Wirkstoffe

Glyceroli trinitras

Hilfsstoffe

Glucosumi monohydricum entspricht Glucosum (46.4mg/ml), acidum hydrochloridum, aqua ad iniectabile.

Infusionslösung

1 ml Lösung enthält: 1 mg Glycerin-Trinitrat pro 1 ml.

Eine 50-ml-Flasche Lösung enthält: 50 mg Glycerin-Trinitrat pro 50 ml.

Schweres Angina-pectoris-Syndrom; Prinzmetal-Angina; akute Linksherzinsuffizienz mit oder ohne Myokardinfarkt, besonders bei erhöhten Füllungsdrücken und vermindertem Herzminutenvolumen; akutes Lungenödem und Prälungenödem; hypertensive Krise und kontrollierte Hypotension.

Die Glyceroltrinitratlösung ist für die intravenöse Dauerinfusion unter Verwendung von automatischen Infusionsgeräten vorgesehen.

Nitroglycerin Macure 1 mg/ml kann sowohl verdünnt als auch unverdünnt erfolgen; sie ist gebrauchsfertig für Infusionspumpen (siehe „Sonstige Hinweise “ / „Hinweise für die Handhabung “).

Die Dosierung ist dem individuellen Bedarf des einzelnen Patienten und dem Ansprechen auf die zu kontrollierenden Parameter anzupassen.

Übliche Dosierung

Der Dosierungsbereich umfasst nach der bisherigen Erfahrung 0.75 – 8.0 mg/Stunde.

Höhere Dosierungen sind möglich (bis zu 10 mg/Stunde). Die übliche Dosierung zum Erreichen einer kontrollierten perioperativen Hypotonie wird mit 5–25 Mikrogramm pro Minute angegeben, welche im Verlauf auf 10–200 Mikrogramm pro Minute je nach Response gesteigert werden konnte.

Es wird empfohlen, die intravenöse Verabreichung von Glyceroltrinitrat nur unter kontinuierlichem Monitoring des EKG und der hämodynamischen Parameter des Patienten durchzuführen und die Dosis entsprechend diesen Messwerten anzupassen.

Patienten mit eingeschränkter Leber- oder Nierenfunktion

Bei Patienten mit schwerer Einschränkung der Leber- oder Nierenfunktion kann eine Dosisreduktion erforderlich sein.

Kinder und Jugendliche unter 18 Jahren

Die Anwendung und Sicherheit von Nitroglycerin Macure bei Kindern und Jugendlichen ist bisher nicht geprüft worden.

Anwendung bei älteren Patienten

Die Anwendung bei älteren Patienten sollte im Allgemeinen mit Vorsicht erfolgen, da diese empfindlicher auf eine Behandlung mit Glyceroltrinitrat reagieren können.

Dauer der Anwendung

Je nach klinischem Bild, Hämodynamik und EKG: Dauer der Behandlung bis zu 3 Tagen.

Hinweise

Nitroglycerin Macure ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous « Sonstige Hinweise » / « Hinweise für die Handhabung ».

Dosierungsschema

1 ml = 20 Standardtropfen = 60 pädiatrische Mikrotropfen

Das Präparat soll nicht angewendet werden bei:

•Überempfindlichkeit gegen den Wirkstoff, organischen Nitraten oder einem der Hilfsstoffe gemäss Zusammensetzung.

•Akutem Kreislaufversagen (kardiogener Schock, Gefässkollaps).

•Akutem Myokardinfarkt mit niedrigen Füllungsdrücken (Ausnahme Intensivstation und ständige Herz-Kreislauf-Überwachung).

•Ausgeprägter Hypotonie (systolischer Blutdruck unter 90 mmHg).

•Schwerer Hypovolämie.

•Schwerer Anämie.

•Hypertroph-obstruktiver Kardiomyopathie (HOCM).

•Konstriktiver Perikarditis.

•Perikardtamponade.

