Wirkstoffe

Nirogacestatum ut nirogacestatum dihydrobromidum.

Hilfsstoffe

Tablettenkern: Cellulosum microcristallinum; Lactosum monohydricum; Carboxymethylamylum natricum A; Magnesii stearas.

Filmüberzug: Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum; Talcum; Titanii dioxidum (E171); Glyceroli monocaprylocapras typus 1; Poly(alcohol vinylicus); Flavum auranticum E110; Ferri oxidum flavum (E172).

Ogsiveo 100 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 109,9 mg Lactose, 0,09 mg Gelborange S (E110) und 0,4 bis 1,1 mg Natrium.

Ogsiveo 150 mg Filmtabletten

Jede Filmtablette enthält 164,8 mg Lactose, 0,14 mg Gelborange S (E110) und 0,64 bis 1,6 mg Natrium.

Ogsiveo 100 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 100 mg Nirogacestat (als Nirogacestat-Dihydrobromid).

Runde, hellorangefarbene Filmtabletten mit einem Durchmesser von 10 mm und der Prägung «100» auf einer Seite.

Ogsiveo 150 mg Filmtabletten: Jede Filmtablette enthält 150 mg Nirogacestat (als Nirogacestat-Dihydrobromid).

Ovale, gelb-orangefarbene Filmtabletten mit einer Breite von 8,5 mm und einer Länge von 17,5 mm und der Prägung «150» auf einer Seite.

Ogsiveo als Monotherapie wird angewendet für die Behandlung erwachsener Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren, die eine systemische Behandlung erfordern.

Die Behandlung mit Ogsiveo ist durch einen in der Anwendung von Krebstherapien erfahrenen Arzt einzuleiten und zu überwachen.

Dosierung

Die empfohlene Dosis beträgt 150 mg Ogsiveo zweimal täglich; einmal morgens und einmal abends. Diese Dosis darf nicht überschritten werden.

Dauer der Behandlung

Die Behandlung mit Ogsiveo ist bis zum Fortschreiten der Erkrankung oder bis zum Auftreten inakzeptabler Toxizität fortzuführen.

Auslassen einer Dosis

Wenn eine Dosis Ogsiveo ausgelassen wird, sollen die Patienten keine zusätzliche Dosis einnehmen, sondern die nächste reguläre Dosis verordnungsgemäss einnehmen.

Dosisanpassungen bei unerwünschten Wirkungen

Tabelle 1 zeigt die empfohlenen Dosismodifikationen bei ausgewählten unerwünschten Wirkungen.

Bei anderen schweren unerwünschten Wirkungen oder im Falle lebensbedrohlicher unerwünschter Wirkungen ist Ogsiveo auszusetzen, bis die Reaktion auf Grad ≤1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist. Die Behandlung mit Ogsiveo ist mit einer Dosis von nur 100 mg zweimal täglich wiederaufzunehmen, nachdem der potenzielle Nutzen und die Wahrscheinlichkeit des Wiederauftretens der unerwünschten Wirkung sorgfältig abgewogen wurden. Ogsiveo muss dauerhaft abgesetzt werden, wenn eine schwere oder lebensbedrohliche unerwünschte Wirkung bei Wiederaufnahme der Behandlung mit verringerter Dosis erneut auftritt.

Dosismodifikationen sind vorzunehmen, wenn bei Patienten folgende unerwünschte Wirkungen auftreten (die Grade beziehen sich auf die CTCAE [Common Terminology Criteria for Adverse Events]):

Tabelle 1: Empfohlene Dosismodifikationen bei unerwünschten Wirkungen bei mit Ogsiveo behandelten Patienten

Besondere Patientengruppen

Ältere Patienten

Für Patienten ab 65 Jahren wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Klinische Daten zu Patienten ab 65 Jahren sind begrenzt.

Patienten mit Nierenfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer beeinträchtigter Nierenfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen. Bei Patienten mit schwerer Niereninsuffizienz wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Patienten mit Leberfunktionsstörungen

Bei Patienten mit leicht bis mittelschwer beeinträchtigter Leberfunktion wird keine Dosisanpassung empfohlen.

Bei Patienten mit schwerer Leberinsuffizienz wird die Anwendung nicht empfohlen (siehe Rubrik «Pharmakokinetik»).

Kinder und Jugendliche

Ogsiveo ist nicht zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen zugelassen. Die Sicherheit und Wirksamkeit von Ogsiveo bei Kindern und Jugendlichen im Alter von 2 bis 18 Jahren ist nicht erwiesen. Bei Kindern unter 2 Jahren darf Ogsiveo aufgrund von potenziellen Sicherheitsbedenken bezüglich des strukturellen und funktionellen Wachstums nicht angewendet werden. Die bisher vorliegenden Daten werden in den Rubriken «Unerwünschte Wirkungen» und «Eigenschaften/Wirkungen» beschrieben; eine Dosierungsempfehlung kann jedoch nicht gegeben werden.

Art der Anwendung

Ogsiveo ist zum Einnehmen.

Die Tabletten können unabhängig von den Mahlzeiten eingenommen werden. Die Tabletten dürfen nicht zerteilt, zerkaut oder zerstossen werden, da derzeit keine Daten vorliegen, die andere Arten der Anwendung unterstützen.

Die Patienten sollen während der Behandlung mit Ogsiveo auf den Verzehr von Grapefruit und Grapefruitsaft verzichten (siehe Rubrik «Interaktionen»).

- Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff oder einen der in der Rubrik «Zusammensetzung» genannten Hilfsstoffe.

- Schwangerschaft (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

- Gebärfähige Frauen, die keine hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Rubriken «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen» und «Schwangerschaft, Stillzeit»).

