Wirkstoffe

Serplulimab (gentechnologisch hergestellt unter Verwendung von CHO [Chinese Hamster Ovary]-Zellen).

Hilfsstoffe

Citronensäure Monohydrat (E330), Natriumcitrat Dihydrat (E331), Mannitol (E421), Natriumchlorid, Polysorbat 80 (E433), Wasser für Injektionszwecke.

Jede Durchstechflasche zu 10 ml enthält 22.5 mg Natrium.

HETRONIFLY 10 mg/ml Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung i.v.. Eine Durchstechflasche mit 10 ml Konzentrat enthält 100 mg Serplulimab (Konzentration 10 mg/ml).

Serplulimab ist ein humanisierter Antikörper (IgG4/Kappa-Isotyp mit einer stabilisierenden Sequenzänderung in der Bindungsregion) und wird mithilfe der rekombinanten DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters produziert.

HETRONIFLY in Kombination mit Carboplatin und Etoposid ist für die Erstlinienbehandlung erwachsener Patienten mit kleinzelligem Bronchialkarzinom im fortgeschrittenen Stadium (ES-SCLC) indiziert.

Die Behandlung muss von einem auf dem Gebiet der Krebsbehandlung erfahrenen Arzt eingeleitet und überwacht werden.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Dosierung

Die empfohlene Dosis von Serplulimab beträgt 4.5 mg/kg Körpergewicht alle 3 Wochen bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zu einer inakzeptablen Toxizität1.

Dosisverzögerung oder Abbruch (siehe auch «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»)

Eine Erhöhung oder Verringerung der HETRONIFLY-Dosis wird nicht empfohlen. Eine Dosisaussetzung oder -absetzung kann je nach individueller Sicherheit und Verträglichkeit erforderlich sein. Eine Dosisaussetzung bis zu 12 Wochen aus Gründen der Verträglichkeit ist akzeptabel (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Der empfohlene Umgang mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen ist in Tabelle 1 beschrieben.

Tabelle 1. Empfohlene Behandlungsanpassungen

Hinweis: Die Toxizitätsgrade entsprechen den National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

#: Serplulimab muss bei jeder immunvermittelten unerwünschten Wirkung 3. Grades, die wiederholt auftritt, und bei jeder immunvermittelten unerwünschten Wirkung 4.Grades dauerhaft abgesetzt werden, mit Ausnahme von Endokrinopathien, die mit Hormonsubstitution behandelt werden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen»).

†: ALT: Alanin-Aminotransferase; AST: Aspartat-Aminotransferase; ULN: obere Normgrenze.

*: Die Sicherheit einer erneuten Behandlung mit Serplulimab bei Patienten, bei denen eine immunvermittelte Myokarditis aufgetreten ist, ist nicht geklärt.

Spezielle Dosierungsanweisungen

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter Leberfunktionsstörung (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und beliebige AST) ist keine Dosisanpassung erforderlich. Es liegen keine ausreichenden Daten für Patienten mit mittelschwerer (Bilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und beliebige AST) und keine Daten für Patienten mit schwerer (Bilirubin > 3 × ULN und beliebige AST) Leberfunktionsstörung vor. Für Patienten mit mittelschwerer und schwerer Leberfunktionsstörung kann keine Dosierungsempfehlung gegeben werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leichter (CrCl = 60-89 ml/min) oder mittelschwerer (CRCL = 30-59 ml/min) Niereninsuffizienz ist keine Dosisanpassung erforderlich. Für Patienten mit schwerer (CrCl = 15-29 ml/min) Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten vor, und es können keine Dosierungsempfehlungen gegeben werden (siehe «Pharmakokinetik»).

Ältere Patienten

Für ältere Patienten (≥ 65 Jahre) ist keine Dosisanpassung erforderlich (siehe «Pharmakodynamik» und «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

HETRONIFLY ist für die Anwendung in der pädiatrischen Population nicht zugelassen.

Art der Anwendung

HETRONIFLY wird intravenös verabreicht.

Die anfängliche Infusionsrate sollte auf 100 ml pro Stunde eingestellt werden. Wenn die erste Infusion gut vertragen wird, können alle nachfolgenden Infusionen auf 30 Minuten (± 10 Minuten) verkürzt werden.

Bei Verabreichung in Kombination mit einer Chemotherapie sollte HETRONIFLY zuerst verabreicht werden, gefolgt von der Chemotherapie am selben Tag. Verwenden Sie für jede Infusion einen gesonderten Infusionsbeutel.

HETRONIFLY darf nicht als intravenöse Druck- oder Bolusinjektion verabreicht werden.

Die erforderliche HETRONIFLY-Gesamtdosis sollte mit 0.9%iger Natriumchloridlösung (9 mg/ml) für Injektionszwecke verdünnt werden (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Für Hinweise zur Verdünnung und Handhabung des Arzneimittels vor der Anwendung siehe «Hinweise für die Handhabung».

Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten sonstigen Bestandteile.

Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Bei Patienten, die mit Serplulimab behandelt wurden, sind immunvermittelte unerwünschte Wirkungen aufgetreten, darunter auch schwere und tödliche Fälle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen, die während der Behandlung auftraten, waren reversibel und durch Aussetzen der Behandlung, Verabreichung von Corticosteroiden und/oder unterstützende Massnahmen beherrschbar (siehe «Dosierung/Anwendung»). Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen traten auch bis zu 3.6 Monate nach der letzten Dosis auf. Immunvermittelte unerwünschte Wirkungen können mehrere Körpersysteme zur gleichen Zeit betreffen.

Bei Verdacht auf immunvermittelte unerwünschte Wirkungen sollte eine angemessene Untersuchung zur Bestätigung der Ätiologie oder zum Ausschluss anderer Ursachen sichergestellt werden. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollte die Behandlung unterbrochen und Corticosteroide verabreicht werden. Bei den meisten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen 2. Grades und einigen spezifischen immunvermittelten unerwünschten Wirkungen 3. oder 4. Grades sollte die Verabreichung ausgesetzt werden, bis eine Besserung oder eine Rückbildung auf Grad 1 eintritt. Serplulimab muss bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen Grad 4 und bei einigen spezifischen unerwünschten Wirkungen Grad 3 dauerhaft abgesetzt werden. Bei Grad 3, 4 und einigen spezifischen unerwünschten Wirkungen Grad 2 (z. B. immunvermittelte Pneumonitis, immunvermittelte Myokarditis) sollten Corticosteroide (1-2 mg/kg/Tag Prednison oder Äquivalent) und andere symptomatische Behandlungen je nach klinischen Symptomen verabreicht werden, bis eine Besserung oder eine Rückbildung auf Grad 1 eintritt. Bei einer Verbesserung auf Grad ≤ 1 sollte die Corticosteroid-Ausschleichphase eingeleitet und über mindestens einen Monat fortgesetzt werden. Ein schnelles Ausschleichen kann zu einer Verschlechterung oder einem Wiederauftreten der unerwünschten Wirkung führen. Wenn sich der Zustand trotz der Corticosteroide verschlechtert oder keine Besserung eintritt, sollte eine nicht-corticosteroidale immunsuppressive Therapie (z. B. Infliximab) in Betracht gezogen werden.

