Wirkstoffe

Relugolix.

Hilfsstoffe

Mannitol (E421), Carboxymethylstärke-Natrium (Typ A) entsprechend 0,42 – 0,63 mg Natrium, Hydroxypropylcellulose (E463), Magnesiumstearat (E470b), Hypromellose (E464), Titandioxid (E171), rotes Eisen(III)-oxid (E172), Carnaubawachs (E903).

Jede Filmtablette enthält 120 mg Relugolix.

Orgovyx ist indiziert zur Behandlung von erwachsenen Patienten mit fortgeschrittenem hormonsensitivem Prostatakarzinom.

Die Behandlung mit Orgovyx ist von einem in der medizinischen Behandlung von Prostatakarzinom erfahrenen Facharzt einzuleiten und zu überwachen.

Dosierung

Die Behandlung mit Orgovyx sollte mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg (drei Tabletten) am ersten Tag eingeleitet werden, gefolgt von einer Dosis von 120 mg (eine Tablette), die einmal täglich etwa zur gleichen Zeit eingenommen wird.

Da Relugolix keinen Testosteronanstieg induziert, ist die zusätzliche Gabe eines Anti-Androgens zu Beginn der Therapie zum Schutz vor Testosteronanstieg nicht erforderlich.

Dosisanpassung bei Anwendung mit P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit oralen P-Glykoprotein (P-gp)-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung notwendig ist, sollte Orgovyx zuerst eingenommen werden und die Einnahme mindestens 6 Stunden auseinander erfolgen (siehe «Interaktionen»). Die Behandlung mit Orgovyx darf für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor erforderlich ist.

Dosisanpassung bei Anwendung mit kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten P-gp- und starken Cytochrom P450 (CYP)3A-Induktoren wird nicht empfohlen. Wenn eine gleichzeitige Anwendung notwendig ist, ist die Dosis von Orgovyx auf 240 mg einmal täglich zu erhöhen. Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die Anwendung der empfohlenen Dosis von 120 mg Orgovyx einmal täglich weiterzuführen (siehe «Interaktionen»).

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Nierenfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung erforderlich. Vorsicht ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung geboten («Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Eine Dosisanpassung bei älteren Patienten ist nicht erforderlich (siehe «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Orgovyx ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.

Ausgelassene Dosen

Wird eine Dosis ausgelassen, muss Orgovyx eingenommen werden, sobald der Patient daran denkt. Wenn die Einnahme von Orgovyx um mehr als 12 Stunden versäumt wird, darf die versäumte Dosis nicht nachgeholt werden und die reguläre Einnahme ist am nächsten Tag fortzusetzen.

Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich.

Art der Anwendung

Zum Einnehmen.

Orgovyx kann unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden (siehe «Pharmakokinetik»). Die Tabletten sollten nach Bedarf mit etwas Flüssigkeit eingenommen und als Ganzes geschluckt werden.

Überempfindlichkeit gegenüber dem Wirkstoff oder einem der Hilfsstoffe.

Auswirkung hinsichtlich einer Verlängerung des QT/QTc-Intervalls

Eine Androgendeprivationstherapie kann das QT-Intervall verlängern.

Bei Patienten mit einer Vorgeschichte von oder Risikofaktoren für eine QT-Verlängerung und bei Patienten, die gleichzeitig Arzneimittel erhalten, die das QT-Intervall verlängern können (siehe «Interaktionen»), ist von den Ärzten vor der Einleitung der Behandlung mit Orgovyx das Nutzen-Risiko-Verhältnis einschliesslich des Potenzials für Torsade de Pointes zu bewerten.

Eine eingehende QT/QTc-Studie zeigte, dass keine intrinsische Auswirkung von Relugolix hinsichtlich einer Verlängerung des QTc-Intervalls besteht (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Herz-Kreislauf-Erkrankung

Über Herz-Kreislauf-Erkrankungen wie Myokardinfarkt und Schlaganfall wurde in der medizinischen Fachliteratur bei Patienten unter Androgendeprivationstherapie berichtet. Daher sind sämtliche kardiovaskulären Risikofaktoren zu berücksichtigen.

