Wirkstoffe

Teplizumabum.

Teplizumab ist ein gegen CD3-gerichteter monoklonaler Antikörper (humanisiertes IgG1-Kappa), der mittels rekombinanter DNA-Technologie in Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO) hergestellt wird.

Hilfsstoffe

Dinatrii phosphas (E339), Natrii dihydrogenophosphas monohydricus (E339), Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabile.

1 Durchstechflasche enthält 7,45 mg Natrium.

Konzentrat zur Herstellung einer Infusionslösung (intravenöse Infusion; i.v.).

Klare, farblose Lösung.

Jede 2 ml Durchstechflasche enthält 2 mg Teplizumab in 2 ml Lösung (1 mg/ml).

Vor der Anwendung 2 ml Teplizumab in 0,9 % Natriumchlorid zur Injektion verdünnen (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Teizeild ist indiziert bei Erwachsenen, Jugendlichen und Kindern ab 8 Jahren mit Typ-1-Diabetes (T1D) im Stadium 2 zur Verzögerung des Fortschreitens des T1D in das Stadium 3.

Um die Rückverfolgbarkeit von biotechnologisch hergestellten Arzneimitteln sicherzustellen, wird empfohlen, Handelsname und Chargennummer bei jeder Behandlung zu dokumentieren.

Teizeild sollte von medizinischem Fachpersonal verabreicht werden, das Zugang zu angemessener medizinischer Versorgung hat, um mögliche schwerwiegende Nebenwirkungen behandeln zu können.

Selektion der Patienten

Wählen Sie erwachsene und pädiatrische Patienten ab einem Alter von 8 Jahren für die Teizeild-Behandlung aus, bei denen ein T1D im Stadium 2 diagnostiziert wurde.

T1D im Stadium 2 bestätigt durch:

- Mindestens zwei positive pankreatische Insel-Autoantikörper

- Dysglykämie ohne manifeste Hyperglykämie

Laboruntersuchungen und Impfungen vor Beginn der Behandlung

- Vor Beginn der Behandlung mit Teizeild sollten ein vollständiges Blutbild und Leberenzymtests durchgeführt werden.

- Die Anwendung von Teizeild ist nicht empfohlen bei Patienten mit (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»):

- Lymphozytenzahl geringer als 1,0 x 109 Lymphozyten/l

- Hämoglobin unter 100 g/l

- Thrombozytenzahl geringer als 100 x 109 Thrombozyten/l

- Absoluter Neutrophilenzahl geringer als 1,5 x 109 Neutrophile/l

- Erhöhten Alanin-Aminotransferase (ALT)- oder Aspartat-Aminotransferase (AST)-Werten um mehr als das 2-fache der Obergrenze des Normbereichs (ULN) oder erhöhten Bilirubinwerten um mehr als das 1,5-fache des ULN

- Laborbefund oder klinischem Nachweis einer akuten Infektion mit dem Epstein-Barr-Virus (EBV) oder dem Zytomegalievirus (CMV)

- Aktiven schwerwiegenden Infektionen oder chronisch aktiven Infektionen ausser lokalisierten Hautinfektionen

- Alle altersgemässen Impfungen sollten vor Beginn der Behandlung mit Teizeild verabreicht werden (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» für eine detaillierte Anleitung).

Prämedikation

Die Prämedikation sollte jeweils vor der Teizeild-Infusion an den ersten 5 Tagen der Behandlung erfolgen mit folgenden Arzneimitteln: (1) einem nichtsteroidalen Antirheumatikum (NSAR) oder Paracetamol, (2) einem Antihistaminikum und (3) gegebenenfalls einem Antiemetikum (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Bei Bedarf sollten zusätzliche Dosen der Prämedikation verabreicht werden.

Dosierung

Teizeild sollte mittels intravenöser Infusion (über mindestens 30 Minuten) mit einer auf der Körperoberfläche (KOF) basierenden Dosierung (Mosteller Formel) einmal täglich an 14 aufeinanderfolgenden Tagen wie folgt verabreicht werden:

- Tag 1: 65 Mikrogramm/m2

- Tag 2: 125 Mikrogramm/m2

- Tag 3: 250 Mikrogramm/m2

- Tag 4: 500 Mikrogramm/m2

- Tag 5 bis 14: 1.030 Mikrogramm/m2

Versäumte Dosis/Dosen

Wenn eine geplante Teizeild-Infusion versäumt wird, sollte die Behandlung fortgesetzt werden, indem alle verbleibenden Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden, um den 14-tägigen Behandlungszyklus zu vervollständigen.

Unterbrechung der Behandlung

Je nach Schweregrad der Laborwertabweichungen kann eine vorübergehende Unterbrechung der Behandlung erforderlich werden. Basierend auf der klinischen Beurteilung sollte die Behandlung pausiert werden, wenn die Thrombozytenzahl, die Neutrophilenzahl oder der Hämoglobinwert signifikant abfallen.

Die Unterbrechung der Behandlung sollte 3 Tage nicht überschreiten. Die Verabreichung kann durch Gabe aller verbleibenden Dosen an aufeinanderfolgenden Tagen fortgesetzt werden, um den 14-tägigen Behandlungszyklus zu vervollständigen (z.B. wenn Dosierungen an Tag 4 und 5 ausgelassen werden, kann die Behandlung an Tag 6 mit der für Tag 4 vorgesehenen Dosierung wieder aufgenommen werden).

Die Behandlung sollte dauerhaft abgebrochen werden bei:

- Erhöhten Leberenzymwerten (ALT- oder AST-Werte um mehr als das 5-fache des ULN) oder Bilirubin-Werten um mehr als das 3-fache des ULN

- Anhaltender schwerer Lymphopenie (< 0,5 × 109 Lymphozyten/l, die 1 Woche oder länger andauert)

- Klinisch relevanter (Entscheidung des Arztes auf Basis der individuellen Patientendaten) Verringerung der Thrombozytenzahl, Neutrophilenzahl oder des Hämoglobinwerts über 3 aufeinanderfolgende Tage

- Entwicklung einer schwerwiegenden Infektion

Für weitere Informationen siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Unerwünschte Wirkungen».