- Stillzeit (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Diarrhö

Es ist über Fälle von Diarrhö bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Patienten, bei denen während der Behandlung mit Nirogacestat Diarrhö auftritt, sind zu überwachen und mit Antidiarrhoika zu behandeln. Bei Diarrhö Grad 3, die trotz maximaler medikamentöser Therapie ≥3 Tage anhält, ist die Behandlung mit Nirogacestat auszusetzen, bis die Diarrhö auf Grad ≤1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist; dann ist die Behandlung mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wiederaufzunehmen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Es ist über Hautreaktionen bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet worden; unter anderem makulo-papulöser Ausschlag, Follikulitis und Hidradenitis (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Patienten sind während des gesamten Behandlungsverlaufs auf Hautreaktionen zu überwachen und je nach klinischer Indikation zu behandeln. Bei Hautreaktionen Grad 3 ist die Behandlung mit Nirogacestat auszusetzen, bis die Reaktion auf Grad ≤1 oder den Ausgangszustand abgeklungen ist; dann ist die Behandlung mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wiederaufzunehmen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Ovarielle Funktionsstörungen

Bei mit Nirogacestat behandelten gebärfähigen Patientinnen wurden ovarielle Funktionsstörungen beobachtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). In der DeFi-Studie traten bei 75% der mit Nirogacestat behandelten gebärfähigen Frauen ovarielle Funktionsstörungen auf, beurteilt anhand von anomalen Spiegeln der Fortpflanzungshormone und von perimenopausalen Symptomen. Bei 79% der gebärfähigen Frauen klangen die ovariellen Funktionsstörungen unter der Behandlung wieder ab. Nachbeobachtungsinformationen liegen mit Ausnahme von 2 für alle 27 Patientinnen vor. Es wurde berichtet, dass die ovariellen Funktionsstörungen bei allen gebärfähigen Frauen, für die Daten vorliegen, nach Behandlungsende wieder abklangen (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Die Wirkungen von Nirogacestat auf die menschliche Fertilität sind nicht bekannt. Tierexperimentellen Studien zufolge kann die weibliche Fertilität beeinträchtigt werden. Gebärfähige Frauen sind vor Beginn der Behandlung mit Nirogacestat über das Risiko von Funktionsstörungen der Eierstöcke aufzuklären. Patientinnen sind auf jegliche Veränderungen des regelmässigen Menstruationszyklus und jegliche Symptome von Östrogenmangel zu überwachen; unter anderem Hitzewallungen, nächtliche Schweissausbrüche und vaginale Trockenheit.

Elektrolytanomalien

Elektrolytanomalien, unter anderem Hypophosphatämie und Hypokaliämie, wurden bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Der Phosphat- und Kaliumspiegel ist regelmässig zu überwachen, und Phosphat bzw. Kalium sind bei Bedarf zu supplementieren. Bei Hypophosphatämie Grad 3, die trotz maximaler Substitutionstherapie ≥7 Tage anhält, ist die Behandlung mit Nirogacestat auszusetzen, bis die Hypophosphatämie auf Grad ≤1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist; dann ist die Behandlung mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wiederaufzunehmen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»). Bei Hypokaliämie Grad 3, die trotz maximaler Substitutionstherapie anhält (ohne Mindestlänge), ist die Behandlung mit Nirogacestat auszusetzen, bis die Hypokaliämie auf Grad ≤1 oder den Ausgangswert abgeklungen ist; dann ist die Behandlung mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wiederaufzunehmen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Anomalien der Leberwerte

Erhöhte ALT- oder AST-Werte sind bei mit Nirogacestat behandelten Patienten gemessen worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Leberfunktionstests sind regelmässig durchzuführen. Bei ALT- oder AST- Werten von ≥3 bis 5 × ULN sollte Nirogacestat ausgesetzt werden, bis der ALT- bzw. AST-Wert oder beide auf <3 × ULN oder den Ausgangswert zurückgegangen ist/sind; dann ist die Behandlung mit einer Dosis von 100 mg zweimal täglich wiederaufzunehmen. Bei ALT- oder AST-Werten > 5 × ULN ist Nirogacestat dauerhaft abzusetzen (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Es ist über Fälle von nichtmelanozytärem Hautkrebs (Basalzellkarzinom und Plattenepithelkarzinom) bei mit Nirogacestat behandelten Patienten berichtet worden (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»). Hautuntersuchungen sind vor der Einleitung und regelmässig während der Behandlung mit Nirogacestat durchzuführen. Auftretende Fälle sind gemäss der klinischen Praxis zu behandeln, und die betreffenden Patienten können die Behandlung mit Nirogacestat ohne Dosisanpassung fortführen.

Embryofetale Toxizität – Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Nirogacestat kann bei Verabreichung an eine Schwangere den Fetus schädigen (siehe Rubriken «Schwangerschaft, Stillzeit» und «Präklinische Daten»). Patientinnen sind über das potenzielle Risiko für einen Fetus aufzuklären. Von gebärfähigen Frauen muss vor Einleitung der Behandlung mit Nirogacestat ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Bei gebärfähigen Frauen, bei denen während der Behandlung mit Nirogacestat Amenorrhö auftritt, ist ein Schwangerschaftstest ins Auge zu fassen. Gebärfähige Frauen müssen während der gesamten Dauer der Behandlung mit Nirogacestat und bis eine Woche nach der letzten Dosis Nirogacestat hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»). Gebärfähigen Frauen ist anzuraten, bei gesichertem oder vermutetem Eintritt einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt zu informieren und bei Eintritt einer Schwangerschaft die Anwendung von Nirogacestat zu beenden.

Auch männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Nirogacestat und bis eine Woche nach der letzten Dosis Nirogacestat hochwirksame Empfängnisverhütung anzuwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

Hilfsstoffe

Dieses Arzneimittel enthält Lactose (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).

Patienten mit den seltenen hereditären Störungen Galactose-Intoleranz, völliger Laktasemangel oder Glucose-Galactose-Malabsorption sollen dieses Arzneimittel nicht anwenden.

Dieses Arzneimittel enthält den Bestandteil Gelborange S (E110) (siehe Rubrik «Zusammensetzung»), der allergische Reaktionen verursachen kann.

Dieses Arzneimittel enthält weniger als 1 mmol (23 mg) Natrium pro Filmtablette; d.h. es ist nahezu «natriumfrei» (siehe Rubrik «Zusammensetzung»).