Veränderungen der Knochendichte

Die langfristige Suppression von Testosteron bei Männern, die sich einer Orchiektomie unterzogen haben oder die mit einem GnRH-Rezeptor-Agonisten oder GnRH-Antagonisten behandelt wurden, geht mit einer verminderten Knochendichte einher. Eine verringerte Knochendichte führt bei Patienten mit zusätzlichen Risikofaktoren möglicherweise zu Osteoporose und einem erhöhten Risiko für Knochenbrüche.

Leberfunktionsstörung

Patienten mit bekannten oder vermuteten Leberfunktionsstörungen wurden nicht in klinische Langzeitstudien zu Relugolix eingeschlossen. Leichte, vorübergehende Erhöhungen der Alanin-Aminotransferase (ALT) und der Aspartat-Aminotransferase (AST) wurden zwar beobachtet, gingen jedoch nicht mit einem Anstieg des Bilirubins oder mit klinischen Symptomen einher (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Während der Behandlung wird eine Überwachung der Leberfunktion bei Patienten mit bekannten oder vermuteten Leberfunktionsstörungen empfohlen. Die Pharmakokinetik von Relugolix bei Patienten mit schweren Leberfunktionsstörungen wurde nicht untersucht (siehe «Pharmakokinetik»).

Schwere Nierenfunktionsstörung

Die Exposition gegenüber Relugolix ist bei Patienten mit schwer eingeschränkter Nierenfunktion möglicherweise um das bis zu 2-Fache erhöht (siehe «Pharmakokinetik»). Da keine niedrigere Dosis von Relugolix zur Verfügung steht, ist bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung bei der Anwendung einer einmal täglichen Dosis von 120 mg Relugolix Vorsicht geboten. In welcher Menge Relugolix durch eine Hämodialyse entfernt wird, ist nicht bekannt.

Überwachung des prostataspezifischen Antigens (PSA)

Die Wirkung von Orgovyx sollte anhand klinischer Parameter und der Spiegel des prostataspezifischen Antigens (PSA) im Serum überwacht werden.

Embryofetale Toxizität

Orgovyx kann den Fötus schädigen. Empfehlen Sie Männern mit weiblichen Partnern im fortpflanzungsfähigen Alter, eine wirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Filmtablette, d. h. es ist nahezu «natriumfrei».

Möglicher Einfluss von anderen Arzneimitteln auf die Exposition von Relugolix

Klinische Interaktionsstudien mit P-gp-Hemmern (Erythromycin und Azithromycin) und kombinierten P-gp- und starken CYP3A4-Induktoren (Rifampicin) haben gezeigt, dass sie die Exposition von Relugolix in einem klinisch relevanten Ausmass beeinflussen. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung auf die Exposition gegenüber Relugolix und die entsprechenden Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Diese Liste enthält auch die erwarteten Auswirkungen und Empfehlungen in Verbindung mit anderen potenziell interagierenden Arzneimitteln.

P-gp-Inhibitoren

Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx und oralen P-gp-Inhibitoren wird nicht empfohlen. Relugolix ist ein P-gp-Substrat (siehe «Pharmakokinetik»).

Wenn eine gleichzeitige Anwendung mit ein- oder zweimal täglich oral einzunehmenden P-gp-Inhibitoren notwendig ist, ist Orgovyx zuerst einzunehmen, der P-gp-Inhibitor 6 Stunden danach, und die Patienten sollten häufiger auf Nebenwirkungen überwacht werden. Alternativ kann die Behandlung mit Orgovyx für bis zu 2 Wochen unterbrochen werden, wenn eine Kurzzeitbehandlung mit einem P-gp-Inhibitor (z. B. für bestimmte Makrolid-Antibiotika) erforderlich ist. Wenn die Behandlung mit Orgovyx für mehr als 7 Tage unterbrochen wird, ist Orgovyx mit einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag erneut einzuleiten, gefolgt von einer Dosis von 120 mg einmal täglich (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Kombinierte P-gp- und starke CYP3A-Induktoren

Die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktoren wird nicht empfohlen.

Ist die gleichzeitige Anwendung notwendig, ist die Orgovyx-Dosis zu erhöhen (siehe «Dosierung/Anwendung»). Nach Absetzen des kombinierten P-gp- und starken CYP3A-Induktors ist die empfohlene Dosis Orgovyx einmal täglich weiterzuführen.

Sonstige Arzneimittel

Bei gleichzeitiger Anwendung von Relugolix mit säurereduzierenden Wirkstoffen wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Pharmakokinetik von Relugolix festgestellt.