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

An den klinischen Studien nahmen keine älteren Patienten (65 Jahre und älter) teil.

Pädiatrische Population

Die Sicherheit und Wirksamkeit von Teizeild bei Kindern unter 8 Jahren sind nicht erwiesen.

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion durchgeführt. Eine Veränderung der Exponierung durch eine Leberfunktionsstörung ist unwahrscheinlich, aber Vorsicht ist bei diesen Patienten geboten.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Es wurden keine Studien bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion durchgeführt.

Körpergewicht

Eine auf Körperoberfläche (KOF) basierte Dosierung ist erforderlich, um die Teizeild-Exposition in Abhängigkeit vom Körpergewicht zu normalisieren (siehe «Dosierung/Anwendung»).

Art der Anwendung

Teizeild sollte als intravenöse Infusion über mindestens 30 Minuten verabreicht werden. Zwei Dosen sollten nicht am selben Tag verabreicht werden.

Hinweise zur Zubereitung von Teizeild vor der Anwendung, siehe «Hinweise für die Handhabung».

Schwere Überempfindlichkeit (z.B. Anaphylaxie) gegen den Wirkstoff oder einen der im Abschnitt «Hilfsstoffe» genannten sonstigen Bestandteile.

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom:

Ein Zytokin-Freisetzungs-Syndrom [cytokine release syndrome (CRS)] wurde in klinischen Studien bei mit Teplizumab behandelten Patienten während der Behandlungsphase und bis 28 Tage nach der letzten Verabreichung beobachtet (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). CRS-Symptome umfassten Fieber, Übelkeit, Ermüdung, Kopfschmerzen, Myalgie, Arthralgie, erhöhte ALT-, erhöhte AST- und erhöhte Gesamtbilirubinwerte. Diese Symptome traten typischerweise während der ersten 5 Tage der Behandlung auf (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Abmilderung eines CRS:

- Antipyretika, Antihistaminika und/oder Antiemetika sollten vor der Behandlung verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

- Leberenzym- und Bilirubinwerte sollten während der Behandlung überwacht werden, in der ersten Woche häufiger. Die Behandlung mit Teizeild sollte bei Patienten abgebrochen werden, deren ALT- oder AST-Werte sich um mehr als das 5-fache des ULN oder deren Bilirubin-Werte sich um mehr als das 3-fache des ULN erhöhen.

- Die Symptome eines CRS sollten mit Antipyretika, Antihistaminika und/oder Antiemetika behandelt werden. Wenn sich ein schweres CRS entwickelt, sollte eine Unterbrechung der Behandlung für 1-2 Tage in Betracht gezogen werden (und die verbleibenden Dosen sollten danach an aufeinanderfolgenden Tagen verabreicht werden, um den gesamten 14-Tage-Zyklus zu vervollständigen). Wenn sich das CRS nicht bessert oder wenn das CRS trotz der Unterbrechung erneut auftritt, kann ein Abbruch der Behandlung gerechtfertigt sein.

Schwerwiegende Infektionen

Bakterielle und virale Infektionen sind bei mit Teizeild behandelten Patienten aufgetreten, einschliesslich Gastroenteritis, Zellulitis, Pneumonie, Abszess, Sepsis (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Eine Reaktivierung des EBV kann bei mit Teizeild behandelten Patienten auftreten. Bei Patienten mit Begleiterkrankungen, die sie für eine schwere Immunschwäche prädisponieren, kann der klinische Verlauf der Reaktivierung mit einem erhöhten Schweregrad einhergehen. Die Anwendung von Teizeild wird bei Patienten mit aktiven schwerwiegenden Infektionen, Labor- oder klinischer Evidenz einer akuten Infektion mit EBV oder CMV, oder chronischen Infektionen ausser lokalisierten Hautinfektionen nicht empfohlen. Die Patienten sollten während und nach der Behandlung auf Anzeichen und Symptome einer Infektion, einschliesslich viraler Reaktivierung, überwacht werden. Falls sich eine schwerwiegende Infektion entwickelt, sollte eine angemessene Behandlung erfolgen und die Behandlung mit Teizeild sollte abgebrochen werden.

Lymphopenie

In klinischen Studien entwickelten 75 % der mit Teplizumab behandelten Patienten eine Lymphopenie. Bei den meisten Patienten, bei denen eine Lymphopenie auftrat, begannen sich die Lymphozytenwerte nach dem fünften Behandlungstag zu erholen und gingen innerhalb von zwei Wochen nach Abschluss der Behandlung und ohne Dosisunterbrechung wieder auf die Werte von vor der Behandlung zurück (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Die Leukozytenzahl sollte während des Behandlungszeitraums überwacht werden. Wenn sich eine anhaltende schwere Lymphopenie (< 0,5 x 109 Zellen/l, die 1 Woche oder länger andauert) entwickelt, sollte die Behandlung abgebrochen werden (siehe «Unerwünschte Wirkungen»).

Überempfindlichkeitsreaktionen

Akute Überempfindlichkeitsreaktionen, einschliesslich Serumkrankheit, Angioödem, Urtikaria, Hautausschlag, Erbrechen und Bronchospasmus, traten bei mit Teizeild behandelten Patienten auf. Generalisierte Hautreaktionen und Anaphylaxie sind bei mindestens einem Patienten aufgetreten (siehe «Unerwünschte Wirkungen»). Wenn schwere Überempfindlichkeitsreaktionen auftreten, sollten diese unverzüglich behandelt werden und die Behandlung mit Teizeild sollte abgebrochen werden.

