patienten verwendet wird.

4.Wenn die gewünschte Pluvicto-/Pluvicto CA-Radioaktivität verabreicht wurde, stoppen Sie die Spritzenpumpe und ändern Sie dann die Position des 3-Wege-Hahns, um die Spritze mit 25 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung zu spülen. Starten Sie die Spritzenpumpe erneut.

5.Nachdem die Spülung der Spritze abgeschlossen ist, führen Sie eine intravenöse Spülung mit ≥10 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung durch den intravenösen Katheter zum Patienten durch.

Anweisungen für die Schwerkraftmethode

1.Führen Sie eine 2.5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Nadel) in die Pluvicto/Pluvicto CA-Durchstechflasche ein und schliessen Sie sie über einen Katheter an 500 ml sterile 0.9%ige Natriumchloridlösung an (die für den Transport der Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung während der Infusion verwendet wird). Achten Sie darauf, dass die kurze Nadel die Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung in der Durchstechflasche nicht berührt, und schliessen Sie die kurze Nadel nicht direkt an den Patienten an. Lassen Sie die sterile 0.9%ige Natriumchloridlösung nicht in die Pluvicto-/Pluvicto CA-Durchstechflasche fliessen, bevor die Pluvicto-/Pluvicto CA-Infusion eingeleitet wird, und injizieren Sie die Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung nicht direkt in die sterile 0.9%ige Natriumchloridlösung.

2.Führen Sie eine zweite Nadel von 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) in die Pluvicto-/Pluvicto CA-Durchstechflasche ein und achten Sie darauf, dass die lange Nadel den Boden der Pluvicto-/Pluvicto CA-Durchstechflasche während der gesamten Infusion berührt und dort befestigt ist. Verbinden Sie die lange Nadel mit dem Patienten durch einen intravenösen Katheter, der mit 0.9%iger steriler Natriumchloridlösung befüllt ist und ausschliesslich für die Pluvicto-/Pluvicto CA-Infusion in den Patienten verwendet wird.

3.Verwenden Sie eine Klemme oder eine Infusionspumpe, um den Fluss der sterilen 0.9%igen Natriumchloridlösung über die kurze Nadel in die Pluvicto-/Pluvicto CA-Durchstechflasche zu regulieren (die sterile 0.9%ige Natriumchloridlösung, die über die kurze Nadel in die Durchstechflasche gelangt, wird die Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung über den an die lange Nadel angeschlossenen intravenösen Katheter über eine Gesamtdauer von ungefähr 30 bis 40 Minuten aus der Durchstechflasche zum Patienten übertragen).

4.Achten Sie während der Infusion darauf, dass der Füllstand der Lösung in der Pluvicto-/Pluvicto CA-Durchstechflasche konstant bleibt.

5.Trennen Sie die Durchstechflasche von der langen Nadel und klemmen Sie die sterile 0.9%ige Natriumchloridlösung ab, sobald der Radioaktivitätswert mindestens fünf Minuten lang stabil ist.

6.Im Anschluss an die Infusion wird dem Patienten eine intravenöse Spülung mit ≥10 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung über den Venenkatheter verabreicht.

Anweisungen für die peristaltische Pumpenmethode

1.Führen Sie eine 2.5 cm lange 20-Gauge-Nadel (kurze Entlüftungsnadel) mit Filter in die Pluvicto-/Pluvicto CA-Durchstechflasche ein. Achten Sie darauf, dass die kurze Nadel nicht mit der Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung in der Durchstechflasche in Berührung kommt, und schliessen Sie die kurze Nadel nicht direkt an den Patienten oder die peristaltische Pumpe an.

2.Führen Sie eine zweite Nadel von 9 cm Länge und 18 Gauge (lange Nadel) in die Pluvicto-/ Pluvicto CA-Durchstechflasche ein und achten Sie darauf, dass die lange Nadel den Boden der Pluvicto-/Pluvicto CA-Durchstechflasche während der gesamten Infusion berührt und dort befestigt ist. Schliessen Sie die lange Nadel und eine 0.9%ige sterile Natriumchloridlösung über einen geeigneten Schlauch an einen 3-Wege-Hahn an.

3.Verbinden Sie den Ausgang des 3-Wege-Hahns mit den Schläuchen, die auf der Eingangsseite der peristaltischen Pumpe installiert sind, befolgen Sie dabei die Anweisung des Herstellers.

4.Befüllen Sie die Leitung, indem Sie den 3-Wege-Hahn öffnen und die Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung durch den Schlauch pumpen, bis sie den Ausgang des Ventils erreicht.

5.Befüllen Sie den intravenösen Katheter, der an den Patienten angeschlossen wird, vor, indem Sie den 3-Wege-Hahn für die 0.9%ige sterile Natriumchloridlösung öffnen und die 0.9%ige sterile Natriumchloridlösung pumpen, bis sie aus dem Ende des Katheterschlauchs austritt.

6.Schliessen Sie den befüllten Venenkatheter an den Patienten an und stellen Sie den 3-Wege-Hahn so ein, dass sich die Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung in einer Linie mit der peristaltischen Pumpe befindet.

7.Infundieren Sie ein angemessenes Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösungsvolumen mit einer Geschwindigkeit von ca. 25 ml/h, um die gewünschte Radioaktivität zu liefern.

8.Wenn die gewünschte Pluvicto-/Pluvicto CA-Radioaktivität abgegeben wurde, stoppen Sie die peristaltische Pumpe und ändern Sie dann die Position des 3-Wege-Hahns, sodass sich die peristaltische Pumpe mit der 0.9%igen sterilen Natriumchloridlösung in einer Linie befindet. Starten Sie die peristaltische Infusionspumpe wieder und infundieren Sie dem Patienten eine intravenöse Spülung mit ≥10 ml steriler 0.9%iger Natriumchloridlösung durch den Venenkatheter.