Da eine Androgendeprivationstherapie das QT-Intervall verlängern kann, ist die gleichzeitige Anwendung von Orgovyx mit Arzneimitteln, die bekanntermassen das QT-Intervall verlängern oder Torsade de Pointes auslösen können, wie Arzneimittel der Klasse IA (z. B. Chinidin, Disopyramid) oder der Klasse III (z. B. Amiodaron, Sotalol, Dofetilid, Ibutilid) Antiarrhythmika, Methadon, Moxifloxacin, Antipsychotika usw. sorgfältig zu prüfen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Tabelle 1. Auswirkungen von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln auf die Relugolix-Exposition (Cmax, AUC0-inf) und Empfehlungen

Abkürzungen: AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); Cmax = maximale Konzentration; HIV: Humanes Immundefizienz-Virus, HCV: Hepatitis-C-Virus.

*: Bei gleichzeitiger Verabreichung von Azithromycin und Relugolix wurde in den ersten 3 Stunden nach der Verabreichung in den medianen Konzentrations-Zeit-Kurven ein Anstieg der Relugolix-Exposition um das bis zu 5-fache beobachtet. Nach einem Dosisabstand von 6 Stunden betrug der Anstieg der Relugolix-Exposition in den medianen Konzentrations-Zeit-Kurven in den ersten 3 Stunden nach der Verabreichung maximal das 1,6-fache.

Möglicher Einfluss von Relugolix auf die Exposition von anderen Arzneimitteln

Relugolix ist ein schwacher Induktor des CYP3A-vermittelten Metabolismus und ein Inhibitor von BCRP und P-gp in vitro. Die Auswirkungen der gleichzeitigen Verabreichung von Relugolix auf die Exposition von Midazolam, Rosuvastatin und Dabigatran sowie die entsprechenden Dosierungsempfehlungen sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Diese Liste enthält auch die erwarteten potenziellen Wechselwirkungen von Relugolix mit anderen Arzneimitteln.

In-vitro-Studien

Cytochrom P450 (CYP)-Enzyme

Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen weder ein Inhibitor von CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 oder CYP3A, noch ein Induktor von CYP1A2 oder CYP2B6.

Transportersysteme

Relugolix ist in klinisch relevanten Plasmakonzentrationen kein Inhibitor von OATP1B1, OATP1B3, OATP2B1, OAT1, OAT3, OCT2, MATE1, MATE2-K oder BSEP.

Tabelle 2. Auswirkungen von Relugolix auf die Exposition (Cmax, AUC0-inf) von gleichzeitig verabreichten Arzneimitteln und Empfehlungen

AUC = area under curve (Fläche unter der Kurve); Cmax = maximale Konzentration

Dieses Arzneimittel ist nicht für Frauen im gebärfähigen Alter angezeigt. Es darf nicht bei Frauen angewendet werden, die schwanger sind oder sein könnten oder die stillen.

Empfängnisverhütung

Es ist nicht bekannt, ob Relugolix oder seine Metaboliten im Sperma enthalten sind. Ausgehend von tierexperimentellen Befunden und dem Wirkmechanismus ist während der Behandlung und bis zu 2 Wochen nach der letzten Orgovyx-Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode erforderlich, wenn ein Patient mit einer Frau im gebärfähigen Alter Geschlechtsverkehr hat.

Schwangerschaft

Orgovyx ist bei Frauen nicht indiziert. Bisher liegen nur sehr begrenzte Erfahrungen mit der Anwendung von Relugolix bei Schwangeren vor. Tierexperimentelle Studien haben gezeigt, dass die Exposition gegenüber Relugolix in der Frühphase der Schwangerschaft das Risiko für einen frühzeitigen Verlust der Schwangerschaft erhöht (siehe «Präklinische Daten»). Auf Grundlage der pharmakologischen Effekte können unerwünschte Wirkungen auf die Schwangerschaft nicht ausgeschlossen werden.

Stillzeit

Orgovyx ist bei Frauen nicht indiziert. Ergebnisse präklinischer Studien weisen darauf hin, dass Relugolix in die Milch laktierender Ratten übergeht. Es liegen keine Daten zum Vorliegen von Relugolix oder seiner Metaboliten in der Muttermilch oder seinen Auswirkungen auf den gestillten Säugling vor. Auswirkungen auf das gestillte Neugeborene/Kind können nicht ausgeschlossen werden.