Impfungen

Die Sicherheit einer Immunisierung mit attenuierten Lebendimpfstoffen bei mit Teizeild behandelten Patienten wurde nicht untersucht. Weiterhin kann Teizeild die Immunantwort auf eine Impfung beeinträchtigen und die Wirksamkeit eines Impfstoffs verringern.

- Alle altersgemässen Impfungen sollten vor Behandlungsbeginn mit Teizeild verabreicht werden (siehe «Dosierung/Anwendung»).

- Inaktivierte oder mRNA-Impfungen werden nicht empfohlen innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und bis zu 6 Wochen nach Abschluss der Behandlung.

- Attenuierte Lebendimpfstoffe ≤8 Wochen vor Beginn der Behandlung, während der Behandlung und bis zu 52 Wochen nach Abschluss der Behandlung werden nicht empfohlen.

Überwachung der Glukosespiegel

Der Blutzucker sowie Anzeichen und Symptome einer Hypoglykämie oder Hyperglykämie sollten überwacht und der Diabetes sollte gemäß den aktuellen Leitlinien behandelt werden.

Weitere Erwägungen

Patienten dürfen keinen Typ-2-Diabetes (T2D) oder sekundäre Dysglykämie haben, die auf eine andere Ursache als Typ-1-Diabetes zurückzuführen ist (z.B. Diabetes verursacht durch Arzneimittel oder Operationen, monogener Diabetes).

Schulungsmaterial/Sicherheitsrichtlinien

Angehörige von Gesundheitsberufen, die an der Betreuung mit Teizeild behandelter Patienten beteiligt sind, müssen mit den für die sichere Anwendung dieses Arzneimittels verfügbaren Richtlinien vertraut sein und die Patienten über die möglichen Risiken im Zusammenhang mit der Anwendung von Teizeild informieren.

- Broschüre zur Risikominimierung für medizinisches Fachpersonal: Leitfaden für medizinische Fachkräfte

- Broschüre zur Risikominimierung für Patienten: Leitfaden für Patienten – wird Patienten von medizinischem Fachpersonal zur Verfügung gestellt

Hilfsstoffe von besonderem Interesse

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol Natrium (23 mg) pro Durchstechflasche, d. h., es ist nahezu «natriumfrei». Teizeild wird in 0,9%iger Natriumchlorid-Infusionslösung verabreicht (siehe «Hinweise für die Handhabung»).

Es wurden keine Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen durchgeführt. Keine klinisch relevanten Interaktionen sind zu erwarten.

Empfehlungen für die Anwendung bei Frauen im gebärfähigen Alter

Frauen im gebärfähigen Alter sollten während der Behandlung und für 30 Tage nach der letzten Dosis eine zuverlässige Verhütungsmethode in Betracht ziehen.

Schwangerschaft

Die verfügbaren Fallberichte aus klinischen Studien mit Teplizumab reichen nicht aus, um ein arzneimittelassoziiertes Risiko für schwerwiegende Geburtsfehler, Fehlgeburten oder andere unerwünschte maternale oder fetale Folgen zu identifizieren.

Tierexperimentelle Studien haben eine Reproduktionstoxizität gezeigt (siehe «Präklinische Daten»).

Obwohl keine Daten zu Teplizumab vorliegen, können monoklonale Antikörper aktiv über die Plazenta transportiert werden, und Teizeild kann beim utero-exponierten Säugling eine Immunsuppression hervorrufen.

Teplizumab wird während der Schwangerschaft und bei Frauen im gebärfähigen Alter, die nicht verhüten, nicht empfohlen.

Stillzeit

Es liegen keine Daten über das Vorhandensein von Teplizumab in der Muttermilch, Auswirkungen auf die Milchproduktion oder Auswirkungen auf das gestillte Kind vor.

In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung an Mäusen wird vermutet, dass der Surrogat-Antikörper in der Milch von säugenden Mäusen vorhanden war (siehe «Präklinische Daten»).

Da endogene maternale IgG- und monoklonale Antikörper in die Muttermilch übergehen, sollte Frauen angeraten werden, während der Behandlung mit Teizeild und 30 Tage nach der letzten Dosis nicht zu stillen.

Fertilität

Es liegen keine klinischen Daten zu den Auswirkungen von Teplizumab auf die Fertilität vor. Die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden bei weiblichen und männlichen Mäusen, die mit einem Surrogat-CD3-Antikörper behandelt wurden, nicht beeinträchtigt (siehe «Präklinische Daten»).

Es wurden keine Studien zu den Auswirkungen von Teizeild auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen durchgeführt.

Bei Patienten, die Teizeild einnahmen, wurde über Ermüdung berichtet, die einen geringen Einfluss auf die Verkehrstüchtigkeit und die Fähigkeit zum Bedienen von Maschinen haben kann.

Für andere Arzneimittel, die zusammen mit Teplizumab angewendet werden, siehe die jeweiligen aktuellen Produktinformationen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die Nebenwirkungen bei Patienten, die mit Teplizumab behandelt wurden, wurden in einem Pool von erwachsenen und pädiatrischen Patienten untersucht, die an sieben kontrollierten klinischen Studien teilnahmen (eine Studie bei Patienten mit T1D im Stadium 2 [Studie TN-10], fünf placebokontrollierte Studien bei Patienten, die kürzlich mit T1D im Stadium 3 diagnostiziert wurden, eine offene kontrollierte Standard-of-Care-Studie mit Teplizumab bei Patienten, die kürzlich mit T1D im Stadium 3 diagnostiziert wurden).

Lymphopenie, Leukopenie, Neutropenie, vermindertes Bicarbonat im Blut und Hautausschlag waren die am häufigsten berichteten Nebenwirkungen, die in der Teplizumab-Gruppe häufiger auftraten als in der Kontrollgruppe.