Strahlenexposition

Die Dosimetrie von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan wurde bei 29 Patienten in der Phase-III-Substudie VISION erhoben, um die Strahlendosimetrie des gesamten Körpers und der Organe zu berechnen. Der Mittelwert und die Standardabweichung (SD) der geschätzten absorbierten Strahlungsdosen für verschiedene Organe bei erwachsenen Patienten, die Pluvicto/Pluvicto CA erhalten, sind in Tabelle 2 aufgeführt. Die Organe mit den höchsten absorbierten Strahlungsdosen sind die Tränendrüsen und die Speicheldrüsen.

Die maximale Eindringtiefe von Lutetium-177 in Gewebe beträgt etwa 2 mm und die mittlere Eindringtiefe 0.67 mm.

Tabelle 2: Geschätzte absorbierte Strahlungsdosena für Pluvicto in der VISION-Teilstudie

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe gemäss Rubrik «Zusammensetzung».

Risiken durch die Strahlenexposition

Pluvicto/Pluvicto CA trägt zur langfristigen kumulativen Strahlenbelastung des Patienten bei. Die langfristige kumulierte Strahlenbelastung kann mit einem erhöhten Krebsrisiko in Zusammenhang gebracht werden.

Die Strahlenexposition von Patienten, medizinischem Personal und anderen Personen sollte während und nach der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA auf ein Mindestmass beschränkt werden, und zwar im Einklang mit der guten Strahlenschutzpraxis der Einrichtung, den Verfahren für die Patientenverwaltung und den Anweisungen für den Patienten für den Nachfolge-Strahlenschutz zu Hause.

Die Patienten sollten dazu angehalten werden, möglichst viel zu trinken und die Blase so oft wie möglich zu entleeren, um die Strahlung auf die Blase zu reduzieren, insbesondere nach hohen Aktivitäten, z.B. Radionuklidtherapie mit Pluvicto/Pluvicto CA.

Bevor der Patient entlassen wird, sollte der Nuklearmediziner die vom Patienten zu befolgenden Strahlenschutzmassnahmen erläutern, um die Strahlenbelastung für andere im Einklang mit den nationalen, lokalen und institutionellen Verfahren und Vorschriften zu minimieren.

Myelosuppression

Pluvicto/Pluvicto CA kann schwere und lebensbedrohliche Myelosuppression verursachen, inklusive Anämie, Thrombozytopenie, Leukopenie und Neutropenie (siehe Abschnitt «Unerwünschte Wirkungen»).

Hämatologische Labortests, einschliesslich Hämoglobin, Anzahl der weissen Blutkörperchen, absolute Neutrophilenzahl und Thrombozytenzahl, sollten vor und während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA durchgeführt werden. Die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA sollte vorübergehend unterbrochen, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden und die Patienten sollten je nach Schweregrad der Myelosuppression klinisch betreut werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nierentoxizität

Pluvicto/Pluvicto CA kann schwere Nierentoxizität verursachen (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Patienten sollten darauf hingewiesen werden, dass sie vor und nach der Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA gut hydriert sind und häufig urinieren. Nierenfunktionstests, einschliesslich Kreatinin im Serum und berechneter CLcr, sollten vor und während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA durchgeführt werden. Die Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA sollte vorübergehend unterbrochen werden, die Dosis reduziert oder dauerhaft abgesetzt werden, je nach Schweregrad der Nierentoxizität (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Es ist zu erwarten, dass die Exposition (AUC) von Pluvicto mit dem Grad der Nierenfunktionsstörung zunimmt (siehe «Kinetik spezieller Patientengruppen»). Bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung kann ein höheres Risiko für Toxizität bestehen. Die Nierenfunktion und unerwünschten Arzneimittelwirkungen sollten bei Patienten mit leichter bis mittlerer Nierenfunktionsstörung häufig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Wiederholte Anwendung von Pluvicto bei Patienten nach der Ersttherapie

Es liegen nur begrenzte und primär retrospektive Daten zur erneuten Anwendung von Pluvicto bei Patienten nach einer Erstbehandlung vor. Darauf basierend lassen sich keine Aussagen zu Wirksamkeit und Sicherheit treffen.

Fertilität

Die Strahlung von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan könnte potenziell toxische Wirkungen auf männliche Gonaden und die Spermatogenese besitzen. Die empfohlene kumulative Dosis von 44400 MBq Pluvicto/Pluvicto CA führt in den Hoden zu einer absorbierten Strahlendosis in einem Bereich, in dem eine Unfruchtbarkeit induziert werden könnte. Wenn Patienten nach der Behandlung Kinder haben möchten, ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien kann mit männlichen Patienten vor der Behandlung als Option gesprochen werden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Kontrazeption bei Männern

Männlichen Patienten wird geraten, während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA und für die Dauer von 14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Natriumgehalt

Dieses Arzneimittel enthält bis zu 88.75 mg (3.9 mmol) Natrium pro Durchstechflasche, entsprechend 4.4 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Es wird nicht erwartet, dass Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan klinisch signifikante Wechselwirkungen mit anderen Arzneimitteln hat. Es wurden keine klinischen Studien zu Wechselwirkungen mit Arzneimitteln durchgeführt.