Fertilität

Ausgehend von tierexperimentellen Befunden und dem Wirkmechanismus kann Orgovyx die Fertilität bei Männern im fortpflanzungsfähigen Alter beeinträchtigen (siehe «Präklinische Daten»).

Ermüdung und Schwindelgefühl sind sehr häufige (Ermüdung) und häufige (Schwindel) Nebenwirkungen von Orgovyx, die die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen möglicherweise beeinträchtigen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die am häufigsten beobachteten Nebenwirkungen während der Therapie mit Relugolix sind physiologische Auswirkungen einer Testosteronsuppression, einschliesslich Hitzewallungen (54 %), Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems (28 %) und Ermüdung (26 %). Weitere sehr häufige Nebenwirkungen sind Diarrhoe und Obstipation (jeweils 12 %).

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 12 % der Patienten auf, die Orgovyx erhielten. Zu den schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen bei ≥ 0,4 % der Patienten gehörten Myokardinfarkt [Myokardinfarkt und akuter Myokardinfarkt] (1,0 %), akute Nierenschädigung (0,4 %) und Arrhythmie [Vorhofflimmern oder atrioventrikulärer Block] (0,4 %).

Die im folgenden Abschnitt dargestellten unerwünschten Arzneimittelwirkungen basieren auf den Sicherheitsdaten von 897 Patienten mit Prostatakrebs, die in abgeschlossenen Studien mit Relugolix 120 mg behandelt wurden.

Die nachfolgend aufgelisteten Nebenwirkungen sind nach Häufigkeit und Systemorganklasse klassifiziert. Die Nebenwirkungen sind innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen nach absteigendem Schweregrad dargestellt. Die Häufigkeiten sind wie folgt definiert: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, < 1/1000), sehr selten (<1/10‘000) und nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb der einzelnen Häufigkeitsgruppen sind Nebenwirkungen nach absteigendem Schweregrad dargestellt.

Erkrankungen des Blutes und des Lymphsystems

Häufig: Anämie.

Endokrine Erkrankungen

Häufig: Gynäkomastie.

Stoffwechsel- und Ernährungsstörungen

Häufig: Gewicht erhöht, Glucose erhöht a, Triglyzerid erhöht a, Cholesterin im Blut erhöht b.

Psychiatrische Erkrankungen

Häufig: Schlaflosigkeit, Depression.

Erkrankungen des Nervensystems

Häufig: Schwindelgefühl, Kopfschmerzen.

Herzerkrankungen

Häufig: Myokardinfarkt c.

Häufigkeit unbekannt: QT verlängert (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen».)

Gefässerkrankungen

Sehr häufig: Hitzewallung (54%).

Häufig: Hypertonie.

Erkrankungen des Gastrointestinaltrakts

Sehr häufig: Diarrhoe d (12%), Obstipation (12%).

Häufig: Übelkeit.

Leber- und Gallenerkrankungen

Gelegentlich: Aspartat-Aminotransferase erhöht, Alanin-Aminotransferase erhöht a.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautzellgewebes

Häufig: Hyperhidrosis, Ausschlag.

Gelegentlich: Urtikaria, Angioödem.

Skelettmuskulatur-, Bindegewebs- und Knochenerkrankungen

Sehr häufig: Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems e (28%).

Gelegentlich: Osteoporose/Osteopenie.

Erkrankungen der Geschlechtsorgane und der Brustdrüse

Häufig: Libido vermindert f.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Sehr häufig: Ermüdung g (26%).

a Erhöhungen Grad 3/4, die durch die Überwachung mittels klinischer Laboruntersuchungen festgestellt wurden

b Es wurden keine Cholesterinerhöhungen > Grad 2 gemeldet

c Umfasst Myokardinfarkt und akuter Myokardinfarkt

d Umfasst Diarrhoe und Kolitis

e Umfasst Arthralgie, Rückenschmerzen, Schmerzen in den Gliedmassen, Schmerzen des Muskel- und Skelettsystems, Myalgie, Knochenschmerzen, Nackenschmerzen, Arthritis, muskuloskelettale Steifigkeit, Thoraxschmerz nicht kardialen Ursprungs, Wirbelsäulenschmerz und muskuloskelettale Beschwerden