Studien zur Erfassung von Wechselwirkungen wurden nur bei Erwachsenen durchgeführt.

Nirogacestat wird vorwiegend durch CYP3A4 metabolisiert und ist ein Substrat von P-Glykoprotein (P-gp).

Substanzen, die die Serumkonzentration von Nirogacestat erhöhen können

Wirkung von mittelstarken und starken CYP3A4-Inhibitoren

In einer klinischen Studie erhöhte sich bei gleichzeitiger Gabe von Itraconazol (ein starker CYP3A4-Inhibitor und P-gp-Inhibitor) die Cmax von Nirogacestat um das 2,5-Fache und die AUC um das 8,2-Fache. Es wird erwartet, dass die gleichzeitige Gabe mit mittelstarken CYP3A4-Inhibitoren auch zu klinisch relevanten Expositionsanstiegen führt.

Die gleichzeitige Anwendung mit starken Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Clarithromycin, orales Ketoconazol, Itraconazol) und mittelstarken Inhibitoren von CYP3A4 (z.B. Erythromycin und Fluconazol) ist daher zu vermeiden.

Hier sind andere Arzneimittel zur gleichzeitigen Anwendung zu erwägen, die CYP3A4 nicht oder nur minimal hemmen. Falls keine solchen therapeutischen Alternativen verfügbar sind, ist die Behandlung mit Ogsiveo für die gesamte Dauer der Anwendung des starken oder mittelstarken CYP3A4-Inhibitors auszusetzen.

Die Patienten sollen während der Behandlung mit Ogsiveo auf den Verzehr von Grapefruit und Grapefruitsaft verzichten, da diese CYP3A4-Inhibitoren enthalten (siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung»).

Substanzen, die die Serumkonzentration von Nirogacestat herabsetzen können

Wirkung von starken und mittelstarken CYP3A4-Induktoren

Die Wirkungen von CYP3A4-Induktoren auf die Nirogacestat-Exposition sind nicht in Studien untersucht worden. Es ist zu erwarten, dass mittelstarke und starke Induktoren klinisch relevante Verringerungen der Nirogacestat-Exposition zur Folge haben, die zu einer verminderten Wirksamkeit führen könnten. Eine gleichzeitige Anwendung von starken CYP3A4-Induktoren (z.B. Carbamazepin, Phenytoin, Rifampicin, Phenobarbital und Johanniskraut) oder mittelstarken CYP3A-Induktoren (z.B. Efavirenz und Etravirin) ist daher zu vermeiden. Bei Patienten, für die CYP3A4-Induktoren indiziert sind, sind therapeutische Alternativen mit geringerem Enzyminduktionspotenzial auszuwählen.

Wirkung von säurehemmenden Wirkstoffen

Die Löslichkeit von Nirogacestat ist pH-abhängig und nimmt bei pH-Werten über 6,0 erheblich ab. Die Wirkungen von säurehemmenden Wirkstoffen (d.h. H2-Rezeptorantagonisten, Protonenpumpenhemmern und Antiazida) auf die Nirogacestat-Expositionen sind nicht in Studien untersucht worden, jedoch kann die gleichzeitige Gabe dieser Arzneimittel die Bioverfügbarkeit von Nirogacestat reduzieren. Die gleichzeitige Anwendung von Ogsiveo mit Protonenpumpenhemmern und H2-Rezeptorantagonisten wird nicht empfohlen. Falls jedoch die gleichzeitige Anwendung mit säurehemmenden Wirkstoffen nicht vermeidbar ist, können Ogsiveo und Antianzida zeitlich versetzt angewendet werden, wobei Ogsiveo 2 Stunden vor oder 2 Stunden nach dem Antiazidum eingenommen wird.

Einfluss von Nirogacestat auf die Pharmakokinetik anderer Arzneimittel

CYP-Substrate

Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit gesunden Probanden, in der die Wirkungen der wiederholten Gabe von Nirogacestat in einer Dosis von 95 mg einmal täglich auf die Exposition gegenüber dem sensitiven CYP3A4-Substrat Midazolam untersucht wurden, ergab einen 1,3-fachen Anstieg der Cmax und einen 1,6-fachen Anstieg der AUC von Midazolam. Die Wirkung der klinischen Dosis Nirogacestat (150 mg zweimal täglich) auf die Midazolam-Exposition ist nicht untersucht worden und kann hiervon abweichen. Ogsiveo ist nicht gleichzeitig mit CYP3A4-Substraten mit engem therapeutischem Index anzuwenden (z.B. Cyclosporin, Tacrolimus, Digitoxin, Warfarin, Carbamazepin).

Da keine Studien zur Wirkung von Nirogacestat auf die Exposition gegenüber systemischen steroidalen Kontrazeptiva durchgeführt worden ist, ist nicht bekannt, ob Nirogacestat die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva verringert. Gebärfähige Frauen müssen hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Rubrik «Schwangerschaft, Stillzeit»).

In-vitro-Studien haben gezeigt, dass Nirogacestat ein Induktor von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 und CYP2B6 sein kann und insofern die Exposition gegenüber Substraten dieser Enzyme verringern könnte. Wenn Substrate von CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 oder CYP2B6 gleichzeitig mit Ogsiveo angewendet werden, ist zu untersuchen, ob die Wirksamkeit des Substrats herabgesetzt ist; zur Aufrechterhaltung einer optimalen Plasmakonzentration ist möglicherweise eine Dosisanpassung des Substrats erforderlich.

Arzneistofftransportersysteme

Eine Studie zu Arzneimittelwechselwirkungen mit einer Einzeldosis ergab, dass Nirogacestat die Exposition des P-gp-Substrats Dabigatran nicht beeinflusste, was dafür spricht, dass Nirogacestat keine klinisch relevante P-gp-Inhibition bewirkt.