Immunvermittelte Pneumonitis

Bei Patienten, die HETRONIFLY erhalten, wurden Fälle von immunvermittelter Pneumonitis, darunter auch Todesfälle, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Pneumonitis wie radiologische Veränderungen (z. B. fokale Eintrübungen, fleckige Filtrate), Dyspnoe und Hypoxie überwacht werden. Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Pneumonitis sollte eine radiologische Bildgebung durchgeführt werden, um andere Ursachen auszuschliessen. Für Informationen zu Behandlungsänderungen siehe «Dosierung/Anwendung».

Immunvermittelte Kolitis

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Kolitis, darunter auch Todesfälle, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Kolitis wie Abdominalschmerz, Diarrhö, Schleim oder Blut im Stuhl hin überwacht werden. Infektionen und andere krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Für Informationen zu Behandlungsänderungen siehe «Dosierung/Anwendung». Das potenzielle Risiko einer gastrointestinalen Perforation sollte berücksichtigt und gegebenenfalls durch Röntgenaufnahmen und/oder Endoskopie bestätigt werden.

Immunvermittelte Hepatitis

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Hepatitis, darunter auch Todesfälle, berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten regelmässig (monatlich) auf Veränderungen der Leberfunktion und auf klinische Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Hepatitis wie erhöhte Transaminasen und erhöhtes Gesamtbilirubin überwacht werden. Infektionen und krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Die Häufigkeit der Leberfunktionstests sollte erhöht werden, wenn eine immunvermittelte Hepatitis auftritt. Informationen zu Behandlungsänderungen siehe «Dosierung/Anwendung».

Immunvermittelte Nephritis und Niereninsuffizienz

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Nephritis und Nierenfunktionsstörungen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Nierenfunktion der Patienten sollte regelmässig (monatlich) auf Veränderungen sowie auf klinische Anzeichen und Symptome einer immunvermittelten Nephritis und Niereninsuffizienz überwacht werden. Die Häufigkeit der Nierenfunktionstests sollte erhöht werden, wenn eine immunvermittelte Nephritis auftritt. Die meisten Patienten weisen asymptomatische Erhöhungen des Serumkreatinins auf. Krankheitsbedingte Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Für Informationen zu Behandlungsänderungen siehe «Dosierung/Anwendung».

Immunvermittelte Endokrinopathien

Erkrankungen der Schilddrüse

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Schilddrüsenerkrankungen, einschliesslich Hyperthyreose, Hypothyreose und Thyreoiditis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Schilddrüsenfunktion sowie auf klinische Anzeichen und Symptome von Schilddrüsenerkrankungen überwacht werden. Bei symptomatischer Hypothyreose 2. oder 3. Grades sollte Serplulimab ausgesetzt und bei Bedarf eine Schilddrüsenhormonsubstitutionstherapie eingeleitet werden. Bei symptomatischer Hyperthyreose 2. oder 3. Grades sollte Serplulimab ausgesetzt und ggf. ein Thyreostatikum verabreicht werden. Bei Verdacht auf akute Thyreoiditis sollte Serplulimab ausgesetzt und eine Hormontherapie eingeleitet werden. Die Behandlung kann wieder aufgenommen werden, wenn die Symptome der Hypothyreose oder Hyperthyreose unter Kontrolle sind und sich die Schilddrüsenfunktion verbessert hat. Bei lebensbedrohlicher Hyperthyreose oder Hypothyreose muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden. Die Schilddrüsenfunktion sollte kontinuierlich überwacht werden, um eine adäquate Hormonsubstitutionstherapie sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hypophysenerkrankungen

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Hypophysitis berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome einer Hypophysitis überwacht, und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Bei symptomatischer Hypophysitis Grad 2 oder 3 sollte Serplulimab ausgesetzt und ggf. eine Hormonsubstitutionstherapie eingeleitet werden. Bei Verdacht auf akute Hypophysitis sollten Corticosteroide verabreicht werden. Bei einer lebensbedrohlichen Hypophysitis Grad 4 muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Nebenniereninsuffizienz

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Nebenniereninsuffizienz berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Anzeichen und Symptome überwacht, und andere Ursachen sollten ausgeschlossen werden. Bei einer Nebenniereninsuffizienz Grad 2 sollte Serplulimab ausgesetzt und gegebenenfalls eine Hormonsubstitutionstherapie eingeleitet werden. Bei einer lebensbedrohlichen Nebenniereninsuffizienz 3. oder 4. Grades muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden. Die Nebennierenfunktion und die Hormonspiegel sollten kontinuierlich überwacht werden, um eine adäquate Hormonsubstitutionstherapie sicherzustellen (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Hyperglykämie

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von Hyperglykämie oder Diabetes mellitus Typ 1 berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf ihren Blutzuckerspiegel und damit verbundene klinische Anzeichen und Symptome überwacht werden. Gegebenenfalls ist eine Insulinersatztherapie einzuleiten. Bei Diabetes mellitus Typ 1 mit schlechter Blutzuckereinstellung sollte Serplulimab ausgesetzt und eine Insulinersatztherapie eingeleitet werden, bis sich die Symptome gebessert haben. Bei lebensbedrohlichem Diabetes mellitus Typ 1 Grad 4 muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden. Der Blutzuckerspiegel sollte kontinuierlich überwacht werden, um eine adäquate Insulinersatztherapie zu gewährleisten (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte unerwünschte Hautreaktionen

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden unerwünschte immunvermittelte Hautreaktionen berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Bei Exanthemen 1. oder 2. Grades kann die Behandlung mit Serplulimab fortgesetzt und eine symptomatische Behandlung oder eine lokale Corticosteroidbehandlung verabreicht werden. Bei einem Exanthem Grad 3 sollte Serplulimab ausgesetzt und eine symptomatische Behandlung oder eine lokale Corticosteroidbehandlung verabreicht werden. Bei einem Exanthem Grad 4, einem Stevens-Johnson-Syndrom (SJS) oder einer toxischen epidermalen Nekrolyse (TEN) sollte Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunermittelte Pankreatitis

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Pankreatitis einschliesslich erhöhter Serumlipase- und Serumamylasewerte und Todesfälle berichtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf Veränderungen der Serumlipase und -amylase (zu Beginn der Behandlung, in regelmässigen Abständen während der Behandlung und nach klinischer Beurteilung) sowie auf klinische Anzeichen und Symptome einer Pankreatitis überwacht werden. Bei einem Anstieg der Serumamylase oder -lipase auf Grad 3 oder 4 sowie bei einer Pankreatitis Grad 2 oder 3 sollte Serplulimab ausgesetzt werden. Bei Pankreatitis Grad 4 oder rezidivierender Pankreatitis jeglichen Grades sollte Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Myokarditis