f Umfasst verringerte Libido und Verlust der Libido

g Umfasst Ermüdung und Asthenie

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Für eine Überdosierung mit Orgovyx ist kein spezifisches Antidot bekannt. Im Falle einer Überdosierung ist Orgovyx abzusetzen und es sind allgemeine supportive Massnahmen einzuleiten, bis die klinische Toxizität abnimmt oder abklingt, wobei die terminale Halbwertszeit von 60,8 Stunden zu berücksichtigen ist. Nebenwirkungen im Falle einer Überdosierung wurden bisher nicht beobachtet; es ist zu erwarten, dass derartige Reaktionen den unter «Unerwünschte Wirkungen» aufgeführten Nebenwirkungen ähneln würden. Es ist nicht bekannt, ob Relugolix durch Hämodialyse aus dem Körper entfernt wird.

ATC-Code

L02BX04

Wirkungsmechanismus

Relugolix ist ein nicht-peptidischer GnRH-Rezeptorantagonist, der kompetitiv an GnRH-Rezeptoren in der anterioren Hypophyse bindet und dadurch die Bindung von nativem GnRH verhindert und den Signalweg der Sekretion von luteinisierendem Hormon (LH) und follikelstimulierendem Hormon (FSH) unterbricht. Infolgedessen wird die Testosteronbildung in den Hoden reduziert. Beim Menschen sinken die FSH- und LH-Konzentrationen zu Beginn der Behandlung mit Orgovyx rasch ab, und die Testosteronkonzentrationen werden auf Werte unterhalb der physiologischen Konzentrationen gesenkt. Die Behandlung ist nicht mit den anfänglichen Erhöhungen der FSH- und LH-Konzentrationen und des daraus folgenden Testosteronanstiegs («potenzieller symptomatischer Schub») assoziiert, die bei einer Behandlungseinleitung mit einem GnRH-Analogon beobachtet werden. Nach Absetzen der Behandlung kehren die Hypophysen- und Gonadenhormonspiegel auf physiologische Konzentrationen zurück.

Klinische Wirksamkeit

Die Sicherheit und die Wirksamkeit von Orgovyx wurden in der HERO-Studie untersucht, einer randomisierten, offenen Studie bei erwachsenen Männern mit androgensensitivem fortgeschrittenem Prostatakarzinom, die eine mindestens einjährige Androgendeprivationstherapie benötigten und keine Kandidaten für eine operative oder Strahlentherapie mit kurativer Absicht waren. Geeignete Patienten wiesen entweder ein biochemisches (PSA) oder ein klinisches Rezidiv nach einer lokalen Primärintervention mit kurativer Absicht auf und kamen nicht für eine «Salvage»-Operation infrage, hatten eine neu diagnostizierte androgensensitive metastasierende Erkrankung oder hatten eine fortgeschrittene lokalisierte Erkrankung, die durch eine Primärintervention mit Operation oder Bestrahlung voraussichtlich nicht geheilt werden konnte. Geeignete Patienten mussten einen ECOG-Index (Eastern Cooperative Oncology Group) von 0 oder 1 aufweisen. Patienten mit einer Tumorprogression während des Behandlungszeitraums wurden zum Verbleib in der Studie angehalten und konnten, falls angezeigt, eine vom Prüfarzt verordnete Strahlentherapie erhalten. Bei einem Anstieg der PSA-Werte konnten die Patienten nach der Bestätigung der PSA-Progression während der Studie Enzalutamid oder Docetaxel erhalten.

Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war die medizinische Kastrationsrate, definiert als das Erreichen und Aufrechterhalten einer Serumtestosteronsuppression im Serum auf Kastrationsniveau (< 50 ng/dl) an Tag 29 über 48 Behandlungswochen; ausserdem wurde die Nichtunterlegenheit von Relugolix im Vergleich zu Leuprorelin bewertet (siehe Tabelle 3). Weitere wichtige sekundäre Endpunkte waren die Kastrationsraten an Tag 4 und 15, die Kastrationsraten mit Testosteron < 20 ng/dl an Tag 15 und die PSA-Ansprechrate an Tag 15 (siehe Tabelle 4).

Insgesamt wurden 934 Patienten in einem Verhältnis von 2:1 in randomisierter Weise der Anwendung von Orgovyx oder Leuprorelin über 48 Wochen zugewiesen:

a)Orgovyx in einer Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag, gefolgt von täglichen oralen Dosen von 120 mg.

b)Leuprorelin 22,5 mg (bzw. 11,25 mg in Japan, Taiwan und China) als subkutane Injektion alle 3 Monate. Leuprorelinacetat 11,25 mg alle 3 Monate ist ein Dosierungsschema, das in der Europäischen Union für dieses Anwendungsgebiet nicht empfohlen wird.