Tabellarische Auflistung der Nebenwirkungen

Die Nebenwirkungen, die bei ≥5 % der Patienten in der gepoolten Sicherheits-Analyse klinischer Studien auftraten oder nach Markteinführung berichtet wurden (Post-Marketing-Beobachtung), sind in Tabelle 1 dargestellt. Die unerwünschten Wirkungen sind nach MedDRA-Systemorganklassen und Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: «Sehr häufig» (≥1/10), «häufig» (≥1/100, <1/10), «gelegentlich» (≥1/1'000, <1/100), «selten» (≥1/10'000, <1/1'000), «sehr selten» (<1/10'000), «nicht bekannt» (kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden).

Tabelle 1: Nebenwirkungen, die bei ≥5 % der Patienten in der gepoolten Sicherheitsanalyse klinischer Studien auftraten oder nach Markteinführung berichtet wurden (Post-Marketing-Beobachtung).

* Nebenwirkung aus der Post-Marketing-Beobachtung.

Beschreibung spezifischer unerwünschter Wirkungen und Zusatzinformationen

Zytokin-Freisetzungs-Syndrom (CRS)

In Studie TN-10 wurde bei 2 % der mit Teplizumab behandelten Patienten ein CRS berichtet, verglichen mit 0 % der Patienten in der Placebo-Gruppe.

Im Pool von 7 klinischen Studien entwickelten 65 mit Teplizumab behandelte Patienten ein CRS (6 % aller mit Teplizumab behandelten Patienten), 14 % der CRS-Fälle waren schwerwiegende Nebenwirkungen (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Erhöhungen der Lebertransaminasen wurden häufiger bei Patienten beobachtet, die mit Teplizumab behandelt wurden und bei denen ein CRS auftrat.

Schwerwiegende Infektionen

In Studie TN-10 wurden schwerwiegende Infektionen (Cellulitis, Gastroenteritis, Pneumonie, Wundinfektion) bei 9 % (4/44) der mit Teplizumab behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 0 % (0/32) der Patienten, die mit Placebo behandelt wurden, zu irgendeinem Zeitpunkt während oder nach der ersten Dosis der Studienbehandlung.

Lymphopenie

In Studie TN-10 wurde bei 73 % der mit Teplizumab behandelten Patienten eine Lymphopenie berichtet, verglichen mit 6 % der Patienten in der Placebo-Gruppe. Der durchschnittliche Lymphozytenzahl-Nadir trat an Tag 5 der Behandlung auf, mit Erholung und Wiederanstieg auf den Ausgangswert bis Woche 6 (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Hautausschlag und Überempfindlichkeitsreaktionen

Überempfindlichkeitsreaktionen wurde unter Teplizumab in Studie TN-10 berichtet. Serumkrankheit wurde bei 2 % (1/44) der mit Teplizumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 0 % (0/32) der Patienten in der Placebo-Gruppe. Der Patient, der eine Serumkrankheit entwickelte, hatte in der Vorgeschichte positive antinukleäre Antikörper und wies fünf Tage nach Beendigung der Behandlung mit Teplizumab Arthralgien und erhöhte c-reaktive Proteine und niedrige C4-Komplementwerte auf; die Erkrankung klang innerhalb von 2,5 Monaten ab.

Im Pool von 7 klinischen Studien an Patienten:

- Wurde Anaphylaxie (mit Hypoxie und Bronchospasmus) bei einem mit Teplizumab behandelten Patienten beobachtet, der stationär behandelt wurde.

- Wurden Angioödeme (periorbital und fazial) bei 0,2 % der mit Teplizumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 0 % der Patienten in der Kontrollgruppe.

- Wurden periphere und generalisierte Ödeme bei 1,2 % der mit Teplizumab behandelten Patienten und bei 0,3 % der Patienten in der Kontrollgruppe berichtet.

- Wurde Hautausschlag bei 36% der mit Teplizumab behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 8 % der Patienten in der Kontrollgruppe. Die Mehrzahl der unter der Teplizumab-Behandlung beobachteten Hautausschläge waren nicht schwerwiegend und klangen ohne Intervention ab; obgleich 0,3 % (2/1008) der mit Teplizumab behandelten Patienten einen schwerwiegenden Hautausschlag aufwiesen, verglichen mit 0 % (0/356) der Patienten in der Placebo-Gruppe.

- Wurde Urtikaria bei 2,7 % der mit Teplizumab behandelten Patienten und bei 1,1 % der Patienten in der Kontrollgruppe berichtet.

Andere Nebenwirkungen

Erniedrigter Hämoglobinwert und Thrombozytopenie

Im Pool von 7 klinischen Studien an Patienten wurde bei 23 % der mit Teplizumab behandelten Patienten im Vergleich zu 16 % der Patienten in der Placebo-Gruppe ein Abfall des Hämoglobinwertes berichtet, und Thrombozytopenie wurde bei 17 % der mit Teplizumab behandelten Patienten berichtet, verglichen mit 7 % der Patienten in der Placebo-Gruppe während eines beliebigen Behandlungszyklus. Eine Erholung setzte innerhalb von 2 bis 4 Wochen nach der Behandlung ein. In klinischen Studien brachen 1,2 % der mit Teplizumab behandelten Patienten die Behandlung aufgrund von Hämoglobinwerten unter 85 g/l ab (oder aufgrund einer Abnahme um mehr als 20 g/l auf einen Wert unter 100 g/l) und 1 % brachen die Behandlung mit Teplizumab ab aufgrund einer Thrombozytenzahl von weniger als 50 x 109 Thrombozyten/l.