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Fälle von immunvermittelter Myokarditis berichtet, darunter auch Todesfälle (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome einer Myokarditis überwacht werden. Bei Verdacht auf eine immunvermittelte Myokarditis sollten die Myokardenzymwerte untersucht und andere Ursachen ausgeschlossen werden. Bei einer Grad 2 Myokarditis sollte die Behandlung mit Serplulimab ausgesetzt und eine Corticosteroidbehandlung durchgeführt werden. Die Sicherheit einer Wiederaufnahme der Behandlung mit Serplulimab bei Patienten, die zuvor eine immunvermittelte Myokarditis hatten, ist nicht geklärt. Vor der Wiederaufnahme einer Behandlung mit Serplulimab bei Patienten mit einer früheren Grad 2 Myokarditis wird eine interdisziplinäre Diskussion empfohlen, und die Entscheidung sollte auf verschiedenen klinischen Faktoren basieren, einschliesslich des Grads der kardialen Erholung, des onkologischen Ansprechens auf die Behandlung, der Verfügbarkeit alternativer onkologischer Behandlungen und der Prognose. Bei einer Grad 3 oder 4 Myokarditis sollte Serplulimab dauerhaft abgesetzt und eine Corticosteroidtherapie eingeleitet werden. Nach der Diagnose einer Myokarditis sollte Serplulimab ausgesetzt oder dauerhaft abgesetzt werden. Die Myokardenzyme und die Herzfunktion sollten bei jeder Myokarditis engmaschig überwacht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Immunvermittelte Uveitis

Treten Uveitis und andere unerwünschte immunvermittelte Wirkungen wie das Vogt-Koyanagi-Harada-Syndrom gleichzeitig auf, sollten systemische Corticosteroide verabreicht werden, um eine dauerhafte Erblindung zu verhindern.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Aufgrund des Wirkmechanismus von Serplulimab können weitere potenzielle immunvermittelte unerwünschte Wirkungen auftreten. Bei Patienten, die in klinischen Studien mit Serplulimab behandelt wurden, traten unabhängig von der Dosierung und dem Tumortyp tödliche oder lebensbedrohliche unerwünschte immunvermittelte Wirkungen auf: Thrombozytopenie, akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt und immunvermittelte Enzephalitis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Bei anderen mutmasslich immunvermittelten unerwünschten Reaktionen sollte eine angemessene Bewertung durchgeführt werden, um die Ätiologie zu bestätigen und andere Ursachen auszuschliessen. Je nach Schweregrad der unerwünschten Wirkung sollte Serplulimab bei immunvermittelten unerwünschten Wirkungen 2. oder 3. Grades, die zum ersten Mal auftreten, ausgesetzt werden. Bei wiederkehrenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen Grad 3 (ausser Endokrinopathien) und immunvermittelten unerwünschten Wirkungen Grad 4 muss Serplulimab dauerhaft abgesetzt werden. Falls dies klinisch angezeigt ist, kann eine Behandlung mit Corticosteroiden eingeleitet werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion berichtet. Die Patienten sollten auf klinische Anzeichen und Symptome der Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion hin überwacht werden. Bei Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Grad 1 kann die Verabreichung unter engmaschiger Überwachung fortgesetzt werden. Bei Patienten mit Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Grad 2 sollte die Infusionsrate reduziert oder die Behandlung unterbrochen werden. Gegebenenfalls können Antipyretika und Antihistaminika in Betracht gezogen werden. Die Behandlung mit Serplulimab kann unter strenger Überwachung wieder aufgenommen werden, wenn die Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion Grad 2 unter Kontrolle sind. Bei Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion ≥ Grad 3 sollte die Infusion sofort abgebrochen, die Therapie dauerhaft eingestellt und eine geeignete Behandlung durchgeführt werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Von klinischen Prüfungen ausgeschlossene Patienten

Patienten mit folgenden Erkrankungen wurden von den klinischen Prüfungen ausgeschlossen: aktive oder zuvor dokumentierte Autoimmunerkrankung in der Anamnese, Patienten mit aktiver Tuberkulose, Hepatitis B oder C oder HIV-Infektion oder Patienten, die innerhalb von 28 Tagen vor der Verabreichung von Serplulimab einen abgeschwächten Lebendimpfstoff erhalten haben, Patienten mit einer aktiven Infektion, bei denen innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis eine systemische antiinfektive Therapie erforderlich war, Patienten mit aktiver Pneumonitis oder interstitieller Lungenerkrankung in der Anamnese, Patienten mit aktiven Hirnmetastasen, Patienten mit einer signifikanten Herz-Kreislauf-Erkrankung in der Anamnese (z. B. Myokardinfarkt in den letzten sechs Monaten), Patienten mit einer Überempfindlichkeit gegen einen anderen monoklonalen Antikörper in der Anamnese, Patienten mit Verabreichung eines systemischen immunsuppressiven Arzneimittels in den letzten zwei Wochen vor der Verabreichung von Serplulimab.

Natrium

Dieses Arzneimittel enthält 22.5 mg Natrium pro 10 ml Durchstechflasche, entsprechend 1.1 % der von der WHO für einen Erwachsenen empfohlenen maximalen täglichen Natriumaufnahme mit der Nahrung von 2 g.

Patientenkarte

Der verschreibende Arzt muss die Risiken der Serplulimab-Therapie mit dem Patienten besprechen. Der Patient erhält bei jeder Verschreibung eine Patientenkarte.

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Da monoklonale Antikörper nicht durch Cytochrom-P450-Enzyme (CYP) oder andere arzneimittelmetabolisierende Enzyme metabolisiert werden, ist nicht zu erwarten, dass die Inhibition oder Induktion dieser Enzyme durch gleichzeitig verabreichte Arzneimittel die Pharmakokinetik von Serplulimab beeinflusst.

Die Anwendung systemischer Corticosteroide oder Immunsuppressiva vor Beginn der Behandlung mit Serplulimab sollte vermieden werden, da sie die pharmakodynamische Aktivität und Wirksamkeit beeinträchtigen können. Systemische Corticosteroide oder andere Immunsuppressiva können jedoch zur Behandlung immunvermittelter unerwünschter Wirkungen nach Beginn der Behandlung mit Serplulimab eingesetzt werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Frauen im gebärfähigen Alter/Empfängnisverhütung

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis Serplulimab eine wirksame Empfängnisverhütung anwenden.

Schwangerschaft

Es liegen keine Daten zur Anwendung von Serplulimab bei schwangeren Frauen vor. Tierstudien haben gezeigt, dass die Hemmung des PD-1-Signalwegs embryofetale Toxizität verursacht (siehe «Präklinische Daten»). Es ist bekannt, dass humanes IgG die Plazentaschranke passiert, und Serplulimab ist ein IgG4; daher besteht die Möglichkeit, dass es von der Mutter auf den sich entwickelnden Fötus übertragen wird. Es wird nicht empfohlen, Serplulimab während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter anzuwenden, die keine wirksamen Verhütungsmittel anwenden.

Stillzeit

Es ist nicht bekannt, ob Serplulimab in die Muttermilch übergeht. Humane IgGs gehen bekanntlich in den ersten Tagen nach der Geburt in die Muttermilch über, wobei die Konzentrationen auf ein niedriges Niveau absinken kann. Folglich kann in diesem Zeitraum ein Risiko für den gestillten Säugling nicht ausgeschlossen werden. Danach kann Serplulimab während der Stillzeit angewendet werden, wenn dies klinisch erforderlich ist.