In-vitro-Bewertung des Potenzials für Arzneimittelwechselwirkungen

CYP450-Enzyme

Vipivotid-Tetraxetan ist kein Substrat von Cytochrom P450 (CYP450)-Enzymen. Es induziert nicht Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2B6 oder 3A4 und hemmt nicht Cytochrom P450 (CYP) 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6 oder 3A4/5 in vitro.

Transporter

Vipivotid-Tetraxetan ist kein Substrat von BCRP, P-gp, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 oder OCT2 und ist kein Inhibitor von BCRP, P-gp, BSEP, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 oder OCT2 in vitro.

Pluvicto/Pluvicto CA ist nicht für die Anwendung bei Frauen bestimmt.

Frauen im gebärfähigen Alter und zeugungsfähige Männer

Aufgrund des Wirkmechanismus wird männlichen Patienten geraten, während der Behandlung mit Pluvicto/Pluvicto CA und für 14 Wochen nach der letzten Dosis kein Kind zu zeugen und beim Geschlechtsverkehr Kondome zu verwenden.

Schwangerschaft

Es wurden keine Tierstudien mit Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan durchgeführt. Alle Radiopharmazeutika, darunter auch Pluvicto/Pluvicto CA, haben jedoch das Potenzial, fötale Schäden zu verursachen.

Stillzeit

Es gibt keine Daten über das Vorhandensein von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan in der menschlichen Milch oder seine Auswirkungen auf das gestillte Kind oder die Milchproduktion.

Fertilität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um die Auswirkungen von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan auf die Fruchtbarkeit zu ermitteln. Die Strahlung von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan könnte potenziell toxische Wirkungen auf männliche Gonaden und die Spermatogenese besitzen. Die empfohlene kumulative Dosis von 44400 MBq Pluvicto/Pluvicto CA führt zu einer Strahlen-Energiedosis für die Hoden, die in einem Bereich liegt, in dem Pluvicto/Pluvicto CA Unfruchtbarkeit verursachen kann. Wenn Patienten nach der Behandlung Kinder haben möchten, ist eine genetische Beratung zu empfehlen. Über die Möglichkeit einer Kryokonservierung von Spermien kann mit männlichen Patienten vor der Behandlung als Option gesprochen werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Es wurden keine Studien zur Wirkung auf die Fahrtüchtigkeit und auf das Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Sofern nicht anders angegeben, basiert die Häufigkeit der aufgeführten unerwünschten Wirkungen auf Daten aus den PSMAfore- (prä-Taxan) und VISION-Studien (post-Taxan), in denen 756 Patienten mindestens eine Dosis von 7400 MBq Pluvicto als randomisierte Studienbehandlung erhielten (die mediane Anzahl der Dosen betrug sechs).

Die häufigsten Nebenwirkungen sind: Müdigkeit (49.5 %), Mundtrockenheit (45.8 %), Übelkeit (34.8 %), Anämie (30.7 %), verminderter Appetit (21.4 %) und Obstipation (20.8 %). Die häufigsten Nebenwirkungen des Schweregrads 3 bis 4 sind: Anämie (10.8 %), Lymphopenie (6.7 %), Thrombozytopenie (6.5 %) und Müdigkeit (5.0 %).

Tabellarische Übersicht der unerwünschten Wirkungen

Die unerwünschten Wirkungen (Tabelle 3) sind nach MedDRA-Systemorganklassen aufgeführt. Innerhalb jeder Systemorganklasse werden die unerwünschten Wirkungen nach Häufigkeit geordnet, wobei die häufigsten zuerst genannt werden. Zusätzlich basiert die jeweilige Häufigkeitskategorie jeder unerwünschten Wirkung auf folgender Konvention (CIOMS III): Sehr häufig (≥1/10); häufig (≥1/100 bis <1/10); gelegentlich (≥1/1000 bis <1/100); selten (≥1/10'000 bis <1/1000); sehr selten (<1/10'000).

Tabelle 3: Unerwünschte Arzneimittelwirkungen bei Patienten, die Pluvicto erhalten habena

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Myelosuppression

In der PSMAfore-Studie trat eine Myelosuppression häufiger bei Patienten auf, die Pluvicto erhielten (N = 227) als bei Patienten, die auf eine andere ARPI-Behandlung umgestellt wurden (N = 232) (alle Grade/Grad ≥3): Anämie (27.3%/6.2%) versus (19.4%/6.9%); Thrombozytopenie (7.9%/2.2%) versus (3.0%/0.9%); Neutropenie (5.7%/1.3%) versus (0.9%/0.4%); Leukopenie (2.2%/0.9%) versus (0%/0%); Lymphopenie (1.8%/0.4%) versus (0%/0%); und Panzytopenie (0.4%/0%) versus (0.4%/0%). Ein tödlicher Fall von Knochenmarksversagen trat während des Langzeit-Follow-up-Zeitraums bei einem mit Pluvicto behandelten Patienten auf.

Myelosuppressive unerwünschte Wirkungen, die bei ≥0.5 % der mit Pluvicto behandelten Patienten zum dauerhaften Absetzen führten, waren: Thrombozytopenie (1.3 %). Myelosuppressive Nebenwirkungen, die bei ≥0.5 % der mit Pluvicto behandelten Patienten zu Dosisunterbrechungen/-reduktionen führten, waren: Anämie (1.8%/0.4%) und Neutropenie (0.9%/0.4%).