Erhöhungen von Leberenzymen und Bilirubin

Erhöhungen von Leberenzymen und Bilirubin wurden sowohl bei mit Teizeild behandelten Patienten im Rahmen eines CRS als auch bei Patienten ohne CRS beobachtet. In Laboranalysen hatten 5,3 % der mit Teizeild behandelten Patienten einen ALT-Spitzenwert, der mehr als das 3-fache des oberen Normwertes (ULN) betrug, verglichen mit 0,6 % der Patienten in der Kontrollgruppe. Die meisten Leberenzymerhöhungen waren vorübergehend und klangen 1 bis 2 Wochen nach der Behandlung ab.

Immunogenität

Die beobachtete Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern (ADA) hängt in hohem Masse von der Sensitivität und Spezifität des Assays ab. Unterschiede in den Assaymethoden schliessen einen bedeutsamen Vergleich der Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern in den unten beschriebenen Studien mit der Inzidenz von Anti-Drug-Antikörpern in anderen Studien aus, einschliesslich derjenigen mit Teizeild oder anderen Teplizumab-Produkten.

In der placebokontrollierten Studie bei Patienten im Alter von 8 Jahren und älter mit Typ-1-Diabetes im Stadium 2 (Studie TN-10) (siehe «Eigenschaften/Wirkungen») entwickelten etwa 57 % der mit Teplizumab behandelten Patienten Antikörper gegen Teplizumab, von denen 46 % neutralisierende Antikörper entwickelten. Bei Patienten, die mit Teplizumab behandelt wurden und Antikörper gegen Teplizumab entwickelten, traten Hautausschläge häufiger auf (39 %) als bei Patienten, die keine Antikörper gegen Teplizumab entwickelten (33 %).

Die Sicherheitsrisiken durch Immunogenität sind gering, da die meisten unerwünschten Ereignisse (die vorübergehend und kontrollierbar sind) scheinbar mit der medikamentösen Behandlung und nicht mit der Immunogenität in Zusammenhang stehen.

Basierend auf den verfügbaren Daten kann keine definitive Schlussfolgerung gemacht werden, um die Wirkungen von ADA auf die Pharmakodynamik oder Wirksamkeit von Teizeild zu charakterisieren. Ein Effekt von ADAs auf die Pharmakokinetik kann nicht ausgeschlossen werden und dessen klinische Relevanz ist unbekannt.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Es liegen keine klinischen Erfahrungen zur Überdosierung mit Teplizumab vor.

Behandlung

Ein spezifisches Antidot für eine Teizeild-Überdosierung ist nicht bekannt. Im Falle der Einnahme von mehr als der empfohlenen Dosis von Teizeild sollte der Patient auf Anzeichen oder Symptome von Nebenwirkungen überwacht und alle geeigneten Massnahmen sofort ergriffen werden. Eine klinische Beurteilung sollte vorgenommen werden.

ATC-Code

A10XX01

Pharmakotherapeutische Gruppe: Andere Antidiabetika

Wirkungsmechanismus

Teplizumab erhält die Betazellfunktion, indem es an CD3 (ein auf T-Lymphozyten vorhandenes Zelloberflächenantigen) bindet, wodurch sich das Fortschreiten von T1D in das Stadium 3 bei Patienten im Stadium 2 verzögert. Der Mechanismus könnte eine partielle agonistische Signalübertragung und Deaktivierung der gegen pankreatische Betazellen autoreaktiven T-Lymphozyten beinhalten. Teplizumab führt zu einem Anstieg des Anteils regulatorischer T-Zellen und erschöpfter CD8+-T-Zellen im peripheren Blut.

Pharmakodynamik

Klinische Studien haben gezeigt, dass Teplizumab während der Behandlung an CD3-Moleküle auf der Oberfläche von CD4+- und CD8+-T-Zellen bindet, mit Internalisierung des Teplizumab/CD3-Komplexes von der Oberfläche von T-Zellen. Pharmakodynamische Wirkungen umfassen Lymphopenie ohne Depletion von T-Zellen mit einem Nadir am 5. Tag der Dosierung während eines 14-tägigen Behandlungszyklus mit Teplizumab (siehe «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die Beziehung zwischen Exposition und Ansprechen auf Teplizumab und der zeitliche Verlauf des pharmakodynamischen Ansprechens für die Sicherheit und Wirksamkeit von Teplizumab sind nicht vollständig charakterisiert.

Klinische Wirksamkeit und Sicherheit

Die Wirksamkeit von Teplizumab wurde in der folgenden Studie untersucht:

Studie TN-10

Eine randomisierte, doppelblinde, ereignisabhängige, placebokontrollierte Studie mit 76 Patienten im Alter von 8 bis 49 Jahren mit Typ-1-Diabetes (T1D) im Stadium 2. T1D im Stadium 2 wurde definiert durch die beiden folgenden Kriterien:

1.Zwei oder mehr der folgenden pankreatischen Insel-Autoantikörper:

- Glutaminsäuredecarboxylase 65- (GAD-) Autoantikörper

- Insulin-Autoantikörper (IAA)

- Insulinoma-assoziiertes Antigen-2-Autoantikörper (IA-2A)

- Zinktransporter 8-Autoantikörper (ZnT8A)

- Autoantikörper für Inselzellen (ICA)

2.Dysglykämie bei oralen Glukosetoleranztests

In dieser Studie erhielten die Patienten randomisiert eine Behandlung mit einmal täglich Teplizumab oder Placebo als intravenöse Infusion über 14 Tage. Die Gesamtexposition der Patienten in der Teplizumab-Gruppe war vergleichbar mit der Gesamtexposition, die mit der empfohlenen Gesamtdosis von Teplizumab erreicht wird (siehe «Dosierung/Anwendung»). Der primäre Wirksamkeitsendpunkt in dieser Studie war die Zeit von der Randomisierung bis zur Entwicklung einer T1D-Diagnose im Stadium 3.

Patientenmerkmale bei Baseline

In dieser Studie waren 45 % der Patienten weiblich und das mediane Alter betrug 14 Jahre (72 % waren < 18 Jahre alt). Die Merkmale der Patienten sind in Tabelle 2 dargestellt.