Die Population (N = 930) in beiden Behandlungsgruppen hatte ein medianes Alter von 71 Jahren (Bereich 47 bis 97 Jahre). Die ethnische Verteilung setzte sich aus 68 % Weissen, 21 % Asiaten, 4,9 % Schwarzen und 5 % Sonstigen zusammen. Das Krankheitsstadium verteilte sich wie folgt: 32 % metastasiert (M1), 31 % lokal fortgeschritten (T3/4 NX M0 oder beliebiges T N1 M0), 28% lokalisiert (T1 oder T2 N0 M0) und 10 % nicht klassifizierbar.

Die primären Wirksamkeitsergebnisse von Orgovyx im Vergleich zu Leuprorelin in Bezug auf das Erreichen und Aufrechterhalten von Testosteronwerten im Serum auf Kastrationsniveau (T < 50 ng/dl) sind in Tabelle 3 dargestellt.

Tabelle 3. Medikamentöse Kastrationsraten (Testosteronkonzentrationen < 50 ng/dl) von Woche 5, Tag 1 (Tag 29) bis Woche 49, Tag 1 (Tag 337) in der HERO-Studie

a Anwendung von 22,5 mg in Europa und Nordamerika; Anwendung von 11,25 mg in Asien. Die Kastrationsrate der Patientenuntergruppe, die Leuprorelin 22,5 mg erhielt (n = 264), betrug 88,0 % (95 %-KI: 83,4 %, 91,4 %).

b Zwei Patienten in jeder Gruppe erhielten die Studienbehandlung nicht und wurden nicht einbezogen.

c Kaplan-Meier-Schätzungen innerhalb der Gruppe.

d Die Nichtunterlegenheit wurde mit einer Schwankungsbreite von -10 % geprüft.

Eine Zusammenfassung der Ergebnisse zu den wichtigsten sekundären Endpunkten ist in Tabelle 4 dargestellt.

Tabelle 4. Zusammenfassung der wichtigsten sekundären Endpunkte

Abkürzungen: PSA = prostataspezifisches Antigen.

Kinder und Jugendliche

Orgovyx ist nicht indiziert bei Kindern und Jugendlichen.

Nach oraler Anwendung einer einmaligen Aufsättigungsdosis von 360 mg betrugen der Mittelwert (± Standardabweichung [±SD]) von AUC0–24 und Cmax von Relugolix 985 (± 742) ng–h/ml bzw. 215 (± 184) ng/ml. Nach Anwendung einer Dosis von 120 mg einmal täglich betrugen der Mittelwert (± SD) Cmax, Cavg (durchschnittliche Plasmakonzentration über das 24-Stunden-Dosierungsintervall) und Ctrough von Relugolix im Steady State 70 (± 65) ng/ml, 17,0 (± 7) ng/ml bzw. 10,7 (± 4) ng/ml.

Die Akkumulation der Exposition gegenüber Relugolix bei einmal täglicher Anwendung einer 120-mg-Dosis Relugolix beträgt etwa das 2-Fache. Nach einmal täglicher Anwendung von Relugolix 120 mg im Anschluss an eine Aufsättigungsdosis von 360 mg am ersten Tag der Anwendung wird der Steady State von Relugolix an Tag 7 erreicht.

Absorption

Die Absorption von Relugolix nach oraler Anwendung wird hauptsächlich durch das intestinale P-gp vermittelt, für das Relugolix ein Substrat ist. Nach oraler Anwendung wird Relugolix rasch absorbiert und erreicht 0,5 Stunden nach der Anwendung eine quantifizierbare Konzentration, gefolgt von einer oder mehreren anschliessenden Absorptionsspitzen. Der Median (Spanne) der Zeit bis zur Cmax (tmax) von Relugolix beträgt 2,25 Stunden (0,5 bis 5,0 Stunden). Die absolute Bioverfügbarkeit von Relugolix beträgt 11,6 %.