Gebärfähige Frauen / Empfängnisverhütung bei Männern und Frauen

Gebärfähige Frauen und Männer mit gebärfähigen Partnerinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Ogsiveo eine Schwangerschaft zu vermeiden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Gebärfähige Frauen müssen während der Behandlung mit Ogsiveo und bis eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo hochwirksame Empfängnisverhütungsmethoden anwenden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Es ist nicht bekannt, ob Nirogacestat die Wirksamkeit von systemisch wirkenden hormonellen Kontrazeptiva verringert. Patientinnen sind anzuweisen, während der Behandlung mit Ogsiveo und bis eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo mindestens eine hochwirksame Verhütungsmethode (z.B. ein Intrauterinpessar [Spirale]) oder zwei ergänzende Verhütungsmethoden, darunter eine Barrieremethode, anzuwenden. Gebärfähigen Frauen ist ausserdem anzuraten, bei gesichertem oder vermutetem Eintritt einer Schwangerschaft sofort ihren Arzt zu informieren und bei Eintritt einer Schwangerschaft die Anwendung von Ogsiveo zu beenden. Gebärfähige Frauen dürfen während der Behandlung mit Ogsiveo und bis eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo keine Oozyten (Eizellen) spenden.

Männliche Patienten mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung mit Ogsiveo und bis eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo hochwirksame Empfängnisverhütung anwenden (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Männliche Patienten dürfen während der Behandlung mit Ogsiveo und bis eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo kein Sperma (Samenzellen) spenden.

Schwangerschaft

Ausgehend von den Ergebnissen tierexperimenteller Studien sowie vom Wirkmechanismus von Ogsiveo ist es möglich, dass Ogsiveo bei Verabreichung an eine schwangere Frau den Fetus schädigen kann. Ogsiveo ist bei schwangeren Frauen kontraindiziert (siehe Rubriken «Kontraindikationen» und «Präklinische Daten»). Von gebärfähigen Frauen muss vor Einleitung der Behandlung mit Ogsiveo ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen. Bei gebärfähigen Frauen, bei denen während der Behandlung mit Ogsiveo Amenorrhö auftritt, ist ein Schwangerschaftstest ins Auge zu fassen. Patientinnen sind über das potenzielle Risiko für einen Fetus aufzuklären. Wenn eine Patientin während der Behandlung mit Ogsiveo schwanger wird, ist die Behandlung abzusetzen. In der DeFi-Studie kam es zu einem Spontanabort bei einer Frau, die während der Behandlung mit Nirogacestat schwanger wurde.

Stillzeit

Es liegen keine Daten darüber vor, ob Nirogacestat oder die zugehörigen Metaboliten in die Milch von Menschen oder Tieren übertreten oder sich auf gestillte Kinder oder auf die Milchbildung auswirken. Wegen der Möglichkeit schwerwiegender unerwünschter Wirkungen beim gestillten Kind dürfen Frauen während der Behandlung mit Ogsiveo und bis eine Woche nach der letzten Dosis Ogsiveo nicht stillen (siehe Rubrik «Kontraindikationen»).

Fertilität

Es wurden bisher keine Fertilitätsstudien beim Menschen durchgeführt. Die Wirkung von Ogsiveo auf die Fertilität bei Menschen ist nicht bekannt. Tierexperimentellen Studien zufolge können die männliche und die weibliche Fertilität beeinträchtigt werden (siehe Rubrik «Präklinische Daten»).

Ogsiveo hat keinen oder einen vernachlässigbaren Einfluss auf die Fahrtüchtigkeit oder die Fähigkeit, Maschinen zu bedienen. Da bei Patienten, die Nirogacestat einnehmen, Ermüdung und Schwindelgefühl auftreten können (siehe Rubrik «Unerwünschte Wirkungen»), sollen Patienten mit diesen unerwünschten Wirkungen beim Führen eines Fahrzeugs oder Bedienen von Maschinen besondere Vorsicht walten lassen.

Zusammenfassung des Sicherheitsprofils

Die nachstehend aufgeführten Daten geben das Sicherheitsprofil bei 88 Patienten unter 150 mg Nirogacestat zweimal täglich wieder.

Die häufigsten unerwünschten Wirkungen waren: Diarrhö (85%), Ausschlag (66%), ovarielle Funktionsstörungen bei gebärfähigen Frauen (60%), Übelkeit (59%), Ermüdung (50%), Hypophosphatämie (50%), Kopfschmerzen (40%) und Stomatitis (40%).

Die am häufigsten gemeldete schwerwiegende unerwünschte Wirkung waren ovarielle Funktionsstörungen (vorzeitige Menopause, 3%). Die häufigsten schweren unerwünschten Wirkungen waren Diarrhö (16%) und Hypophosphatämie (13%).

Bei 19% der Patienten wurde Nirogacestat aufgrund eines unerwünschten Ereignisses dauerhaft abgesetzt. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zum Absetzen führten, waren Diarrhö (5%), ovarielle Funktionsstörungen (5%) und ALT-Erhöhung (3%).

Unterbrechungen der Nirogacestat-Behandlung aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen mit einer Häufigkeit von 59% vor. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zur Behandlungsunterbrechung führten, waren Diarrhö (11%), makulo-papulöser Ausschlag (10%), Hypophosphatämie (6%) und Übelkeit (5%).

Nirogacestat-Dosisreduktionen aufgrund von unerwünschten Wirkungen kamen mit einer Häufigkeit von 44% vor. Die unerwünschten Wirkungen, die am häufigsten zur Dosisreduktion führten, waren Diarrhö (9%), makulo-papulöser Ausschlag (6%), Stomatitis (3%) und Hypophosphatämie (3%).

Tabellarische Auflistung der unerwünschten Wirkungen

Sofern nicht anders angegeben, beziehen sich die Häufigkeiten der unerwünschten Wirkungen auf die Auftretenshäufigkeit des jeweiligen unerwünschten Ereignisses unabhängig von der Ursache bei 88 Patienten in klinischen Studien, die über eine mediane Dauer von 21,5 Monaten Nirogacestat 150 mg zweimal täglich erhielten.

Die unerwünschten Wirkungen sind nach Häufigkeit gemäss folgender Konvention geordnet: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100, <1/10), gelegentlich (≥1/1 000, <1/100), selten (≥1/10 000, <1/1 000), sehr selten (<1/10 000) und nicht bekannt (Häufigkeit kann aus den verfügbaren Daten nicht abgeschätzt werden). Innerhalb jeder Häufigkeitskategorie sind die unerwünschten Wirkungen nach abnehmender Schwere angegeben.