Fertilität

Es wurden keine Studien zur Bewertung der Fertilität durchgeführt. Daher ist die Wirkung von Serplulimab auf die Fertilität bei Männern und Frauen nicht bekannt.

Serplulimab hat einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen. Aufgrund möglicher unerwünschter Wirkungen wie Müdigkeit (siehe «Unerwünschte Wirkungen») sollten Patienten angewiesen werden, beim Führen von Fahrzeugen oder beim Bedienen von Maschinen vorsichtig zu sein, bis sie sicher sind, dass Serplulimab keine nachteiligen Auswirkungen auf sie hat.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Sicherheit von Serplulimab in Kombination mit Chemotherapie basiert auf Daten von 389 Patienten mit ES-SCLC. Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren Neutropenie (82.8 %), Leukopenie (74.0 %), Anämie (72.8 %), Thrombozytopenie (56.0 %), Alopezie (54.2 %), Übelkeit (36.2 %), Hyperlipidämie (32.1 %), verminderter Appetit (28.3 %), Hypoproteinämie (25.4 %) und Hyponatriämie (25.4 %).

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen mit Grad ≥ 3 waren Neutropenie (65.3 %), Leukopenie (33.7 %), Thrombozytopenie (23.1 %), Anämie (19.8 %), Hyponatriämie (10.0 %) und Lymphopenie (5.1 %).

Die häufigsten schwerwiegenden unerwünschten Wirkungen waren Thrombozytopenie (9.3 %), Neutropenie (7.7 %), Leukopenie (6.7 %), Pneumonie (3.3 %) und Hyperglykämie oder Diabetes mellitus Typ 1 (2.3 %).

Die häufigsten immunvermittelten unerwünschten Wirkungen waren Hypothyreose (13.1 %), Hyperthyreose (10.8 %), immunvermittelte unerwünschte Hautreaktionen (7.5 %), anomale Leberfunktion (4.1 %), immunvermittelte Lungenerkrankung (3.1 %), Anämie (2.8 %), Unwohlsein (2.1 %), Hyperglykämie oder Diabetes mellitus Typ 1 (1.8 %), immunvermittelte Kolitis (1.8 %) und verminderte Thrombozytenzahl (1.5 %).

Bei 5.4 % der Patienten wurde die Behandlung mit Serplulimab aufgrund unerwünschter Reaktionen abgebrochen.

Tabellarische Auflistung von Nebenwirkungen

Nebenwirkungen, die in der klinischen Prüfung und nach dem Inverkehrbringen berichtet wurden, sind nach Systemorganklassen und Häufigkeit aufgeführt (siehe Tabelle 2). Sofern nicht anders angegeben, basieren die Häufigkeiten der Nebenwirkungen auf den in der ASTRUM-005-Prüfung ermittelten Häufigkeiten aller unerwünschten Ereignisse, bei der 389 Patienten über einen Zeitraum von median 22 Wochen mit Serplulimab in Kombination mit Chemotherapie behandelt wurden. Informationen zu den Hauptmerkmalen der Patienten in der klinischen Schlüsselstudie, siehe «Pharmakodynamik».

Die Häufigkeit der Nebenwirkungen ist wie folgt definiert: Sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1000, <1/100), selten (≥1/10‘000, <1/1000), sehr selten (<1/10‘000), nicht bekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar). Innerhalb jeder Häufigkeitsgruppe werden unerwünschte Wirkungen nach abnehmendem Schweregrad aufgeführt.

Tabelle 2. Nebenwirkungen bei Patienten, die in der Studie ASTRUM-005 mit HETRONIFLY* behandelt wurden

Die folgenden Begriffe stehen für eine Gruppe zusammenhängender Ereignisse, die einen Krankheitszustand beschreiben, und nicht für ein einzelnes Ereignis:

a.Umfasst Pneumonie, fungale Pneumonie.

b.Umfasst Harnwegsinfektionen, asymptomatische Bakteriurie.

c.Umfasst Infektionen der oberen Atemwege, Pharyngotonsillitis, Tonsillitis.

d.Umfasst verlängerte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verkürzte aktivierte partielle Thromboplastinzeit, verminderte International Normalized Ratio, erhöhter Prothrombinwert.

e.Umfasst Arzneimittelüberempfindlichkeit, Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion.

f.Umfasst Hypothyreose, erhöhtes Thyroidea-stimulierendes Hormon im Blut, erniedrigtes freies Thyroxin, zentrale Hypothyreose, erniedrigtes Trijodthyronin.

g.Umfasst Hyperglykämie, Diabetes mellitus Typ 1, diabetische Ketoazidose, Anstieg der Ketonkörper im Blut, beeinträchtigte Glukosetoleranz, Ketoazidose.

h.Umfasst verminderte Konzentration des Thyreotropin-stimulierenden Hormons im Blut, erhöhte Konzentration von Trijodthyronin, positive Antikörper gegen die Schilddrüse, erhöhte Konzentration von Thyreoglobulin, erhöhte Thyroxinwerte.

i.Umfasst Erkrankungen der Schilddrüse, Thyreoiditis.

j.Umfasst Nebenniereninsuffizienz, verminderte Cortisolwerte.

k.Umfasst das euthyreote Sick-Syndrom, auffälliger Ultraschall der Schilddrüse.

l.Umfasst erhöhte Cortisolwerte, Cushing-Syndrom.

m.Umfasst Hyponatriämie, Hypokalzämie, Hypokaliämie, Hypomagnesiämie, Hypophosphatämie, Hypochlorämie, Hyperphosphatämie, Hyperkaliämie, Hypermagnesiämie, Hyperkalzämie.

n.Umfasst periphere Neuropathie, periphere sensomotorische Neuropathie, immunvermittelte Neuropathie **.

o.Umfasst immunvermittelte Enzephalitis, Autoimmunenzephalitis.

p.Umfasst supraventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Tachykardie, Arrhythmie, ventrikuläre Extrasystolen, supraventrikuläre Arrhythmie, Vorhofflimmern, Vorhof-Tachykardie, Bradyarrhythmie, frühes Repolarisationssyndrom, ventrikuläre Arrhythmie, QT-Verlängerung im Elektrokardiogramm, Anomalität der Repolarisation im Elektrokardiogramm, anormale T-Wellen im Elektrokardiogramm.

q.Umfasst atrioventrikulären Block ersten Grades, Rechtsschenkelblock, Verlängerung der atriellen Erregungsleitung, Linksschenkelblock, intraventrikuläre Leitungsstörungen.

r.Umfasst Herzinsuffizienz, akute Herzinsuffizienz, linksventrikuläre Herzinsuffizienz.

s.Umfasst Kardiomyopathie, metabolische Kardiomyopathie.

t.Umfasst Phlebitis, oberflächliche Phlebitis.

u.Umfasst immunvermittelte Lungenerkrankungen, Pneumonitis, interstitielle Lungenerkrankungen.

v.Umfasst gastrointestinale Blutung, gastrointestinale Erkrankung, gastrointestinale Blutung im unteren Bereich.

w.Umfasst Enteritis, immunvermittelte Enterokolitis **.

x.Umfasst: Leberfunktionsstörung, arzneimittelinduzierter Leberschaden, Leberschaden, immunvermittelte Hepatitis, immunvermittelte Lebererkrankung **, Leberversagen **.

y.Umfasst Exanthem (Rash), makulopapulöses Exanthem, Ekzem, Arzneimittelexanthem, Erythem, Hauttoxizität.

z.Umfasst Autoimmun-Dermatitis, Dermatitis, allergische Dermatitis, bullöse Dermatitis, seborrhoische Dermatitis.

aa.Umfasst Rückenschmerzen, Myalgie, muskuloskelettale Schmerzen in der Brust, Wirbelsäulenschmerzen, Nackenschmerzen.

bb.Umfasst Muskelschwäche, muskuloskelettale Beschwerden.

cc.Umfasst Myositis **, immunvermittelte Myositis **.

dd.Umfasst akute Nierenschädigung, Nierenversagen, Nierenfunktionsstörung, Nierenschädigung.

ee.Umfasst Gesichtsödeme, periphere Ödeme, periphere Schwellungen, Schwellungen, Schwellungen im Gesicht.