Nach Anwendung einer Einzeldosis Relugolix 120 mg nach dem Verzehr einer hochkalorischen, fettreichen Mahlzeit (etwa 800 bis 1000 Kalorien, davon 500, 220 bzw. 124 Kalorien aus Fett, Kohlenhydraten und Eiweiss) waren die AUC0-∞ und Cmax um 19 % bzw. 21 % verringert. Die Abnahme der Exposition gegenüber Relugolix nach einer Mahlzeit wird nicht als klinisch bedeutsam erachtet, daher kann Orgovyx unabhängig von den Mahlzeiten angewendet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Distribution

Relugolix ist zu 68 bis 71 % an Plasmaproteine gebunden, hauptsächlich an Albumin und in geringerem Ausmass an α1-saures Glykoprotein. Das mittlere Blut-Plasma-Verhältnis beträgt 0,78.

Basierend auf dem scheinbaren Verteilungsvolumen (Vz) verteilt sich Relugolix weitgehend in Geweben. Das geschätzte Verteilungsvolumen im Steady State (Vss) beträgt 3900 l.

Metabolismus

In-vitro-Studien weisen darauf hin, dass es sich bei den CYP-Enzymen, die primär an der hepatisch-oxidativen Metabolisierung von Relugolix beteiligt sind, um CYP3A4/5 (45 %) > CYP2C8 (37 %) > CYP2C19 (< 1 %) handelt, wobei die oxidativen Metaboliten, Metabolit-A und Metabolit-B, von CYP3A4/5 bzw. CYP2C8 gebildet werden.

Elimination

Die effektive Halbwertszeit von Relugolix beträgt etwa 25 Stunden. Nach der Absorption werden etwa 19 % von Relugolix als unveränderter Wirkstoff mit dem Urin ausgeschieden, und etwa 80 % werden über mehrere Biotransformationswege, einschliesslich CYP3A und CYP2C8 und verschiedene andere Nebenstoffwechselwege, ausgeschieden, mit einem geringen Beitrag der biliären Sekretion von unverändertem Arzneimittel und/oder Metaboliten. Ca. 38 % der angewendeten Dosis werden als Metaboliten (mit Ausnahme von Metabolit-C) über die Fäzes und den Urin ausgeschieden. Metabolit-C wird von der intestinalen Mikroflora gebildet und ist der primär in den Fäzes vorliegende Metabolit (51 %) und spiegelt somit nochmals das nicht absorbierte Arzneimittel wider.

Linearität/Nicht-Linearität

Bei Dosen unterhalb von etwa 80 mg steigt die Exposition gegenüber Relugolix stärker als dosisproportional an. Dies steht im Einklang mit der dosisabhängigen Sättigung des intestinalen P-gp und dem entsprechend abnehmenden Beitrag des intestinalen P-gp-Effluxes zur oralen Bioverfügbarkeit von Relugolix, wenn die Dosis erhöht wird. Nach der Sättigung des intestinalen P-gp wird ein grösserer Teil der Absorption von Relugolix durch passive Diffusion gesteuert, und die Exposition gegenüber Relugolix steigt innerhalb des Dosisbereichs von 80 bis 360 mg proportional zur Dosis. Die Sättigung des intestinalen P-gp bei höheren Dosen von Relugolix wird durch die dosisabhängige Zunahme der Exposition gegenüber Relugolix in Verbindung mit Erythromycin, einem starken P-gp-Inhibitor (und mässigen CYP3A-Inhibitor), belegt, wobei die Zunahme der Exposition bei einer Dosis von 120 mg geringer war als bei niedrigeren Dosen von Relugolix (20 oder 40 mg) (siehe «Interaktionen»).

Kinetik spezieller Patientengruppen

Populations-PK- (PopPK) und PopPK/PD-Analysen deuten darauf hin, dass keine klinisch bedeutsamen Unterschiede in Bezug auf die Exposition gegenüber Relugolix oder den Testosteronkonzentrationen in Abhängigkeit von Alter, Hautfarbe oder ethnischer Zugehörigkeit, Körpergrösse (Körpergewicht oder Body-Mass-Index) oder Krebsstadium bestehen.

Leberfunktionsstörungen

Nach Anwendung einer Einzeldosis von Relugolix 40 mg bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung war die Gesamtexposition gegenüber Relugolix (AUC0–∞) im Vergleich zu Patienten mit normaler Leberfunktion um 31 % vermindert bzw. vergleichbar. Die mittlere Eliminationshalbwertszeit von Relugolix bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung und bei gesunden Kontrollprobanden war vergleichbar.