In der VISION-Studie trat eine Myelosuppression häufiger bei Patienten auf, die Pluvicto plus BSoC erhielten, als bei Patienten, die nur BSoC erhielten (alle Grade/Grad ≥3): Anämie (31.9%/12.9%) versus (13.2%/4.9%); Thrombozytopenie (17.2%/7.9%) versus (4.4%/1.0%); Leukopenie (12.5%/2.5%) versus (2.0%/0.5%); Lymphopenie (14.2%/7.8%) versus (3.9%/0.5%); Neutropenie (8.5%/3.4%) versus (1.5%/0.5%); Panzytopenie (1.5%/1.1%) versus (0%/0%), einschliesslich zweier tödlicher Fälle von Panzytopenie bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten; Bizytopenie (0.2%/0.2%) versus (0%/0%) und Knochenmarksversagen (0.2%/0.2%) versus (0%/0%), einschliesslich eines tödlichen Ereignisses von Knochenmarksversagen bei den Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten.

Zu den unerwünschten Wirkungen der Myelosuppression, die bei ≥0.5 % der Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, zu einem dauerhaften Abbruch der Behandlung führten, gehören: Anämie (2.8 %), Thrombozytopenie (2.8%), Leukopenie (1.3%), Neutropenie (0.8 %) und Panzytopenie (0.6 %). Unerwünschte Arzneimittelwirkungen zur Myelosuppression, die bei ≥0.5 % der Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, zu Dosisunterbrechungen /Dosisreduktionen führten: Anämie (5.1%/1.3%), Thrombozytopenie (3.6%/1.9%), Leukopenie (1.5%/0.6%) und Neutropenie (0.8%/0.6%).

Nierentoxizität

In der PSMAfore-Studie war die Nierentoxizität zwischen den Patienten, die Pluvicto erhielten und den Patienten, die eine Umstellung auf ARPI erhielten, vergleichbar (alle Grade/Grad 3 bis 4): Anstieg des Kreatinins im Blut (4.4%/0%) versus (3.0%/0%); akutes Nierenversagen (1.8%/0.9%) versus (4.3%/2.6%); Niereninsuffizienz (0.9%/0.4%) versus (1.3%/0.9%); und Anstieg des Harnstoffs im Blut (0.4%/0%) versus (0%/0%).

Bei Patienten, die Pluvicto erhielten, führte keine renale Nebenwirkung zum dauerhaften Therapieabbruch. Nierenerkrankungen, die bei ≥0.4% der mit Pluvicto behandelten Patienten zu Therapieunterbrechungen oder Dosisreduktionen führten, waren: Anstieg des Kreatinins im Blut (0.4%/0%), Nierenkolik (0.4%/0%) und Niereninsuffizienz (0.4%/0%).

In der VISION-Studie traten Nierentoxizitäten bei Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, häufiger auf als bei Patienten, die nur BSoC erhielten (alle Grade/Grade 3 bis 4): Erhöhung des Blutkreatinins (5.7%/0.2%) versus (2.4%/0.5%); akute Nierenschädigung (3.8%/3.2%) versus (3.9%/2.4%); Nierenversagen (0.2%/0%) versus (0%/0%); und Erhöhung des Blutharnstoffs (0.2%/0%) versus (0%/0%).

Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0.2% der Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, zum dauerhaften Absetzen führten, gehörten: Blutkreatinin erhöht (0.2%). Zu den unerwünschten Arzneimittelwirkungen, die bei ≥0.2% der Patienten, die Pluvicto plus BSoC erhielten, zu Dosisunterbrechungen/Dosisreduzierungen führten, gehören: Erhöhung des Blutkreatinins (0.2%/0.4%) und akute Nierenschädigung (0.2%/0%).

Kardiale Elektrophysiologie

Die Fähigkeit von Pluvicto, das QTc-Intervall bei der empfohlenen Dosis zu verlängern, wurde bei 30 Patienten in der Phase-III-Teilstudie VISION untersucht. Pluvicto verursachte im Mittel keine grossen (>20 msec) Verlängerungen des QT/QTc-Intervalls. Potentielle Effekte bei supratherapeutischen Dosen wurden nicht untersucht.

Sekundäre Primärmalignitäten

Die Exposition gegenüber ionisierender Strahlung wird mit der Entstehung von Krebs und einer möglichen Schädigung des Erbguts in Verbindung gebracht. Die aus der therapeutischen Exposition resultierende Strahlendosis kann zu einer erhöhten Inzidenz von Krebs und Mutationen führen. In allen Fällen muss sichergestellt werden, dass die Risiken der Strahlenbelastung geringer sind als die der Krankheit selbst. Da Pluvicto/Pluvicto CA zur Langzeit-Strahlenexposition eines Patienten beiträgt, die mit einem erhöhten Krebsrisiko assoziiert ist (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»), kann ein mögliches Risiko von sekundären Primärmalignitäten für Radiopharmazeutika wie Pluvicto/Pluvicto CA nicht ausgeschlossen werden. Zum Zeitpunkt der primären Analyse in VISION (cut-off date 27. Januar 2021) wurden Fälle von Plattenepithelkarzinomen (4 Patienten; 0.8%), Basalzellkarzinomen, malignen Melanomen und Plattenepithelkarzinomen der Haut (je 1 Patient; 0.2% jeweils) von Patienten berichtet, die Pluvicto und BSoC bekamen. In der PSMAfore-Studie wurden bei Patienten, die Pluvicto erhielten, Fälle von Basalzellkarzinom, Adenokarzinom des Dickdarms, klarzelligem Nierenzellkarzinom und Nierenzellkarzinom (jeweils 1 Patient; jeweils 0.4%) berichtet.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Bei Verabreichung einer Strahlenüberdosis mit Pluvicto/Pluvicto CA sollte die Strahlen-Energiedosis für den Patienten nach Möglichkeit reduziert werden, indem die Ausscheidung des Radionuklids aus dem Körper durch forcierte Diurese und häufige Blasenentleerung sowie erhöhte Flüssigkeitszufuhr erhöht wird. Es könnte hilfreich sein, die effektive Strahlendosis zu schätzen, die angewendet wurde.