** Ereignis nach dem Inverkehrbringen.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Serplulimab wird mit immunvermittelten unerwünschten Wirkungen in Verbindung gebracht. Die Daten für die folgenden immunvermittelten unerwünschten Wirkungen basieren auf Daten von 1172 Patienten, die Serplulimab als Monotherapie (n = 263) oder in Kombination mit anderen Arzneimitteln (n = 909) in 8 klinischen Studien erhalten haben.

Immunvermittelte Lungenerkrankung

Eine immunvermittelte Lungenerkrankung trat bei 3.5% der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0.9 %, Grad 4 bei 0.1 % und Grad 5 bei 0.3 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 3.25 Monate (Bereich: 0.03-34.53 Monate). Die mediane Dauer betrug 1.91 Monate (Bereich: 0.26-13.34 Monate). 1.6 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 1.0 % der Patienten führten immunvermittelte Erkrankungen der Lunge zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Kolitis

Eine immunvermittelte Kolitis trat bei 2.4 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0.6 % und Grad 5 bei 0.1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 3.01 Monate (Bereich: 0.03-20.11 Monate). Die mediane Dauer betrug 0.43 Monate (Bereich: 0.03-4.40 Monate). 0.5 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0.3 % der Patienten führte die immunvermittelte Kolitis zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Hepatitis

Eine Hepatitis trat bei 0.7 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0.3 %, Grad 4 bei 0.2 % und Grad 5 bei 0.2 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2.48 Monate (Bereich: 0.43-6.60 Monate). Die mediane Dauer betrug 0.95 Monate (Bereich: 0.53-1.51 Monate). 0.2 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0.3 % der Patienten führte die immunvermittelte Hepatitis zum Abbruch der Behandlung. Bei 4.5 % der Patienten kam es zu einer Leberfunktionsstörung, die bei 1.0 % der Patienten Grad 3 aufwies. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 1.51 Monate (Bereich: 0.07-29.73 Monate). Die mediane Dauer betrug 1.41 Monate (Bereich: 0.26-17.54 Monate). 0.3 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0.3 % der Patienten führte die Leberfunktionsstörung zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Nephritis und Niereninsuffizienz

Eine immunvermittelte Nephritis und Niereninsuffizienz trat bei 2.4 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0.3 % und Grad 4 bei 0.1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2.78 Monate (Bereich: 0.23-17.28 Monate). Die mediane Dauer betrug 1.12 Monate (Bereich: 0.13-5.32 Monate). 0.2 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0.2 % der Patienten führte die immunvermittelte Nephritis und Niereninsuffizienz zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Endokrinopathien

Hypothyreose

Bei 11.2 % der Patienten trat eine Hypothyreose auf, die in 0.1 % der Fälle Grad 3 aufwies. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 3.84 Monate (Bereich: 0.62-34.10 Monate). Die mediane Dauer betrug 2.76 Monate (Bereich: 0.53-7.49 Monate). 5.9 % der Patienten erhielten eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie. Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrund der Hypothyreose ab.

Hyperthyreose

Bei 6.3 % der Patienten kam es zu einer Hyperthyreose, wobei keine Hyperthyreose Grad ≥ 3 auftrat. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 1.79 Monate (Bereich: 0.69-31.18 Monate). Die mediane Dauer betrug 1.41 Monate (Bereich: 0.07-4.21 Monate). Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrund der Hyperthyreose ab.

Thyreoiditis

Bei 0.7 % der Patienten kam es zu einer Thyreoiditis, wobei keine Thyreoiditis Grad ≥ 3 auftrat. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 5.65 Monate (Bereich: 1.94-13.50 Monate). Die mediane Dauer betrug 5.93 Monate (Bereich: 0.56-11.30 Monate). 0.2 % der Patienten erhielten eine Schilddrüsenhormon-Substitutionstherapie. Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrund der Thyreoiditis ab.

Erkrankungen der Nebennieren

Bei 0.3 % der Patienten traten Erkrankungen der Nebennieren auf, die alle als Grad 2 eingestuft wurden. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 5.78 Monate (Bereich: 5.75-6.93 Monate). Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrund von Erkrankungen der Nebennieren ab.

Erkrankungen der Hypophyse

Bei 0.9 % der Patienten trat eine Erkrankung der Hypophyse auf, die in 0.2 % der Fälle Grad 3 aufwies. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 6.97 Monate (Bereich: 1.41-20.53 Monate). Die mediane Dauer betrug 2.43 Monate. 0.3 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0.2 % der Patienten führte die Erkrankung der Hypophyse zum Abbruch der Behandlung.

Diabetes mellitus Typ 1/Hyperglykämie

Diabetes mellitus Typ 1/Hyperglykämie trat bei 1.0 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0.5 % und Grad 4 bei 0.1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 4.09 Monate (Bereich: 0.69-11.10 Monate). Die mediane Dauer betrug 2.96 Monate. 0.6 % der Patienten erhielten eine Insulin-Substitutionstherapie. Bei 0.1 % der Patienten führte der Diabetes mellitus Typ 1/die Hyperglykämie zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte unerwünschte Hautreaktionen

Bei 8.7 % der Patienten kam es zu immunvermittelten unerwünschten Hautreaktionen, die bei 0.8 % der Patienten Grad 3 aufwies. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2.10 Monate (Bereich: 0.03-30.52 Monate). Die mediane Dauer betrug 0.82 Monate (Bereich: 0.07-12.39 Monate). 1.4 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0.4 % der Patienten führten die immunvermittelten unerwünschten Hautreaktionen zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Pankreatitis

Eine immunvermittelte Pankreatitis trat bei 1.1 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0.3 %, Grad 4 bei 0.2 % und Grad 5 bei 0.1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 2.30 Monate (Bereich: 0.23-12.42 Monate). Die mediane Dauer betrug 0.76 Monate (Bereich: 0.16-10.12 Monate). 0.2 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0.2 % der Patienten führte die immunvermittelte Pankreatitis zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Myokarditis

Eine immunvermittelte Myokarditis trat bei 0.6 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0.2 % und Grad 5 bei 0.1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 1.87 Monate (Bereich: 0.26-25.36 Monate). Die mediane Dauer betrug 0.89 Monate (Bereich: 0.72-4.57 Monate). 0.3 % der Patienten erhielten eine hochdosierte Corticosteroidbehandlung. Bei 0.2 % der Patienten führte die immunvermittelte Myokarditis zum Abbruch der Behandlung.