Bei Patienten mit leichter oder mittelschwerer Leberfunktionsstörung ist keine Dosisanpassung von Orgovyx erforderlich (siehe «Dosierung/Anwendung»). Die Auswirkungen einer schweren Leberfunktionsstörung auf die Pharmakokinetik von Relugolix wurden nicht untersucht.

Nierenfunktionsstörungen

Basierend auf den speziellen Studien zu Nierenfunktionsstörungen mit 40 mg Relugolix war die Exposition gegenüber Relugolix (AUC0–t) bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktion um das 1,5-Fache und bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung um das bis zu 2,0-Fache im Vergleich zu Patienten mit normaler Nierenfunktion erhöht. Die Erhöhungen bei Patienten mit mittelschwerer Nierenfunktionsstörung werden nicht als klinisch bedeutsam erachtet. Bei Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung ist bei einmal täglicher Anwendung einer 120-mg-Dosis Relugolix Vorsicht geboten (siehe Abschnitt «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Die Auswirkungen einer terminalen Niereninsuffizienz (mit oder ohne Hämodialyse) auf die Pharmakokinetik von Relugolix wurden nicht untersucht. In welcher Menge Relugolix durch Hämodialyse eliminiert wird, ist nicht bekannt.

Basierend auf den konventionellen Studien zur Sicherheitspharmakologie, Toxizität bei wiederholter Gabe, Genotoxizität und zum kanzerogenen Potenzial lassen die präklinischen Daten keine besonderen Gefahren für den Menschen erkennen, die über die unten genannten hinausgehen.

Reproduktionstoxizität

Bei männlichen Mäusen mit humanem GnRH-Rezeptor-Knock-in verringerte die orale Anwendung von Relugolix das Gewicht der Prostata und der Samenbläschen nach Gabe von Dosen ≥ 3 mg/kg zweimal täglich über 28 Tage. Die Effekte von Relugolix waren reversibel, mit Ausnahme des Hodengewichts, welches sich innerhalb von 28 Tagen nach Absetzen des Arzneimittels nicht vollständig wiederherstellte. Diese Effekte bei männlichen Knock-in-Mäusen stehen wahrscheinlich im Zusammenhang mit der Pharmakodynamik von Relugolix; die Relevanz dieser Ergebnisse für den Menschen ist jedoch nicht bekannt. In einer 39-wöchigen Toxizitätsstudie mit wiederholter Gabe an Affen wurden bei oralen Relugolix-Dosen von bis zu 50 mg/kg/Tag (etwa das 36-Fache der Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 120 mg täglich auf der Grundlage der AUC) keine signifikanten Auswirkungen auf die männlichen Fortpflanzungsorgane festgestellt. Relugolix (in Dosen von ≥ 1 mg/kg) bewirkte eine Suppression der LH-Konzentration bei kastrierten männlichen Cynomolgus-Affen; der suppressive Effekt von Relugolix auf die LH-Konzentration und die Sexualhormone wurde jedoch in der 39-wöchigen Toxizitätsstudie an gesunden Affen nicht untersucht. Daher ist die Relevanz der fehlenden Wirkung auf die Fortpflanzungsorgane bei gesunden männlichen Affen für den Menschen nicht bekannt.

Bei trächtigen Kaninchen, denen Relugolix während des Zeitraums der Organogenese oral gegeben wurde, kam es bei Expositionswerten (AUC), die niedriger waren als die Humanexposition bei der empfohlenen Dosis von 120 mg/Tag, zu Spontanaborten und dem Verlust des gesamten Wurfs. Bei Ratten wurden keine Effekte auf die embryofetale Entwicklung beobachtet; allerdings interagiert Relugolix bei dieser Spezies nicht wesentlich mit den GnRH-Rezeptoren.

Inkompatibilitäten

Nicht zutreffend.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 30°C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Dieses Arzneimittel stellt möglicherweise eine Gefährdung für die Umwelt und insbesondere der Gewässer dar. Nicht verwendetes Arzneimittel oder davon stammende Abfallmaterialien sind entsprechend den geltenden Vorschriften zu entsorgen.

69150 (Swissmedic).

ORGOVYX filmtabl 120 mg 30 stk, EFP 122.77, PP 149.95 [A, SL]

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

November 2025