ATC-Code

V10XX05

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere therapeutische Radiopharmazeutika

Physikalische Eigenschaften

Lutetium-177 zerfällt mit einer Halbwertszeit von 6.647 Tagen zu stabilem Hafnium-177 und emittiert hauptsächlich β--Strahlung mit einer maximalen Energie von 498 keV (79%) und Photonenstrahlung (γ) von 208 keV (11%) und 113 keV (6.4%).

Die wichtigsten Strahlungen von Lutetium-177 sind in Tabelle 4 aufgeführt.

Tabelle 4: Lutetium-177 Hauptstrahlungsarten

Tabelle 5 gibt einen Überblick über die radioaktiven Zerfallseigenschaften von Lutetium-177.

Tabelle 5: Physikalische Zerfallstabelle: Lutetium-177 Physikalische Halbwertszeit = 6.647 Tage

Wirkungsmechanismus

Der aktive Teil von Pluvicto/Pluvicto CA ist das Radionuklid Lutetium-177, das mit einem zielgerichteten Teil verbunden ist, der mit hoher Affinität an PSMA bindet, ein Transmembranprotein, das bei Prostatakrebs, einschliesslich mCRPC, stark exprimiert wird. Nach der Bindung von Pluvicto/Pluvicto CA an PSMA-exprimierende Krebszellen gibt die Beta-Minus-Emission von Lutetium-177 therapeutische Strahlung an die Zielzelle sowie an umliegende Zellen ab und führt zu DNA-Schäden, die zum Zelltod führen können.

Pharmakodynamik

Es liegen keine Daten über die Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan Beziehungen zwischen Exposition und Wirksamkeit und den zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion vor.

Es liegen nur begrenzte Daten über die Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetra Beziehungen zwischen Exposition und Sicherheit sowie über den zeitlichen Verlauf der pharmakodynamischen Reaktion vor.

Vipivotid-Tetraxetan weist keine pharmakodynamische Aktivität auf.

Klinische Wirksamkeit

PSMAfore-Studie: PSMA-positiver mCRPC, zuvor mit ARPI-Therapie behandelt

Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit progressivem, PSMA-positivem mCRPC, die zuvor mit einer ARPI-Therapie behandelt wurden, wurde in der PSMAfore-Studie, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie, nachgewiesen. Vierhundertachtundsechzig (N = 468) Patienten wurden randomisiert (1:1) und erhielten entweder Pluvicto 7400 MBq alle 6 Wochen für insgesamt 6 Dosen (N = 234) oder wurden auf einen anderen ARPI umgestellt (N = 234).

Bei den Patienten wurde der kastrationsäquivalente Testosteronspiegel im Serum/Plasma entweder durch eine medikamentöse Kastration oder eine vorangegangene Orchiektomie aufrechterhalten. In Frage kamen Patienten, die für eine Umstellung auf einen anderen ARPI geeignet waren, mit PSMA-positivem mCRPC, einem Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 bis 1, mindestens einer metastatischen Läsion in der Computertomographie (CT), der Magnetresonanztomographie (MRT) oder Knochenszintigraphie sowie einer ausreichenden renalen, hepatischen und hämatologischen Funktion. Patienten, die nach Einschätzung des Studienarzts aufgrund ihrer Risikokonstellation für eine Taxan-basierte Chemotherapie qualifizierten, waren von der Studienteilnahme ausgeschlossen.

Geeignete Patienten durften nur auf eine vorherige ARPI-Therapie (Abirateronacetat, Enzalutamid, Darolutamid oder Apalutamid) ein Fortschreiten der Erkrankung aufgewiesen haben. Eine vorherige Taxan-basierte Chemotherapie war nur im Rahmen einer adjuvanten oder neoadjuvanten Therapie länger als 12 Monate vor der Aufnahme in die Studie zulässig. Patienten mit instabilen symptomatischen Metastasen des zentralen Nervensystems oder symptomatischer oder klinisch/radiologisch drohender Rückenmarkskompression kamen für die Studie nicht infrage. Die Patienten wurden einer Gallium (68Ga)-Gozetotid-Positronenemissionstomographie (PET) unterzogen, um die PSMA-Expression in Läsionen zu untersuchen, die durch zentrale Auswertungskriterien definiert wurden. Geeignete Patienten mussten ein PSMA-positives mCRPC haben, definiert als mindestens eine Tumorläsion mit einer höheren Gallium (68Ga)-Gozetotid-Aufnahme als in gesundem Lebergewebe. Patienten konnten nicht in die Studie aufgenommen werden, wenn eine intraprostatische Läsion oder mindestens eine Läsion, die grösser als die Grössenkriterien war [Organe ≥1 cm, im längsten Durchmesser, Lymphknoten ≥2.5 cm in der kurzen Achse, Knochen (Weichteilkomponente) ≥1 cm im längsten Durchmesser], eine Aufnahme von Gallium (68Ga)-Gozetotid aufwies, die kleiner oder gleich der Aufnahme in gesundem Lebergewebe war.