•Toxischem Lungenödem.

•Zuständen mit erhöhtem intrakranialen Druck.

Bei gleichzeitiger Gabe von Phosphodiesterase-Hemmern (z.B. Sildenafil (Viagra®), Vardenafil (Levitra®) oder Tadalafil (Cialis®) ist Nitroglycerin Macure kontraindiziert, da der vasodilatatorische Effekt durch Phosphodiesterase-5-Hemmer gesteigert werden kann (siehe «Warnhinweise und

Vorsichtsmassnahmen» und «Interaktionen»).

Aufgrund seiner pharmakologischen Wirkung (Hemmung des Abbaus von cGMP) potenzieren Phosphodiesterase-Hemmer (z.B. Sildenafil, Vardenafil oder Tadalafil) den blutdrucksenkenden Effekt von Nitraten und anderen NO-Donatoren, was zu schwerwiegender therapieresistenter Hypotension führen kann.

Daher ist die Einnahme von Phosphodiesterase-Hemmer während der Behandlung mit Nitroglycerin Macure kontraindiziert. Der Patient muss über diese potentiell lebensbedrohende Interaktion informiert werden.

Nitroglycerin Macure darf nur mit besonderer Vorsicht und nur unter medizinscher Kontrolle angewendet werden:

−bei niedrigen Füllungsdrücken, z.B. bei akutem Herzinfarkt, eingeschränkter Funktion der linken Herzkammer (Linksherzinsuffizienz): Eine Blutdrucksenkung unter 90 mmHg systolisch sollte vermieden werden (s. «Kontraindikationen»);

−bei Verengung der Herzklappen der linken Herzkammer (Aorten- und/oder Mitralstenose);

−bei Neigung zu Kreislaufregulationsstörungen (orthostatische Dysregulation).

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitratverbindungen wurden beschrieben. Um eine Verringerung oder inen Verlust des Effektes zu verhindern sollten kontinuierlich hohe Dosierung vermieden werden.

Hypoxämie, gestörte Ventilation/Perfusion

Bei Patienten mit einer anämisch bedingten Hypoxämie (einschliesslich durch Glucose-6-Phosphat-Dehydrogenase-Mangel bedingte Formen) sollte die Behandlung mit Vorsicht erfolgen, da diese Patienten eine verminderte Biotransformation von Glyceroltrinitrat aufweisen.

Vorsicht ist geboten bei Patienten mit Hypoxämie und/oder Störung der pulmonalen Ventilation/Perfusion in Folge kardialer oder pulmonaler Erkrankung. Bei

diesen Patienten kann die Gabe von Glyceroltrinitrat zu einer weiteren Verschlechterung der Hypoxämie bzw. des Ventilation/Perfusion-Verhältnisses führen.

Dies kann im Falle einer bestehenden koronaren Herzerkrankung eine Myokardischämie auslösen.

Langzeitbehandlung mit Nitraten, Symptome bei plötzlichem Absetzen

Das plötzliche Beenden einer Langzeitbehandlung mit Nitraten wurde mit ungünstigen Patienten-Outcomes in Verbindung gebracht. Eine Langzeitbehandlung sollte deswegen nicht plötzlich beendet werden.

Hypertrophe Kardiomyopathie (HCM)

Die Anwendung von Nitraten bei Angina pectoris-Beschwerden, welche durch eine HCM bedingt sind, kann diese aggravieren bzw. Hypotonie und Synkopen auslösen.

Patienten mit Volumenmangel (auch unter Diuretika)

Solche Patienten haben ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung einer Hypotonie, einer paradoxen Bradykardie und eine erhöhte lnzidenz von Angina pectoris.

Ein Volumenmangel sollte vor Anwendung von Nitroglycerin Macure behoben werden.

Glukose

Nitroglycerin Macure enthält 46,4 mg/ml Glukose pro 1 ml. Dies ist bei Patienten mit Diabetes mellitus zu berücksichtigen.