Tabelle 2: Gemeldete unerwünschte Wirkungen

a Die Bezeichnung «Stomatitis» umfasst Stomatitis, Mundulzeration, Mundschmerzen und Schmerzen im Oropharynx.

b Die Bezeichnung «Ausschlag» umfasst makulo-papulösen Ausschlag, Dermatitis akneiform, Ausschlag, erythematösen Hautausschlag, Ausschlag mit Juckreiz und papulösen Ausschlag.

c Die Bezeichnung «Plattenepithelkarzinom» umfasst Plattenepithelkarzinom der Haut und Plattenepithelkarzinom.

d Die Bezeichnung «Knochenfraktur» umfasst Fraktur, Fraktur des Fusses, Fraktur der Hand, Radiusfraktur, Fraktur der Hüfte und Rippenfraktur.

e Die ovariellen Funktionsstörungen bei gebärfähigen Frauen umfassen Nachlassen der ovariellen Funktion, vorzeitige Menopause, Amenorrhö, Oligomenorrhö und Menopause, gemäss der Analyse der DeFi-Studie.

f Die Bezeichnung «Infektion der oberen Atemwege (OAW)» umfasst Infektion der OAW, Virusinfektion der OAW, akute Sinusitis und Sinusitis.

-- bedeutet, dass keine Fälle gemeldet wurden.

Beschreibung ausgewählter unerwünschter Wirkungen

Die nachstehend wiedergegebenen Daten beschreiben die Ergebnisse der DeFi-Studie, einer randomisierten, doppelblinden Phase-III-Studie bei Patienten mit Desmoidtumoren, die 150 mg Nirogacestat (N = 69) oder Placebo (N = 72) zweimal täglich erhielten.

Diarrhö

Im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie trat Diarrhö bei 84% der mit Nirogacestat behandelten Patienten auf, verglichen mit 35% der Patienten, die das Placebo erhielten. Grad-3-Ereignisse traten bei 16% bzw. 1% der Patienten auf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Diarrhö Grad ≤2 klang bei 74% der Patienten unter Fortführung der Anwendung von Nirogacestat wieder ab. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen der Diarrhö bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten betrug 9 Tage (Bereich: 2 bis 234 Tage). Unter den Patienten, die Nirogacestat erhielten, führte Diarrhö bei 10% zu einer Dosisreduktion und bei 7% zum Behandlungsabbruch.

Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes

Dermatologische Reaktionen traten im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie mit höherer Inzidenz bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten auf als bei Patienten, die das Placebo erhielten; unter anderem in Form von makulo-papulösem Ausschlag (32% vs. 6%), Hidradenitis (9% vs. 0%) und Follikulitis (13% vs. 0%) (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Die mediane Dauer bis zum Auftreten von Ausschlag-Ereignissen betrug 22 Tage (Bereich: 2 bis 603 Tage). Erkrankungen der Haut und des Unterhautgewebes führten bei 9% der mit Nirogacestat behandelten Patienten zu einer Dosisreduktion, darunter makulo-papulöser Ausschlag bei 4% und Hidradenitis bei 3%. Makulo-papulöser Ausschlag führte bei 1% zum Behandlungsabbruch.

Ovarielle Funktionsstörungen

Im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie wurden bei 75% der gebärfähigen Frauen, die Nirogacestat erhielten, ovarielle Funktionsstörungen (definiert als Nachlassen der ovariellen Funktion, vorzeitige Menopause, Amenorrhö, Oligomenorrhö und Menopause) gemeldet, während bei den Patientinnen, die das Placebo erhielten, keine Fälle gemeldet wurden. Es gab 3 schwerwiegende Fälle von ovariellen Funktionsstörungen (alle in Form von vorzeitiger Menopause), was 11% der Teilnehmerinnen mit ovariellen Funktionsstörungen entspricht. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von ovariellen Funktionsstörungen betrug 8,9 Wochen (Bereich: 1 Tag bis 54 Wochen), und die globale mediane Dauer betrug 18,9 Wochen (Bereich: 11 Tage bis 215 Wochen). Bei 79% der gebärfähigen Frauen klangen die ovariellen Funktionsstörungen unter der Behandlung wieder ab. Nachbeobachtungsinformationen liegen mit Ausnahme von 2 für alle 27 Patientinnen vor. Es wurde berichtet, dass die ovariellen Funktionsstörungen bei allen gebärfähigen Frauen, für die Daten vorliegen, nach Behandlungsende wieder abklangen. Die mediane Dauer bis zum Abklingen nach dem Absetzen von Nirogacestat betrug 10,9 Wochen (Bereich: 4 bis 18 Wochen). Die Wirkungen von Nirogacestat auf die Fertilität sind nicht bekannt (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Eine Dosis-Wirkungs-Beziehung wurde zwischen Nirogacestat und dem Serumspiegel von follikelstimulierendem Hormon (FSH) festgestellt, wobei der FSH-Spiegel linear mit zunehmenden Serumkonzentrationen von Nirogacestat anstieg.

Elektrolytanomalien

Im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie traten Elektrolytanomalien auf; darunter Hypophosphatämie und Hypokaliämie bei 43% bzw. 12% der mit Nirogacestat behandelten Patienten, verglichen mit 7% bzw. 1% der Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von Hypophosphatämie und Hypokaliämie betrug 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 833 Tage) bzw. 15 Tage (Bereich: 1 Tag bis 57 Tage). Hypophosphatämie- und Hypokaliämie-Ereignisse vom Schweregrad 3 traten bei 3% der mit Nirogacestat behandelten Patienten und bei keinem der Patienten, die das Placebo erhielten, auf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Hypophosphatämie und Hypokaliämie führten bei 4% bzw. 1% der mit Nirogacestat behandelten Patienten zu einer Dosisreduktion. Bei 1% der Patienten, die Nirogacestat erhielten, führte Hypophosphatämie zum Behandlungsabbruch.