Die nach Ermessen des Arztes verabreichte unterstützende Behandlung umfasste: Arzneimittel zur Behandlung von Komplikationen im Zusammenhang mit Knochenmetastasen, einschliesslich Zoledronsäure, Denosumab oder anderer Bisphosphonate; Androgendeprivationstherapie (ADT); palliative Strahlentherapie. Patienten, die randomisiert dem ARPI-Vergleichsarm zugewiesen wurden, durften nach einem durch eine verblindete unabhängige zentrale Beurteilung (BICR) bestätigten radiologischen Fortschreiten der Erkrankung entweder in den Pluvicto-Arm wechseln (Crossover) oder eine andere nach Ermessen des Arztes gewählte Therapie erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das durch verblindete unabhängige zentrale Überprüfung (BICR) gemäss den Kriterien der Prostate Cancer Working Group 3 (PCWG3) ermittelte radiologische progressionsfreie Überleben (rPFS). Der wichtigste sekundäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (OS).

Die demographischen Daten sowie die Ausgangsmerkmale der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgewogen. Das mediane Alter betrug 72 Jahre (Spanne: 43 bis 94 Jahre); 91 % waren Weisse; 2,6 % Schwarze oder Afroamerikaner 0,6 % Asiaten; 99 % hatten einen ECOG-PS von 0–1. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach der Krankheitsphase zum Zeitpunkt der vorangegangenen ARPI-Anwendung (kastrationsresistentes Prostatakarzinom (CRPC) gegenüber hormonsensitivem Prostatakarzinom (HSPC)), nach der Symptomatologie (asymptomatisch oder leicht symptomatisch gegenüber symptomatisch) (Score > 3 bei Punkt 3 des Brief Pain Inventory-Short Form Schmerzfragebogens (BPI-SF)).

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit aus der PSMAfore-Studie sind in Tabelle 6 dargestellt. Von den Patienten, die randomisiert wurden, um eine Änderung der ARPI-Therapie zu erhalten, wechselten 141 Patienten (60 %) nach Bestätigung des radiologischen Krankheitsfortschritts durch das BICR zu Pluvicto.

Tabelle 6: Wirksamkeitsergebnisse in PSMAfore

VISION: PSMA-positiver mCRPC, der zuvor mit einer ARPI-Therapie und einer Taxan-basierten Chemotherapie behandelt wurde

Die Wirksamkeit von Pluvicto bei Patienten mit progressivem, PSMA-positivem mCRPC, die zuvor mit einer ARPI-Therapie und einer Taxan-basierten Chemotherapie behandelt wurden, wurde in der VISION-Studie, einer randomisierten, multizentrischen, offenen Phase-III-Studie nachgewiesen. Achthunderteinunddreissig (N = 831) Patienten wurden randomisiert (2:1) und erhielten entweder Pluvicto 7400 MBq alle 6 Wochen für 4 bis 6 Dosen plus BSoC (N = 551) oder BSoC allein (N = 280). Patienten, die 4 Dosen Pluvicto erhalten hatten, wurden erneut auf Nachweise für ein Ansprechen, Anzeichen einer Restkrankheit und Verträglichkeit untersucht und konnten nach Ermessen des Arztes bis zu 2 weitere Dosen erhalten.

Die Patienten mussten entweder durch medikamentöse Kastration oder vorherige Orchiektomie Serum-/Plasma-Testosteronwerte unterhalb der Kastrationsschwelle aufweisen. Die in Frage kommenden Patienten mussten ein PSMA-positives mCRPC, einen ECOG-PS von 0 bis 2, mindestens eine metastatische Läsion in der CT, der MRT oder der Knochenszintigraphie sowie eine ausreichende Nieren-, Leber- und Hämatologiefunktion aufweisen.

Die progrediente Erkrankung wurde entweder anhand des Serum-PSA-Wertes oder anhand des Fortschreitens der Weichteil- oder Knochenerkrankung ermittelt.

Geeignete Patienten mussten ausserdem mindestens einen ARPI, wie Abirateronacetat oder Enzalutamid, und 1 oder 2 vorherige Taxan-basierte Chemotherapien erhalten haben (wobei eine Therapie als mindestens 2 Zyklen eines Taxans definiert war). Patienten mit instabilen symptomatischen Metastasen des Zentralnervensystems oder symptomatischer oder klinisch/radiologisch drohender Rückenmarkskompression waren nicht für die Studie zugelassen. Die Patienten unterzogen sich einer Gallium(68Ga)-Gozetotid-PET, um die PSMA-Expression in Läsionen zu bewerten, die nach zentralen Lesekriterien definiert wurden.

Die in Frage kommenden Patienten mussten PSMA-positiven mCRPC haben, d.h. mindestens eine Tumorläsion mit einer Gallium(68Ga)-Gozetotid-Aufnahme, die höher war als in der normalen Leber. Patienten wurden als nicht in Frage kommend eingestuft, wenn eine Läsion, die die Grössenkriterien [Organe ≥1 cm in der kurzen Achse, Lymphknoten ≥2.5 cm in der kurzen Achse, Knochen (Weichteilkomponente) ≥1 cm in der kurzen Achse] überschritt, eine Gallium(68Ga)-Gozetotid-Aufnahme aufwies, die kleiner oder gleich der Aufnahme in der normalen Leber war.

Nach dem Ermessen des Arztes verabreichte BSoC umfassten: unterstützende Massnahmen wie Schmerzmittel, Flüssigkeitszufuhr, Bluttransfusionen usw.; Ketoconazol; Strahlentherapie bei lokalisiertem Prostatakrebs; auf Knochen ausgerichtete Wirkstoffe; ADT; ARPIs. BSoC schloss Prüfpräparate, zytotoxische Chemotherapie, Immuntherapie, andere systemische Radioisotope und Hemikörper-Strahlentherapie aus.

Die alternativen primären Wirksamkeitsendpunkte waren das OS und das rPFS, die durch BICR gemäss den Kriterien der PCWG3 bestimmt wurden. Weiterer sekundärer Wirksamkeitsendpunkt war die Gesamtansprechrate (ORR), die durch BICR gemäss den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST) v1.1 bestimmt wurde.