Tabelle 2: Altersmerkmale bei Baseline bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 1 im Stadium 2 (Studie TN-10)1

1Intent-to-treat (ITT)-Population.

Krankheitsmerkmale bei Baseline

Tabelle 3 zeigt die Krankheitsmerkmale zu Studienbeginn in Studie TN-10.

Tabelle 3: Krankheitsmerkmale bei Baseline bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren mit Diabetes mellitus Typ 1 im Stadium 2 (Studie TN-10)

1Intent-to-treat-Population (ITT) 2Die Glukosedaten sind Werte der «Fläche unter der Konzentrations-Zeit-Kurve» (AUC) des oralen Glukosetoleranztests. Abkürzungen: HbA1c = Hämoglobin A1c, SD = Standardabweichung, HLA = humanes Leukozytenantigen.

Wirksamkeitsergebnisse

In der Studie TN-10 wurde bei 20 (45 %) der mit Teplizumab behandelten Patienten und bei 23 (72 %) der mit Placebo behandelten Patienten ein Typ-1-Diabetes im Stadium 3 diagnostiziert. Ein Cox-proportionales Hazard-Modell, stratifiziert nach Alter und oralem Glukosetoleranztest bei der Randomisierung, zeigte, dass die mediane Zeit von der Randomisierung bis zur Typ-1-Diabetesdiagnose im Stadium 3, 50 Monate in der Teplizumab-Gruppe und 25 Monate in der Placebo-Gruppe war; ein Unterschied von 25 Monaten. Bei einer medianen Nachbeobachtungszeit von 51 Monaten führte die Behandlung mit Teplizumab zu einer statistisch signifikanten Verzögerung in der Entwicklung eines Typ-1-Diabetes im Stadium 3, Hazard Ratio 0,41 (95 %-KI: 0,22 bis 0,78; p = 0,0066) (Abbildung 1).

Die Studie TN-10 war nicht darauf ausgelegt, zu beurteilen, ob es Unterschiede in der Wirksamkeit zwischen den Subgruppen, basierend auf demographischen- oder Baseline-Krankheitsmerkmalen, gab.

Abbildung 1: Kaplan-Meier-Kurve der Zeit bis zur Diagnose von Diabetes Typ 1 im Stadium 3 bei erwachsenen und pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren mit Diabetes Typ 1 im Stadium 2 nach Behandlungsgruppe (Studie TN-10)1

1 ITT-Population

In einer zweiten verlängerten Nachbeobachtung der Studie TN-10 waren nach einer medianen Nachbeobachtungszeit von 80,5 Monaten 16 (36 %) der mit Teplizumab behandelten Patienten nicht mit T1D im Stadium 3 diagnostiziert worden, verglichen mit 4 (13 %) in der Placebo-Gruppe.

Es ist nicht zu erwarten, dass während der 14-tägigen Behandlung mit Teplizumab Steady-State-Konzentrationen von Teplizumab erreicht werden.

Absorption

Es liegen keine Informationen zur Resorption vor, da Teplizumab intravenös verabreicht wird.

Distribution

Das zentrale Verteilungsvolumen (Vd) von Teplizumab betrug 2,3 l bei einem 60 kg schweren Patienten.

Metabolismus

Es wird erwartet, dass Teplizumab über katabolische Wege zu kleinen Peptiden metabolisiert wird.

Elimination

Teplizumab zeigte eine sättigbare Bindung und Elimination. Die Populations-Clearance von Teplizumab beträgt bei einem 60 kg schweren Patienten 2,7 l/Tag.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Alter

Basierend auf dem Alter (8 bis 35 Jahre) wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teplizumab beobachtet.

Geschlecht

Basierend auf dem biologischen Geschlecht wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teplizumab beobachtet.

Ethnische Abstammung

Es wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teplizumab basierend auf ethnischen Gruppen (Weiss, Asiatisch) beobachtet.

Gewicht

Die KOF-basierte Dosierung normalisiert die Exposition gegenüber Teplizumab über das Körpergewicht.

Pädiatrische Patienten

Bei pädiatrischen Patienten ab 8 Jahren wurden keine klinisch signifikanten Unterschiede in der Pharmakokinetik von Teplizumab beobachtet.

Leberfunktionsstörung

Spezifische Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Teplizumab bei Patienten mit Leberfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.

Eingeschränkte Nierenfunktion

Spezifische Studien zur Beurteilung der Pharmakokinetik von Teplizumab bei Patienten mit Nierenfunktionsstörung wurden nicht durchgeführt.

Genotoxizität, Mutagenität und Karzinogenität

Es wurden keine Studien zur Beurteilung des genotoxischen, einschliesslich mutagenen, Potentials von Teplizumab durchgeführt. Als Antikörper ist nicht zu erwarten, dass Teplizumab direkt mit der DNA interagiert. Es wurden keine Langzeitstudien zur Beurteilung des kanzerogenen Potentials von Teplizumab durchgeführt.

Reproduktionstoxizität

In einer Toxizitätsstudie zur embryofetalen Entwicklung erhielten trächtige Mäuse an den Gestationstagen 6, 10 und 14 einen murinen Surrogat-Anti-Maus-CD3-Antikörper als subkutane Injektion in Dosierungen von 0, 0,03, 0,3 oder 20 mg/kg. In der Gruppe mit 20 mg/kg kam es bei maternaler Toxizität zu einem Anstieg des Postimplantationsverlusts.