Anomalien der Leberwerte

Erhöhte ALT- und AST-Werte wurden im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei 19% bzw. 17% der mit Nirogacestat behandelten Patienten gemeldet, verglichen mit 8% bzw. 11% der Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von ALT- und AST-Erhöhungen betrug 22 Tage (Bereich ALT: 8 bis 924 Tage; Bereich AST: 1 Tag bis 1 023 Tage). Grad-3-Erhöhungen von ALT und AST (> 5 × ULN) traten bei 3% der Patienten unter Nirogacestat und bei 1% unter Placebo auf (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). ALT- und AST-Erhöhungen führten bei je 1% der Patienten, die Nirogacestat erhielten, zu einer Dosisreduktion. Zum Behandlungsabbruch führten ALT- und AST-Erhöhungen bei 4% bzw. 3% der Patienten, die Nirogacestat erhielten.

Nichtmelanozytärer Hautkrebs

Nichtmelanozytäre Hautkrebserkrankungen traten im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie mit höherer Inzidenz bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten auf als bei den Patienten, die das Placebo erhielten; unter anderem in Form von Plattenepithelkarzinomen (3% vs. 0%) und Basalzellkarzinomen (1% vs. 0%), wobei bei einem Patienten beide Arten von nichtmelanozytärem Hautkrebs auftraten (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»). Weitere 2 Fälle von nichtmelanozytärem Hautkrebs wurden ausserhalb des doppelt verblindeten Zeitraums der DeFi-Studie gemeldet.

Wirkung auf die proximalen Nierentubuli

Glykosurie und Proteinurie wurden im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie bei 52% bzw. 46% der mit Nirogacestat behandelten Patienten beobachtet, verglichen mit 1% bzw. 39% bei den Patienten, die das Placebo erhielten. Die mediane Dauer bis zum Einsetzen von Glykosurie und Proteinurie betrug 85 Tage (Bereich: 55 bis 600 Tage) bzw. 72 Tage (Bereich: 38 bis 937 Tage). Ein Patient in der DeFi-Studie zeigte eine Funktionsstörung der Nierentubuli mit erhöhter Ausscheidung von Harnsäure, Glucose und Phosphat im Urin, jedoch ohne eine übermässige Ausscheidung von Proteinen mit niedrigem Molekulargewicht (Beta2-Mikroglobulin) oder eine veränderte Nierenfunktion. Das Ereignis wurde mittels Dosisreduktion behandelt.

Knochenfraktur

Im doppelt verblindeten Zeitraum der DeFi-Studie wurden Knochenfrakturen bei 6% der mit Nirogacestat behandelten Patienten gemeldet, während bei Patienten, die das Placebo erhielten, keine Knochenfrakturen auftraten. Alle gemeldeten Knochenfrakturen waren nicht schwerwiegend und entsprachen Grad 1 oder 2. Die mediane Dauer bis zum Auftritt der Knochenfraktur-Ereignisse bei den mit Nirogacestat behandelten Patienten betrug 125 Tage (Bereich: 1 Tag bis 739 Tage). Knochenfraktur-Ereignisse führten bei keinem der mit Nirogacestat behandelten Patienten zu einer Dosisreduktion oder zum Behandlungsabbruch.

Kinder und Jugendliche

Epiphysäre Störungen, die sich durch Erweiterung der Epiphysenfuge manifestierten, wurden bei 4 von 26 (15%) der Kinder und Jugendlichen mit offenen Wachstumsfugen gemeldet, die ausserhalb der DeFi-Studie mit Nirogacestat behandelt wurden. Die Ereignisse umfassten Epiphysiolyse, Fraktur der Hüfte, Epiphysenerkrankung und Osteonekrose. Alle 4 betroffenen pädiatrischen Patienten waren im Alter von 11 bis 12 Jahren. Informationen zur Anwendung bei Kindern und Jugendlichen siehe Rubrik «Dosierung/Anwendung».

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Es wird erwartet, dass eine Überdosierung von Ogsiveo seine pharmakologischen Wirkungen verstärkt und folgende Symptome hervorruft: Diarrhö, Übelkeit, Erbrechen, Hypophosphatämie, erhöhte Transaminasen und Epistaxis.

Behandlung

Aufgrund des hohen Masses der Proteinbindung wird davon ausgegangen, dass Ogsiveo bei Patienten mit normalen Serum-Proteinwerten nicht dialysierbar ist. Im Fall einer Überdosierung ist die Behandlung mit Ogsiveo auszusetzen, und allgemeine unterstützende Massnahmen sind einzuleiten.

ATC-Code

L01XX81

Wirkungsmechanismus

Nirogacestat ist ein reversibler und nicht-kompetitiver Inhibitor der Gamma-Sekretase, der die proteolytische Aktivierung des Notch-Rezeptors blockiert.

Kardiale Elektrophysiologie

Die Wirkungen der Nirogacestat-Konzentration auf die Verlängerung des QTc-Intervalls wurden mit einer modellbasierten Analyse vorhergesagt. Die 90%-Konfidenzintervalle für die vorhergesagte mittlere Veränderung des QTcF-Intervalls bei der erwarteten Cmax bei supratherapeutischen Dosen lagen unter 10 ms. Somit ist keine klinisch bedeutsame Verlängerung des QTcF-Intervalls mit Ogsiveo in der therapeutischen Dosierung assoziiert.