Die demografischen Merkmale und der Ausgangszustand der Erkrankung waren zwischen den Behandlungsarmen ausgeglichen. Das Durchschnittsalter betrug 71 Jahre (Spanne: 40 bis 94 Jahre); 86.8% Weisse; 6.6% Schwarze oder Afroamerikaner; 2.4% Asiaten; 92.4% hatten einen ECOG-PS 0-1; 7.6% hatten ECOG-PS 2. Die Randomisierung wurde nach der Laktase-Dehydrogenase (LDH ≤260 IE/l vs. >260 IE/l), dem Vorhandensein von Lebermetastasen (ja vs. nein), dem ECOG-PS-Score (0 oder 1 vs. 2) und der Einnahme eines ARPI als Teil der BSoC (ja vs. nein) zum Zeitpunkt der Randomisierung stratifiziert. Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten alle Patienten (100.0%) mindestens eine vorherige Taxan-basierte Chemotherapie erhalten und 41.2% der Patienten hatten zwei erhalten. Anhand der vorliegenden Daten kann keine Aussage zur Wirksamkeit von Pluvicto im Vergleich zu einer Taxan-Re-Exposition gemacht werden bei Patienten, welche bislang nur eine Taxan-haltige Chemotherapie erhalten hatten und für eine Chemotherapie in Frage gekommen wären, da Chemotherapie nicht Bestandteil des Vergleichsarm war. Zum Zeitpunkt der Randomisierung hatten 51.3% der Patienten bereits einen ARPI erhalten, 41.0% der Patienten hatten 2 und 7.7% der Patienten 3 oder mehr erhalten. Während des randomisierten Behandlungszeitraums erhielten 52.6% der Patienten in der Gruppe Pluvicto plus BSoC und 67.8% der Patienten in der Gruppe mit BSoC allein mindestens einen AR-Signalweg-Hemmer.

Die Ergebnisse zur Wirksamkeit von VISION sind in Tabelle 7 dargestellt. Die endgültigen Analysen von OS und rPFS waren ereignisgesteuert und wurden nach dem Auftreten von 530 Todesfällen bzw. 347 Ereignissen durchgeführt. Die Interpretation des Ausmasses des rPFS-Effekts war aufgrund eines hohen Grades an Zensierungen durch frühzeitigen Studienabbruch in der Kontrollgruppe eingeschränkt.

Tabelle 7: Wirksamkeitsergebnisse in VISION

Die Pharmakokinetik von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan wurde bei 30 Patienten in der Phase-III-Teilstudie VISION charakterisiert. Die Pharmakokinetik von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan wird, sofern nicht anders angegeben, als geometrisches Mittel (geometrischer mittlerer Variationskoeffizient) angegeben.

Absorption

Pluvicto/Pluvicto CA wird intravenös verabreicht und ist sofort und vollständig bioverfügbar.

Die Blutexposition (Fläche unter der Kurve [AUCinf]) für Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan beträgt 52.3 ng–h/ml (31.4 %) und die maximale Blutkonzentration (Cmax) beträgt 6.58 ng/ml (43.5 %) bei der empfohlenen Dosis.

Distribution

Das Verteilungsvolumen für Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan beträgt 123 l (78.1 %).

Vipivotid-Tetraxetan und nicht-radioaktives Lutetium(175Lu)-Vipivotid-Tetraxetan sind jeweils zu 60 bis 70 % an menschliche Plasmaproteine gebunden.

Organaufnahme

Die Biodistribution von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan zeigt eine primäre Aufnahme in Tränendrüsen, Speicheldrüsen, Nieren, Harnblasenwand, Leber, Dünndarm und Dickdarm (linker und rechter Dickdarm).

Metabolismus

Der Metabolismus von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan beim Menschen wurde nicht systematisch untersucht. Basierend auf den verfügbaren Erkenntnissen wurde vorwiegend unverstoffwechseltes Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan im Urin ausgeschieden und die über die Nieren ausgeschiedenen Metaboliten kommen nur in geringen Mengen im systemischen Kreislauf vor.

Elimination

Die terminale Eliminationshalbwertszeit (T1/2) von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan beträgt 41.6 Stunden (68.8 %) und die Clearance (CL) 2.04 l/h (31.5 %).

Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan wird hauptsächlich über die Nieren ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Nierenfunktionsstörungen

Die Exposition (AUC) von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan stieg mit abnehmender Kreatininclearance (CLcr). Die Pharmakokinetik und die Sicherheit von Pluvicto/Pluvicto CA wurden nicht bei Patienten mit schwerer (CLcr 15 bis 29 ml/min) Nierenfunktionsstörung oder Nierenerkrankung im Endstadium untersucht.

Leberfunktionsstörungen

Pluvicto wurde bei Patienten mit mittelschwerer oder schwerer Leberfunktionsstörung nicht untersucht.

Ältere Patienten (65 Jahre oder älter)

Von den 227 in den Pluvicto-Arm randomisierten Patienten, die in der PSMAfore-Studie mindestens eine Dosis Pluvicto erhielten, waren 177 Patienten (78 %) 65 Jahre oder älter und 83 Patienten (37 %) 75 Jahre oder älter.

Von den 529 Patienten, die in der VISION-Studie mindestens eine Dosis Pluvicto plus BSoC erhielten, waren 387 Patienten (73 %) 65 Jahre oder älter und 143 Patienten (27 %) 75 Jahre oder älter.