In einer Toxizitätsstudie zur prä- und postnatalen Entwicklung an trächtigen Mäusen, in der der murine Surrogat-Antikörper alle 3 Tage von Gestationstag 6 bis Laktationstag 19 in Dosierungen von 0, 0,3, 3 oder 20 mg/kg verabreicht wurde, wurde keine maternale Toxizität oder erhöhte Inzidenz von Postimplantationsverlusten beobachtet. Reduktionen der T-Zell-Populationen und Zunahmen der B-Zellen, sowie eine Abnahme der adaptiven Immunantwort auf das Keyhole Limpet Hemocyanin (KLH) wurden bei den Nachkommen an den postnatalen Tagen 35 und 84 bei 20 mg/kg beobachtet. In der hohen Dosis war der Surrogat-Antikörper im Serum der Nachkommen bei Konzentrationen von weniger als 1,5 % des mütterlichen Serums vorhanden. Bei den Nachkommen von Muttertieren, denen der murine Surrogat-Antikörper in einer Dosierung von 20 mg/kg verabreicht wurde, wurde ein Trend zur Verringerung der Fertilität beobachtet.

Die Fertilität und Fortpflanzungsfähigkeit wurden bei weiblichen und männlichen Mäusen, die einen murinen Surrogat-Anti-Maus-CD3-Antikörper erhielten, der subkutan in Dosen von bis zu 20 mg/kg verabreicht wurde, nicht beeinträchtigt.

Inkompatibilitäten

Da keine Kompatibilitätsstudien durchgeführt wurden, darf Teizeild nicht mit anderen Arzneimitteln gemischt werden. Andere Arzneimittel nicht über dieselbe intravenöse Leitung hinzufügen oder gleichzeitig infundieren. Dieses Arzneimittel ist entsprechend den Anweisungen in «Dosierung/Anwendung» und «Hinweise für die Handhabung» zuzubereiten und zu verabreichen.

Inkompatible Materialien:

- Ethylen-Propylen-Copolymer (EPC), Polypropylen (PP), Polyethylen (PE) und Polyolefin (PO)-Mischung-Infusionsbeutel

- Lichtgeschützte Infusionssets

- Für Teizeild-Dosen < 120 µg: Ethylen-Vinylacetat (EVA)-Beutel

Haltbarkeit

Ungeöffnete Durchstechflasche

3 Jahre

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach Verdünnung

i.v. Infusionsbeutel

Die chemische, physikalische und mikrobielle Stabilität nach Anbruch wurden für 6 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) nachgewiesen.

Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen, die Zubereitung unverzüglich zu verwenden. Falls nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch und vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 6 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C) betragen.

Spritzenbasierte Infusionen

Die chemische, physikalische und mikrobielle Stabilität nach Anbruch wurden für 12 Stunden unter Aufbewahrung im gekühlten Zustand (2 °C bis 8 °C) nachgewiesen, gefolgt von nicht länger als 6 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C).

Aus mikrobiologischer Sicht wird empfohlen, die Zubereitung unverzüglich zu verwenden. Falls nicht unverzüglich verwendet, liegen die Lagerzeiten und -bedingungen nach Anbruch und vor der Anwendung in der Verantwortung des Anwenders und sollten nicht länger als 12 Stunden unter gekühlten Bedingungen (2 °C bis 8 °C) betragen, gefolgt von nicht länger als 6 Stunden bei Raumtemperatur (15 °C bis 25 °C).

Besondere Lagerungshinweise

Im Kühlschrank (2–8 °C) lagern.

Die Durchstechflaschen nicht einfrieren oder schütteln.

Die Durchstechflasche im Umkarton aufbewahren, um den Inhalt vor Licht zu schützen.

Aufrecht lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Lagerungsbedingungen nach Verdünnung des Arzneimittels, siehe «Haltbarkeit».

Hinweise für die Handhabung

Vorbereitung der intravenösen Anwendung

- Teizeild muss vor der Anwendung verdünnt werden. Hierfür ist eine Verdünnung in zwei Schritten erforderlich.

- In Vorbereitung auf die Verdünnung ist Teizeild vor Gebrauch visuell zu überprüfen. Das gelieferte Produkt ist klar und farblos. Teizeild darf nicht angewendet werden, wenn Partikel vorhanden sind oder wenn die Lösung verfärbt ist.

- Bereiten Sie Teizeild unter aseptischen Bedingungen vor. Jede Durchstechflasche darf nur für eine einzelne Dosiszubereitung verwendet werden.

Schritt 1: Erste Verdünnung (1:10)

- Bereiten Sie 18 ml Natriumchlorid-Lösung 9 mg/ml (0,9 %) zur Injektion in:

- einer sterilen Durchstechflasche aus Glas

oder

- Polyvinylchlorid (PVC)-Infusionsbeutel mit Di-(2-ethylhexyl)phthalat (DEHP)

oder

- einer sterilen Spritze (Polypropylen [PP], Polycarbonat [PC] oder Glas) zu.

Entfernen Sie den Deckel von der Durchstechflasche – dies gilt als Beginn der Zubereitung (siehe «Haltbarkeit»).

Wichtig:

Aufgrund der auf KOF-basierenden Dosierungsanforderungen (z.B. > 1,94 m²) können 2 Teizeild-Durchstechflaschen an den Tagen 5 bis 14 benötigt werden.

Um sicherzustellen, dass in diesen Fällen die gesamte Tagesdosis in einem Infusionsbeutel oder einer Spritze enthalten ist:

- Bereiten Sie 2 Verdünnungslösungen vor.

- Geben Sie das kumulative Volumen für die berechnete Dosis in einen einzelnen Infusionsbeutel oder eine einzelne Spritze.

- Entnehmen Sie 2 ml Teizeild aus der Durchstechflasche und geben Sie es langsam zu den 18 ml der Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %)-Injektionslösung hinzu. Mischen Sie die verdünnte Lösung vorsichtig durch langsames Schwenken der Durchstechflasche oder Schwenken des Infusionsbeutels oder der Spritze. Die resultierenden 20 ml verdünnter Lösung enthalten 100 μg/ml Teplizumab.