Immunvermittelte Uveitis

Eine immunvermittelte Uveitis trat bei 0.1 % der Patienten auf, und zwar mit Grad 1. Die Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 6.90 Monate. Die Dauer der immunvermittelten Uveitis betrug 1.35 Monate. Das Ereignis ist bei dem Patienten abgeklungen.

Andere immunvermittelte unerwünschte Wirkungen

Bei mit Serplulimab behandelten Patienten wurden noch weitere klinisch signifikante unerwünschte Wirkungen im Zusammenhang mit dem Immunsystem berichtet. Bei einigen dieser unerwünschten Wirkungen wurden schwere oder tödliche Fälle berichtet.

Blut- und Lymphsystem

Anämie, Leukopenie, Thrombozytopenie, Neutropenie.

Nervensystem

Schwindel, immunvermittelte Enzephalitis, periphere Neuropathie.

Erkrankungen der Augen

Verschwommenes Sehen.

Herz/Kreislauf

Akutes Koronarsyndrom, Myokardinfarkt, akutes Herzversagen, Kardiotoxizität, erhöhter Troponinwert.

Atemwege, Brustraum und Mediastinum

Dyspnoe, chronisch obstruktive Lungenerkrankung, Atemversagen.

Gastrointestinaltrakt

Mundgeschwüre, Erbrechen, Proktitis.

Allgemeine Erkrankungen und Beschwerden am Verabreichungsort

Asthenie, Abgeschlagenheit, Fieber.

Sonstiges

Panikstörung, Tinnitus, akute Cholangitis, Sepsis, verminderte Cortisolwerte, erhöhte alkalische Phosphatase im Blut, Störungen des Elektrolythaushalts.

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion

Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion traten bei 1.4 % der Patienten auf, darunter Grad 3 bei 0.2 % und Grad 4 bei 0.1 % der Patienten. Die mediane Zeit bis zum Einsetzen der Erkrankung betrug 1.02 Monate (Bereich: 0.03-9.86 Monate). Die mediane Dauer betrug 0.07 Monate (Bereich: 0.03-0.53 Monate). Kein Patient brach die Behandlung mit Serplulimab aufgrund von Reaktionen im Zusammenhang mit einer Infusion ab.

Laboranomalien

Die Anteile der Patienten, bei denen eine Veränderung der Baselinewerte zu Laboranomalien Grad ≥ 3 auftrat, waren wie folgt: 0.6 % mit verringerter Thrombozytenzahl, 0.4 % mit verringerter Neutrophilenzahl, 0.3 % mit erhöhter Kreatinphosphokinase im Blut, 0.2 % mit verringerter Anzahl weisser Blutkörperchen, 0.1 % mit erhöhter Laktatdehydrogenase im Blut und 0.1 % mit erhöhtem Cholesterinspiegel im Blut.

Ältere Patienten

Es wurden keine allgemeinen Unterschiede in der Sicherheit zwischen älteren (≥ 65 Jahre) und jüngeren Patienten berichtet. Die Daten für Patienten ≥ 75 Jahre sind zu begrenzt, um Schlussfolgerungen für diese Population zu ziehen.

Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Im Falle einer Überdosierung müssen die Patienten engmaschig auf Anzeichen oder Symptome unerwünschter Wirkungen überwacht werden, und es muss unverzüglich eine geeignete symptomatische Behandlung eingeleitet werden.

ATC-Code

L01FF12

Wirkungsmechanismus

Serplulimab (HLX10) ist ein humanisierter monoklonaler IgG4-Antikörper, der an den PD-1-Rezeptor (programmiertes Zelltod-Protein 1) bindet und dessen Interaktion mit den Liganden PD-L1 und PD-L2 blockiert. Der PD-1-Rezeptor verhindert die Aktivierung der T-Zellen und ist nachweislich an der Steuerung der T-Zell-Immunreaktion beteiligt. Die Bindung von PD-1 an die Liganden PD-L1 und PD-L2, die in Antigen-präsentierenden Zellen exprimiert werden und auch von Tumoren oder anderen Zellen in der Mikroumgebung des Tumors exprimiert werden können, führt zur Hemmung der T-Zell-Proliferation und Zytokinsekretion. Serplulimab verstärkt die T-Zell-Reaktion, einschliesslich der Antitumorreaktion, durch die Blockade der Bindung von PD-1 an die PDL-1- und PDL-2-Liganden.

Klinische Wirksamkeit

Die Wirksamkeit von Serplulimab in Kombination mit einer Chemotherapie (Carboplatin plus Etoposid) zur Erstlinienbehandlung von ES-SCLC wurde in der ASTRUM-005-Prüfung (NCT04063163), einer randomisierten, doppelblinden, multiregionalen klinischen Phase-III-Prüfung, untersucht. Der primäre Wirksamkeitsendpunkt war das Gesamtüberleben (Overall Survival, OS). Sekundäre Wirksamkeitsendpunkte waren das progressionsfreie Überleben (Progression free survival, PFS), die objektive Ansprechrate (Overall Response Rate, ORR) und die Dauer des Ansprechens (Duration Of the Response, DOR), die von einem unabhängigen radiologischen Prüfungsausschuss (Independent Radiology Review Committee, IRRC) und dem Prüfarzt auf der Grundlage von RECIST 1.1 bewertet wurden.

Die Prüfung umfasste erwachsene Patienten (18 Jahre und älter) mit ES-SCLC (gemäss dem Staging-System der Veterans Administration Lung Study Group [VALG]), die noch nicht mit einer systemischen Therapie behandelt worden waren und einen ECOG-Performance-Status-Score von 0 oder 1 aufwiesen. Patienten mit aktiven oder unbehandelten Metastasen im zentralen Nervensystem, mit einer aktiven Erkrankung des Autoimmunsystems oder mit einer systemischen Immunsuppression innerhalb von 14 Tagen vor der ersten Dosis wurden ausgeschlossen.

Insgesamt wurden 585 Patienten in die Studie aufgenommen und nach dem Zufallsprinzip (2:1) einer Behandlungsgruppe zugewiesen:

Arm A: Serplulimab (4,5 mg/kg) + Carboplatin (AUC=5, bis zu 750 mg) + Etoposid (100 mg/m2) als intravenöse Infusion alle 3 Wochen über 4 Zyklen Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Serplulimab (4,5 mg/kg) alle 3 Wochen; Arm B: Placebo + Carboplatin (AUC=5, bis zu 750 mg) + Etoposid (100 mg/m2) als intravenöse Infusion alle 3 Wochen über 4 Zyklen der Induktionstherapie, gefolgt von einer Erhaltungstherapie mit Placebo (4,5 mg/kg) alle 3 Wochen. Etoposid wurde an den Tagen 1, 2 und 3 jedes Zyklus verabreicht. Carboplatin und Etoposid wurden bis zum Abschluss von 4 Zyklen oder bis zum Auftreten einer fortschreitenden Erkrankung oder inakzeptabler Toxizität verabreicht, je nachdem, was zuerst eintrat. Serplulimab wurde bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität verabreicht.

Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach PD-L1-Expressionslevel (negativ: Tumor-Proportion-Scores [TPS] < 1 %, positiv: TPS ≥ 1 % oder nicht auswertbar/nicht verfügbar, gemessen mit dem PD-L1 IHC 22C3 pharmDx-Kit), Hirnmetastasen (ja oder nein) und Alter (≥ 65 Jahre oder < 65 Jahre).

Die Baseline-Charakteristika waren in den Behandlungsgruppen ausgeglichen. Von den in die Studie aufgenommenen Patienten waren 68.5 % Asiaten (401 Patienten) und 31.5 % Nichtasiaten (184 Patienten), die alle Kaukasier waren. Das mediane Alter betrug 62 Jahre (Bereich: 28-83) mit 39.3 % der Patienten ≥ 65 Jahre und 1.9 % der Patienten ≥ 75 Jahre. 82.2 % der Patienten waren Männer. Der ECOG-Ausgangswert für den Performance-Status lag bei 0 (17.6 %) oder 1 (82.4 %). 16.9 % der Patienten waren PD-L1-positiv (TPS ≥ 1 %). 13.3 % der Patienten hatten Hirnmetastasen in der Anamnese.

Zum Zeitpunkt des Cut-off für die Interimsanalyse am 22. Oktober 2021 (25 Monate nach Beginn der Studie), als 66 % der vordefinierten OS-Ereignisse beobachtet wurden (definiert als ca. 226, tatsächlich 246 OS-Ereignisse), hatten die Patienten eine mediane Follow up Zeit für das Überleben von 12.3 Monaten. Die Ergebnisse der Interimsanalyse zu OS, PFS und ORR sind in Tabelle 3 zusammengefasst.

Tabelle 3. Wirksamkeitsdaten bei der Primäranalyse (Daten-Cut-off: 22. Oktober 2021)

Eine aktualisierte Analyse nach der Entblindung (nach Primäranalyse) mit längerer Nachbeobachtungszeit (median: 19.7 Monate) wurde bis zum Cut-off-Datum am 13. Juni 2022 durchgeführt, als 100 % der vordefinierten OS-Ereignisse erfasst waren (definiert ca. 342, tatsächlich 363 OS-Ereignisse). Die mediane OS betrug 15.8 Monate in der Serplulimab-Gruppe und 11.1 Monate in der Placebo-Gruppe. Die stratifizierte Hazard Ratio (95 %-KI) betrug 0.62 (0.50, 0.76).

Immunogenität

Die Immunogenität von Serplulimab wurde bei 389 Patienten untersucht, die in der ASTRUM-005-Studie mit Serplulimab in einer Dosierung von 4.5 mg/kg alle 3 Wochen (Q3W) behandelt wurden. Sieben Patienten (1.8 %) wiesen einen positiven Anti-Wirkstoff-Antikörper (antidrug antibody, ADA) auf, wobei 6 Patienten (1.5 %) behandlungsbedingt ADA-positiv waren, definiert als mindestens ein ADA-positiver Fall nach Baseline.

In der Dosis-Eskalations- und Dosis-Expansionsstudie HLX10-001 wurden bei 13 von 66 Patienten (19.7 %) ADA festgestellt.

In keiner der Schlüsselstudien wurden neutralisierende Antikörper festgestellt. Seitens der ADA wurden keine Hinweise auf Auswirkungen auf die Pharmakokinetik, Wirksamkeit oder Sicherheit festgestellt. Die Daten sind jedoch noch begrenzt.

Die Pharmakokinetik von Serplulimab wurde in einer populationspharmakokinetischer Analyse (popPK) untersucht, die 1144 Patienten mit Lungenkrebs (einschliesslich ES-SCLC) und anderen soliden Krebsarten aus acht Studien umfasste. Die Patienten erhielten Serplulimab intravenös als Monotherapie oder Kombinationstherapie in den Dosierungen 0.3 bis 10 mg/kg Q2W, 4.5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W und 400 mg Q4W. Die Pharmakokinetik wurde durch ein Zwei-Kompartiment-Modell mit zeitabhängiger Clearance (CL) beschrieben. Die interindividuelle Variabilität (Variationskoeffizient, VK) der Basis-CL und des zentralen Verteilungsvolumens (Vc) betrug 25.8 % bzw. 15.4 %. Der mittlere (CV) beobachtete Talspiegel im Steady State in der ASTRUM-005-Studie betrug 62.5 µg/ml (36.3 %).

Absorption

Serplulimab wird intravenös infundiert und ist daher sofort und vollständig bioverfügbar. Andere Verabreichungswege wurden nicht untersucht.

Distribution

Basierend auf einer popPK-Analyse beträgt das Verteilungsvolumen von Serplulimab etwa 5.73 l.

Metabolismus

Der Stoffwechselweg von Serplulimab wurde nicht näher untersucht. Es wird erwartet, dass Serplulimab durch allgemeine Proteinabbauvorgänge in kleine Peptide und Aminosäuren abgebaut wird.

Elimination

Basierend auf einer popPK-Analyse beträgt die Clearance (CL) von Serplulimab nach der ersten Dosis 0.225 l/Tag. Die Clearance nimmt im Laufe der Zeit um maximal 30.5 % (VK 26.3 %) ab, wobei nach 106 Tagen die halbmaximale Änderung der CL erreicht wird. Die Halbwertszeit im Steady-State beträgt annähernd 24.3 Tage.

Linearität/Nicht-Linearität

Serplulimab zeigte eine lineare Pharmakokinetik über den Dosisbereich von 0.3 bis 10 mg/kg Q2W (einschliesslich der flachen Dosen von 200 mg Q2W, 300 mg Q3W und 400 mg Q4W) sowohl nach Einzel- als auch nach Mehrfachdosierung.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Es wurden keine gezielten Studien an besonderen Patientengruppen durchgeführt. Eine PopPK-Analyse ergab keine Unterschiede in der systemischen Gesamtclearance von Serplulimab in Bezug auf Alter (23-83 Jahre), Ethnie (n = 247 Kaukasier und n = 895 Asiaten) und ECOG-Performance-Status-Score (0 oder 1). Die Clearance von Serplulimab nahm mit zunehmendem Körpergewicht zu.