Es wurden keine klinisch signifikanten Auswirkungen auf die pharmakokinetischen Parameter von Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan für die folgenden Kovariaten festgestellt, die bei 30 Patienten in der Phase-III-Substudie VISION untersucht wurden: Alter (Median: 67 Jahre; Spanne: 52 bis 80 Jahre) und Körpergewicht (Median: 88.8 kg; Spanne: 63.8 bis 143.0 kg).

Sicherheitspharmakologie

In Studien zur Sicherheitspharmakologie oder zur Toxizität bei einmaliger Verabreichung an Ratten und Minischweine, denen eine nicht radioaktive Formulierung verabreicht wurde, die Vipivotid-Tetraxetan und Lutetium(175Lu)-Vipivotid-Tetraxetan enthält, sowie in Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten, denen Vipivotid-Tetraxetan verabreicht wurde, wurden keine toxikologischen Wirkungen beobachtet.

Kanzerogenität und Mutagenität

Studien zur Mutagenität und Langzeitkarzinogenität wurden mit Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan nicht durchgeführt; Strahlung ist jedoch ein Karzinogen und Mutagen.

Reproduktionstoxizität

Studien zur Reproduktionstoxizität wurden mit Lutetium(177Lu)-Vipivotid-Tetraxetan nicht durchgeführt.

Inkompatibilitäten

Dieses Arzneimittel darf nur mit den unter der Rubrik «Dosierung/Anwendung» aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Haltbarkeit

Dieses Arzneimittel darf ab dem Datum und der Uhrzeit der Kalibrierung während höchstens 120 Stunden (5 Tage) gelagert werden.

Pluvicto/Pluvicto CA darf nach dem auf dem Etikett nach («EXP») angegebenen Verfallsdatum und Verfallszeit nicht mehr verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30 °C lagern. Nicht einfrieren.

In der Originalverpackung aufbewahren, um vor ionisierender Strahlung zu schützen (Bleiabschirmung).

Die Lagerung von Radiopharmaka muss in Übereinstimmung mit den nationalen Vorschriften über radioaktive Produkte erfolgen.

Hinweise für die Handhabung/den Strahlenschutz

Die Verwendung von radioaktiven Stoffen beim Menschen wird durch die Strahlenschutzverordnung geregelt. Für die Verwendung radioaktiver Stoffe ist eine vorgängig eingeholte Umgangsbewilligung des Bundesamtes für Gesundheit erforderlich.

Radiopharmazeutika dürfen nur von dazu berechtigten Personen in speziell dafür bestimmten klinischen Bereichen in Empfang genommen, gehandhabt und angewendet werden. Die Entgegennahme, Lagerung, Anwendung, Transport und Entsorgung unterliegen den strahlenschutzrechtlichen Bestimmungen und/oder entsprechenden Genehmigungen der zuständigen Aufsichtsbehörden.

Pluvicto/Pluvicto CA ist ein Radiopharmazeutikum und sollte mit geeigneten Sicherheitsmassnahmen gehandhabt werden, um die Strahlenbelastung zu minimieren (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Beim Umgang mit Pluvicto/Pluvicto CA sollten wasserdichte Handschuhe und ein wirksamer Strahlenschutz verwendet werden.

Wenden Sie bei der Handhabung oder Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA aseptische Techniken und eine Strahlenabschirmung an, und verwenden Sie bei Bedarf eine Greifzange, um die Strahlenexposition zu minimieren.

Untersuchen Sie das Produkt vor der Verabreichung unter Strahlenabschirmung visuell auf Partikel und Verfärbungen. Verwerfen Sie die Durchstechflasche, wenn Partikel und/oder Verfärbungen vorhanden sind. Pluvicto/Pluvicto CA ist eine gebrauchsfertige Lösung zum Einmalgebrauch. Die Pluvicto-/Pluvicto CA-Lösung darf nicht direkt in eine andere intravenöse Lösung injiziert werden.

Bestätigen Sie die an den Patienten abgegebene Menge an Radioaktivität von Pluvicto/Pluvicto CA mit einem entsprechend kalibrierten Dosiskalibrator vor und nach jeder Pluvicto-/Pluvicto CA-Verabreichung.

Die Verabreichung von Pluvicto/Pluvicto CA kann zu einer bedeutenden Belastung für die Umgebung führen.

Dies kann für die engen Familienmitglieder der behandelten Personen oder für die Öffentlichkeit bedeutsam sein, abhängig von der verabreichten Radioaktivität. Für die von den Patienten ausgeschiedene Radioaktivität müssen geeignete Vorsichtsmassnahmen in Übereinstimmung mit nationalen Vorschriften getroffen werden, um jegliche Kontaminierung zu vermeiden.

Abfallbeseitigung

Radioaktive nicht verwendete Produkte oder Abfallmaterialien dürfen nur in Übereinstimmung mit geltenden Schweizer Strahlenschutz Regelungen entsorgt werden.

Pluvicto

Lutetium-177 für Pluvicto wird unter Verwendung des stabilen Nuklids Ytterbium-176 («non-carrier added») hergestellt.

Pluvicto CA

Lutetium-177 für Pluvicto CA wird unter Verwendung des stabilen Isotops Lutetium-176 («carrier added») hergestellt und erfordert aufgrund des Vorhandenseins von metastabilem Lutetium-177 (177mLu) besondere Aufmerksamkeit bei der Abfallentsorgung.

68684, 69027 (Swissmedic)

PLUVICTO ca inj lös 1000 mbq/ml durchstf [A]

PLUVICTO inj lös 1000 mbq/ml durchstf [A]

Novartis Pharma Schweiz AG, Risch; Domizil 6343 Rotkreuz

Januar 2026