- Berechnen Sie vor dem Behandlungszyklus die KOF des Patienten nach der Mosteller-Formel.

- Die Dosis wird mit Hilfe der Körperoberfläche für den jeweiligen Behandlungstag berechnet (siehe «Dosierung und Anwendung»).

- Berechnen Sie das Volumen von 100 μg/ml Teizeild-Lösung (vorbereitet in Schritt 1), das in Schritt 2 weiter verdünnt werden soll.

Beispiel für das Volumen der ersten Verdünnung (Schritt 1):

Die berechnete Dosis für Tag 3 beträgt 250 μg/m2. Bei einer KOF von 1,25 m2 wird entsprechend folgendes Volumen der ersten Verdünnung benötigt:

Schritt 2: Endgültige Verdünnung

Für die i.v.-Verabreichung der endgültigen Verdünnung gibt es zwei verschiedene Methoden: Infusion über einen Infusionsbeutel oder mittels Spritzenpumpe. Verwenden Sie die entsprechende Berechnung je nach ausgewählter Methode.

- Methode 1: Infusionsbeutel für die i.v.-Verabreichung:

- Ziehen Sie mit einer Spritze geeigneter Grösse (z.B. 5 ml) das für die berechnete Tagesdosis erforderliche Volumen der verdünnten Teizeild-Lösung aus der 100 μg/ml-Lösung auf (siehe Schritt 1: erste Verdünnung, 1:10).

Geben Sie den Inhalt der Spritze mit der Teizeild-Dosis langsam in einen PVC-Infusionsbeutel mit DEHP, der 25 ml Natriumchlorid 9 mg/ml (0,9 %) Injektionslösung enthält. Schwenken Sie den Infusionsbeutel vorsichtig, um sicherzustellen, dass sich die Lösung ausreichend vermischt. Nicht schütteln.

- Die Verabreichung der Infusion dauert mindestens 30 Minuten. Die Infusionsgeschwindigkeit kann zur besseren Verträglichkeit für den Patienten verringert werden.

- Methode 2: Spritze (PP, PC oder Glas) zur i.v.-Infusion mittels Spritzenpumpe [Teizeild-Konzentrationsbereich 15 μg/ml bis 60 μg/ml]:

- Berechnen Sie das maximale Volumen, das für die berechnete Dosis (basierend auf Behandlungstag, Dosis und KOF des Patienten) verabreicht werden kann, unter Verwendung einer minimalen Infusionskonzentration von 15 μg/ml.

- Berechnen Sie das Volumen an Kochsalzlösung, das zur Infusionsspritze hinzugefügt werden muss:

a) Wenn das berechnete maximale zu verabreichende Volumen ≤60 ml beträgt:

Beispiel für die endgültige Verdünnung:

Die berechnete Dosis für Tag 3 beträgt 250 μg/m2. Bei einer KOF von 1,25 m2 wird entsprechend folgendes zu verabreichendes Volumen benötigt:

Das Volumen der Kochsalzlösung, das der Infusionsspritze zugesetzt wird, beträgt:

b) Wenn das berechnete maximale zu verabreichende Volumen 60 ml überschreitet, ist das maximale Infusionsvolumen auf 60 ml begrenzt.

- Messen Sie das entsprechende Volumen der Kochsalzlösung ab und überführen Sie es in die Infusionsspritze.

- Ziehen Sie mit einer Spritze geeigneter Größe (z.B. 5 ml) das oben berechnete Volumen der verdünnten Teizeild-Lösung auf (siehe Volumen der ersten Verdünnung, 1:10) und geben Sie es in die Infusionsspritze dazu.

- Schwenken Sie die Infusionsspritze vorsichtig, um sicherzustellen, dass sich die Lösung ausreichend vermischt. Nicht schütteln.

- Befestigen Sie die Infusionsspritze an einer Spritzenpumpe. Die Spritzenpumpe sollte niedrige Flussraten von bis zu 1 ml/Stunde ermöglichen.

- Führen Sie die Infusion mit der Spritzenpumpe durch – betätigen Sie die Spritze nicht manuell. Berechnen Sie die Infusionsrate (um mindestens 30 Minuten zu gewährleisten). Die maximale Infusionsrate sollte 2 ml/min (maximal 120 ml/Stunde) betragen. Die tatsächliche Rate variiert je nach Infusionsvolumen, wie unten dargestellt.

Beispiel:

- Die Verabreichung der Infusion dauert mindestens 30 Minuten. Die Infusionsgeschwindigkeit kann zur besseren Verträglichkeit für den Patienten verringert werden.

Nachfolgend ist eine Zusammenfassung der Berechnungen für das Beispiel aufgeführt:

Bitte beachten:

Diese Schritte können auch befolgt werden, wenn anstelle einer Spritze (für die i.v.-Infusion mittels Spritzenpumpe) eine sterile Durchstechflasche aus Glas zur Verdünnung verwendet wird. Ein Überfüllvolumen sollte bei den Berechnungen berücksichtigt werden.

Nach Verdünnung:

- Verwerfen Sie den ungenutzten Rest der verdünnten Teizeild-Lösung im Infusionsbeutel aus PVC mit DEHP, in der Spritze oder in der sterilen Durchstechflasche aus Glas, welche die 100 μg/ml Teplizumab enthalten.

- Beginnen Sie die Teizeild-Infusion unmittelbar nach der Verdünnung. Wenn die Infusionslösung nicht sofort verwendet wird, lagern Sie verdünnte Infusionslösung wie unter «Haltbarkeit» beschrieben.

Entsorgung

Nicht verwendete Arzneimittel und jegliche Abfälle sind gemäss den lokal geltenden Bestimmungen zu entsorgen.

70102 (Swissmedic)

TEIZEILD 2 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion, ev.nn.i.H. [A]

Sanofi-aventis (schweiz) ag, 1214 Vernier/GE

Februar 2026