Klinische Wirksamkeit

Die DeFi-Studie war eine internationale, multizentrische, 1:1 randomisierte, doppelblinde, placebokontrollierte Phase-III-Studie bei erwachsenen Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren. Eingeschlossen wurden Patienten mit histologisch bestätigten Desmoidtumoren, welche innerhalb der 12 Monate vor dem Screening um ≥20% (gemessen nach RECIST v1.1) fortgeschritten waren und bei denen eine weitere Progression kein unmittelbares signifikantes Risiko für den Patienten darstellte. Die Randomisierung erfolgte stratifiziert nach Lokalisation des Zieltumors (intraabdominell oder extraabdominell). Patienten mit mehreren Zieltumoren, welche teils intraabdominell, teils extraabdominell lokalisiert waren, wurden der Gruppe mit intraabdominellen Tumoren zugeordnet. Die Patienten erhielten in 28-Tages-Zyklen zweimal täglich oral 150 mg Nirogacestat oder Placebo bis zum Eintreten von Progression, Tod oder inakzeptabler Toxizität. Die primäre Wirksamkeitsmessgrösse war das progressionsfreie Überleben (PFS; progression-free survival). Die Feststellung einer Progression erfolgte radiologisch nach RECIST v1.1 durch eine verblindete, unabhängige zentrale Bildgebungsprüfung oder durch klinische Beurteilung des Prüfarztes und Qualifizierung durch eine verblindete, unabhängige zentrale Prüfung oder anhand des Todes des Patienten, unabhängig von der Todesursache. Weitere Wirksamkeitsmessgrössen umfassten die objektive Ansprechrate (ORR; objective response rate) und die Veränderung der Schmerzen gegenüber Baseline in Zyklus 10. Die Schmerzen wurden anhand des 7-Tage-Durchschnitts von Item 3 (stärkste Schmerzen) aus dem Brief Pain Inventory (BPI) in der Kurzform (Short Form, SF) beurteilt.

Insgesamt wurden 142 Patienten randomisiert; 70 in die Nirogacestat-Gruppe und 72 in die Placebogruppe. Das globale mediane Alter betrug 34 Jahre (Bereich: 18 bis 76 Jahre); 4% waren 65 Jahre oder älter; 65% waren weiblich; die ethnische Herkunft war bei 83% weiss, 6% schwarz, 3% asiatisch und 8% andere; der ECOG-Leistungsstatus (PS; performance status) war bei 73% der Patienten 0, 27% hatten einen ECOG-PS von 1 und <1% einen ECOG-PS von 2. Bei 23% der Patienten war die Erkrankung intraabdominell oder sowohl intra- als auch extraabdominell, und bei 77% lag eine rein extraabdominelle Erkrankung vor. 41% der Patienten hatten eine multifokale Erkrankung, 59% einen einzigen Tumorherd. Von 105 Patienten, bei denen somatische Mutationen des Tumors bekannt waren, hatten 81% eine CTNNB1-Mutation und 21% eine APC-Mutation. Bei 17% der Patienten lag familiäre adenomatöse Polypose (FAP) in der Familienanamnese vor. 23% der Patienten hatten keine vorherige Therapie erhalten, und 44% hatten bereits ≥3 Therapielinien erhalten. Zu den vorherigen Therapien zählten systemische Therapien (61%), Operationen (53%) und Strahlentherapien (23%). 36% der Patienten waren mit Chemotherapie und 33% mit einem Tyrosinkinasehemmer vorbehandelt. 50% hatten bei Baseline bei Item 3 des BPI-SF (stärkste Schmerzen) einen Score von ≥2.

Die Wirksamkeitsergebnisse in der ITT-Population, die alle randomisierten Patienten umfasste, sind unten dargestellt. Die Verbesserungen von PFS und ORR fielen zugunsten von Nirogacestat aus, und zwar unabhängig von den Baseline-Merkmalen einschliesslich Tumorlokalisation und Art der vorherigen Therapien.

Tabelle 3: Wirksamkeitsergebnisse bei Patienten mit fortschreitenden Desmoidtumoren gemäss RECIST 1.1

Abkürzungen: CR: complete response (vollständiges Ansprechen); KI: Konfidenzintervall; n. e.: nicht erreicht: ORR: objective response rate (objektive Ansprechrate); PR: partial response (partielles Ansprechen)

a Durch verblindete, unabhängige zentrale Prüfung beurteilt.

b Mit der Kaplan-Meier-Methode bestimmt.

c p-Wert anhand eines einseitigen stratifizierten Log-Rank-Tests ermittelt.

d Bestimmt mit der exakten Methode auf Basis von Binomialverteilung.

e p-Wert anhand eines zweiseitigen Cochran-Mantel-Haenszel-Tests ermittelt.

Behandlungsergebnisse aus Patientenperspektive

Untermauert wurden die PFS-Ergebnisse durch die von den Patienten berichtete Veränderung der stärksten Schmerzen gegenüber Baseline in Zyklus 10 zugunsten des Nirogacestat-Arms (-1,6 vs. -0,2; Differenz Least-Squares-Mittelwert: -1,3; 95%-Konfidenzintervall: -2,1 bis -0,6; p <0,001).

Absorption

Die Spitzenkonzentrationen von Nirogacestat werden etwa 1,5 Stunden nach oraler Gabe erreicht. Die absolute Bioverfügbarkeit von Nirogacestat nach oraler Gabe beträgt etwa 19,2% (Bereich: 16,2% bis 24,3%).

Distribution

Der Blut-Plasma-Quotient für Nirogacestat wird beim Menschen auf etwa 0,5 geschätzt. Die Serum-Proteinbindung beträgt in vitro etwa 99,6%. Nirogacestat bindet stark sowohl an humanes Serumalbumin als auch an saures α-1-Glykoprotein, wobei die Affinität für saures α-1-Glykoprotein noch grösser ist. Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse wurde das scheinbare orale Verteilungsvolumen von Nirogacestat bei Patienten mit Desmoidtumoren auf 1430 Liter geschätzt.

Metabolismus

Nirogacestat wird umfassend metabolisiert, hauptsächlich durch CYP3A4. Das Wissen über in vivo vorkommende wichtige oder aktive Metaboliten ist aufgrund der Einschränkungen bei der Erkennung von nicht radiomarkierten Metaboliten begrenzt. Zahlreiche Metaboliten mit geringerem Anteil wurden in der Zirkulation und in Ausscheidungen festgestellt.

Elimination

Nach einer oralen Einzeldosis von radiomarkiertem Nirogacestat bei gesunden Probanden fanden sich etwa 65% der Dosis innerhalb von 13 Tagen nach der Gabe wieder; 38% werden mit den Fäzes eliminiert, 17% mit dem Urin eliminiert, und 10% der Markierung fanden sich in der Ausatemluft wieder. Von einer verabreichten Dosis Nirogacestat fanden sich im Urin weniger als 0,01% und im Stuhl weniger als 0,5% in unveränderter Form wieder.