Leberfunktionsstörung

Es wurde kein Einfluss von ALT, AST oder Gesamtbilirubin auf die Serplulimab-Clearance festgestellt, basierend auf einer popPK-Analyse bei Patienten mit leichter (Bilirubin ≤ ULN und AST > ULN oder Bilirubin > 1 bis 1.5 × ULN und jegliche AST; n=176) und mässiger (Bilirubin > 1.5 bis 3 × ULN und jegliche AST; n=2) Leberfunktionsstörung und normaler (Bilirubin ≤ ULN und AST ≤ ULN; n=956) Leberfunktion. Für Patienten mit mässiger Leberfunktionsstörung liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor. Serplulimab wurde nicht bei Patienten mit schwerer (Gesamtbilirubin > 3 × ULN und jegliche AST) Leberfunktionsstörung untersucht (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Niereninsuffizienz

Es wurde kein Einfluss von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance (CRCL) (Cockcroft-Gault) auf die Serplulimab-Clearance festgestellt, basierend auf einer PopPK-Analyse bei Patienten mit leichter (CRCL=60-89 ml/min; n=448), mittlerer (CRCL=30-59 ml/min; n=102) und schwerer (CRCL=15-29 ml/min; n=1) Nierenfunktionsstörung und normaler Nierenfunktion (CRCL≥ 90 ml/min, n=591). Für Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz liegen keine ausreichenden Daten für Dosierungsempfehlungen vor (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

In der Studie zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Cynomolgus-Affen, die über einen Zeitraum von bis zu 31 Wochen mit einer Dosis von 100 mg/kg behandelt wurden, wurde eine hohe Inzidenz pharmakologiebedingter perivaskulärer mononukleärer Zellinfiltration im Plexus choroideus des Gehirns beobachtet. Die höchste Dosis, bei der keine Nebenwirkungen beobachtet wurden (NOAEL), lag in der 31-wöchigen Toxizitätsstudie bei 50 mg/kg/Woche, was einer Exposition entspricht, die 36-mal (berechnet anhand der AUC0-t) so hoch war wie die Exposition bei Menschen bei einer Dosis von 3 mg/kg alle zwei Wochen.

Reproduktionstoxizität

Es wurden keine Studien zur Reproduktionstoxizität durchgeführt.

Es wird angenommen, dass der PD-1/PD-L1-Signalweg während der Schwangerschaft für die Aufrechterhaltung der Toleranz gegenüber dem Fötus verantwortlich ist. Eine Blockade der PD-L1-Signalübertragung hat in Mausmodellen zur Schwangerschaft gezeigt, dass die Toleranz gegenüber dem Fötus gestört wird und es zu einem Anstieg der Fehlgeburten kommt.

Zwei monoklonale Anti-PD-L1Antikörper wurden bei Cynomolgus-Affen auf ihre Reproduktions- und Entwicklungstoxizität hin untersucht und führten bei schwangeren Affen zu Frühgeburten, Fehlgeburten und zum vorzeitigen Tod der Neugeborenen.

Daher umfassen die potenziellen Risiken einer Verabreichung von Serplulimab während der Schwangerschaft eine erhöhte Abort- oder Totgeburtenrate. Aufgrund seines Wirkmechanismus kann die Exposition des Fötus gegenüber Serplulimab das Risiko erhöhen, immunvermittelte Erkrankungen zu entwickeln oder die normale Immunantwort und immunvermittelte Erkrankungen zu verändern, wie bei PD-1-Knockout-Mäusen berichtet wurde.

Genotoxizität und Karzinogenität

Es wurden keine Studien durchgeführt, um das genotoxische oder karzinogene Potenzial von Serplulimab zu bewerten.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf dieses Arzneimittel nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden, mit Ausnahme der in der Rubrik «Hinweise für die Handhabung» genannten. HETRONIFLY darf nicht gleichzeitig mit anderen Arzneimitteln über denselben intravenösen Zugang infundiert werden.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Haltbarkeit nach Anbruch

Verdünnte Lösung

Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach dem Verdünnen sofort verwendet werden. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Falls diese nicht sofort verwendet wird, ist der Anwender für die Dauer und Bedingungen der Aufbewahrung verantwortlich, die normalerweise 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C nicht überschreiten sollte. Diese 24-stündige Lagerung kann bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) beinhalten. Wenn die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel gekühlt sind, müssen sie vor der Verwendung auf Raumtemperatur gebracht werden.

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2-8 °C), in der Originalverpackung vor Licht geschützt und für Kinder unerreichbar aufbewahren.

Nicht einfrieren. Nicht schütteln.

Hinweise für die Handhabung

Zubereitung und Verabreichung

- Bei der Zubereitung der Infusion ist auf aseptische Handhabung zu achten.

- Die Durchstechflasche nicht schütteln.

- Die Durchstechflasche soll Raumtemperatur (bis 25 °C) annehmen.

- Das Produkt sollte vor der Verabreichung visuell auf Partikel und Verfärbungen untersucht werden. Das Konzentrat ist eine farblose bis leicht gelbliche, klare bis leicht opalisierende Lösung. Entsorgen Sie die Durchstechflasche, wenn Sie sichtbare Partikel bemerken.

- Kontrollieren Sie die Produktdosis und berechnen Sie das erforderliche Volumen von HETRONIFLY.

- Entnehmen Sie mit einer sterilen Spritze eine Menge der Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke, die der Menge des infundierten Produkts aus dem Ziel-Infusionsbeutel entspricht, und entsorgen Sie sie.

- Entnehmen Sie mit einer Spritze die erforderliche Menge HETRONIFLY aus der Durchstechflasche und injizieren Sie sie in die Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) für Injektionszwecke, um eine verdünnte Lösung mit einer Endkonzentration im Bereich von 1.0 bis 8.0 mg/ml herzustellen. Mischen Sie die verdünnte Lösung durch vorsichtiges Umdrehen.

- Verabreichen Sie die Infusionslösung intravenös unter Verwendung eines sterilen, nicht pyrogenen, proteinbindenden 0.2 bis 5.0 μm Inline- oder Zusatzfilters.

- Stellen Sie die anfängliche Infusionsrate auf 100 ml pro Stunde ein (die Empfehlung lautet 25 Tropfen pro Minute). Die Infusionsrate kann angepasst werden, wenn infusionsbedingte Reaktionen auftreten (siehe «Dosierung/Anwendung»). Treten bei der ersten Infusion keine unerwünschten Wirkungen auf, kann die Dauer der nachfolgenden Verabreichung auf 30 Minuten (± 10 Minuten) verkürzt werden.

- Aus mikrobiologischer Sicht sollte das Produkt nach dem Verdünnen sofort verwendet werden. Die verdünnte Lösung darf nicht eingefroren werden. Wenn die verdünnte Lösung nicht sofort verwendet wird, kann sie 24 Stunden bei 2 °C bis 8 °C gelagert werden. Diese 24-stündige Lagerung kann bis zu 6 Stunden bei Raumtemperatur (≤ 25 °C) umfassen. Wenn die Durchstechflaschen und/oder Infusionsbeutel gekühlt sind, müssen sie vor der Verwendung auf Raumtemperatur gebracht werden (siehe «Haltbarkeit nach Anbruch»).

- Am Ende der Infusion wird der Infusionsschlauch gemäss dem üblichen Verfahren des Krankenhauses mit Natriumchloridlösung 9 mg/ml (0.9 %) gespült.

- Verabreichen Sie keine anderen Arzneimittel über dieselbe Infusionsleitung.

- Um die Rückverfolgbarkeit biologischer Arzneimittel zu verbessern, sollten der Name und die Chargennummer des verabreichten Produkts deutlich in der Patientenakte vermerkt werden.

Nicht verwendetes Arzneimittel oder Abfallmaterial ist entsprechend den geltenden Vorschriften zu beseitigen.

69906 (Swissmedic)

HETRONIFLY 100 mg/10 ml, konzentrat zur herstellung einer infusionslösung, ev.nn.i.H. [A]

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mai 2025