Gemäss der populationspharmakokinetischen Analyse wird die scheinbare terminale Eliminationshalbwertszeit in der Population mit Desmoidtumoren auf etwa 23 Stunden geschätzt. Die scheinbare orale systemische Clearance beträgt etwa 45 l/h.

Linearität/Nicht-Linearität

Die Exposition gegenüber Nirogacestat steigt mit eskalierenden Einzel- und Wiederholungsdosen, wobei der Anstieg im Dosisbereich von 50 bis 150 mg proportional ist.

Steady-State-Bedingungen werden nach wiederholter Gabe nach etwa 7 Tagen erreicht. Auf Basis der populationspharmakokinetischen Analyse beträgt das Akkumulationsverhältnis bei Patienten mit Desmoidtumor etwa 1,5.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Auswirkungen von Leberfunktionsstörungen

Die Pharmakokinetik von Nirogacestat wurde bei Patienten mit mittelschwerer Leberfunktionsstörung laut Child-Pugh-Klassifikation untersucht. Die Nirogacestat-Gesamtexposition (AUC) wurde durch eine mittelschwere Leberfunktionsstörung nicht beeinflusst, doch die Spitzenexposition (Cmax) wurde um 28% verringert, das Verteilungsvolumen war höher und die Halbwertszeit länger.

Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen

Die Auswirkungen von Nierenfunktionsstörungen auf die Pharmakokinetik von Nirogacestat sind nicht gezielt in einer klinischen Studie untersucht worden. In einem populationspharmakokinetischen (PopPK-)Modell wurde kein klinisch bedeutsamer Zusammenhang zwischen Nierenfunktionstests und der Pharmakokinetik von Nirogacestat beobachtet. Von den 335 in die PopPK-Analyse einbezogenen Studienteilnehmern hatte einer eine leichte und einer eine mittelschwere Nierenfunktionsstörung. In die PopPK-Analyse wurden keine Patienten mit schwerer Nierenfunktionsstörung eingeschlossen.

In Studien zur Toxizität bei wiederholter Verabreichung an Ratten und Hunde waren die meisten Toxizitäten mit der Gamma-Sekretase-Inhibition assoziiert. Zu den Auswirkungen gehörten ovarielle Atrophie, Veränderungen des Östruszyklus, verringerte Zellularität in darmassoziiertem lymphatischem Gewebe und verringerte Zellularität der mesenterialen Lymphknoten. In der Studie an Ratten wurde eine Verdickung der Wachstumsfuge beobachtet. Darüber hinaus zeigte sich bei allen in der Studie an Ratten untersuchten Dosisstufen dosisabhängig chronische progressive Nephropathie, pulmonale Phospholipidose und Nekrose der Speicheldrüsen. In der Studie an Hunden lagen therapieassoziierte Auswirkungen im Darm, in der Milz, Gallenblase, Leber, Niere, in den Hoden und Ovarien vor. Die Darm- und Leberbefunde gingen bei den meisten Hunden mit einer generalisierten Entzündung und assoziierten klinischen pathologischen Veränderungen einher. In den 3-monatigen oralen Toxizitätsstudien mit Ratten und Hunden wurde keine höchste Dosis ohne beobachtete schädliche Auswirkung (NOAEL; No Observed Adverse Effect Level) identifiziert. Die niedrigste Dosis betrug in der Studie an Ratten 5 mg/kg/Tag (äquivalente Humandosis: 50 mg/Tag) und in der Studie mit Hunden 2 mg/kg/Tag (äquivalente Humandosis: 70 mg/Tag). Die systemische Exposition (AUC) lag ebenfalls unter der, die beim Menschen durch Anwendung von 150 mg Nirogacestat zweimal täglich erreicht wird.

Kanzerogenität

Der Notch-Signalweg scheint sowohl eine onkogene als auch eine tumorsuppressive Funktion zu haben. Das karzinogene Potenzial von Nirogacestat wurde in einer 6-monatigen Studie mit transgenen rasH2-Mäusen untersucht. Bei Dosen bis zu 100 mg/kg/Tag wurde eine erhöhte Inzidenz von Hämangiosarkomen beobachtet. Bei 100 mg/kg/Tag lag die systemische Exposition (AUC) mit dem 0,2-Fachen unter der, die beim Menschen durch 150 mg Nirogacestat zweimal täglich erreicht wird. Das karzinogene Potenzial bei Ratten wurde nicht untersucht.

Reproduktions- und Entwicklungstoxizität

Nirogacestat verringerte die Fertilitätsindizes sowohl bei männlichen als auch weiblichen Ratten, assoziiert mit Atrophie der Ovarien, geringerem Hodengewicht und erniedrigter Spermienmotilität sowie Auswirkungen auf die Spermienmorphologie. Darüber hinaus kam es in Fertilitätsstudien zu frühzeitigem Embryonenverlust. In einer vorläufigen Studie zur embryofetalen Entwicklung induzierte Nirogacestat in signifikantem und dosisabhängigem Masse Embryonenverlust, Fälle von frühzeitiger Resorption und vermindertes Gewicht bei überlebenden Embryonen. Diese Auswirkungen traten bei 20 mg/kg/Tag auf, was zu systemischen Expositionen unterhalb (ungefähr in Höhe des 0,45-Fachen) der humanen Expositionen nach Gabe von 150 mg Nirogacestat zweimal täglich führte (siehe Rubrik «Warnhinweise und Vorsichtsmassnahmen»).

Haltbarkeit

Dieses Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit «EXP» bezeichneten Datum verwendet werden.

Besondere Lagerungshinweise

Nicht über 25 °C lagern.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

70389 (Swissmedic)

OGSIVEO filmtabl 100 mg 56 stk [A]

OGSIVEO filmtabl 150 mg 56 stk [A]

Merck (Schweiz) AG, Zug

Dezember 2025