Die gleichzeitige Einnahme von anderen Vasodilatatoren, Antihypertensiva (z.B.Kalziumantagonisten, ACE-Hemmer), Neuroleptika, trizyklischen Antidepressiva sowie Alkohol kann die blutdrucksenkende Wirkung von Nitroglycerin Macure Lösung verstärken.

Nitroglycerin Macure Lösung kann bei gleichzeitiger Anwendung von Dihydroergotamin (DHE) zum Anstieg des DHE-Spiegels führen und damit dessen Wirkung verstärken.

Dies verlangt eine besondere Vorsicht, da DHE die Wirkung von Glyceroltrinitratantagonisiert und zu einer koronaren Gefässverengung führen kann.

Die gleichzeitige Gabe von Glyceroltrinitrat-Lösung und Gewebe-Plasminogen-Aktivator (t-PA) kann die Plasma-Clearance von t-PA beschleunigen.

Bei gleichzeitiger, intravenöser Anwendung von Heparin und Glyceroltrinitrat-Lösung kann es zu einer partiellen Wirkungsabschwächung von Heparin kommen.

Die gleichzeitige Anwendung von Nitroglycerin Macure und ASS kann den blutdrucksenkenden Effekt von Nitroglycerin Macure verstärken.

Die blutdrucksenkende Wirkung von akut und chronisch applizierten Nitraten und anderen NO-Donatoren wird durch Sildenafil (Viagra®), Vardenafil (Levitra®) oder Tadalafil (Cialis®) verstärkt. Daher ist die Einnahme von Sildenafil während der Behandlung mit Nitroglycerin Macure kontraindiziert. Falls dennoch Sildenafil eingenommen wurde, ist die Anwendung von Nitroglycerin Macure innerhalb von 24 h nach Einnahme von Sildenafil (Viagra®) kontraindiziert.

Schwangerschaft

Es gibt keine hinreichenden Daten zur Anwendung bei Schwangeren. In tierexperimentellen Studien ergaben sich keine Hinweise auf teratogene Effekte.

Unter diesen Umständen soll das Medikament in der Schwangerschaft nicht angewendet werden, es sei denn, dies ist eindeutig erforderlich.

Stillzeit

Während der Behandlung mit Nitroglycerin Macure soll nicht gestillt werden.

Die verfügbaren Daten zur Bestimmung des Säuglingsrisikos während des Stillens sind unzureichend und nicht aussagekräftig. Die Daten zeigen, dass Nitrate in die Muttermilch übergehen und zu Methämoglobinämien beim Säugling führen können. Das Ausmass des Übergangs von Nitroglycerin in die menschliche Muttermilch wurde nicht bestimmt. Ein Risiko für das gestillte Kind kann nicht ausgeschlossen werden.

Es muss eine Entscheidung darüber getroffen werden, ob das Stillen zu unterbrechen ist oder ob auf die Behandlung mit Nitroglycerin Macure verzichtet werden soll bzw. die Behandlung mit Nitroglycerin Macure zu unterbrechen ist. Dabei ist sowohl der Nutzen des Stillens für das Kind als auch der Nutzen der Therapie für die Frau zu berücksichtigen.

Dieses Arzneimittel kann auch bei bestimmungsgemässem Gebrauch das Reaktionsvermögen soweit verändern, dass die Fähigkeit zur aktiven Teilnahme am Strassenverkehr oder zum Bedienen von Maschinen beeinträchtigt wird. Dies gilt besonders bei Behandlungsbeginn und im Zusammenhang mit Alkohol.

Bei den Häufigkeitsangaben zu Nebenwirkungen werden folgende Kategorien zugrunde gelegt: sehr häufig (≥1/10), häufig (≥1/100 und <1/10),

gelegentlich (≥1/1'000 und <1/100), selten (≥1/10'000 und <1/1'000), sehr selten (<1/10'000), unbekannt (Häufigkeit auf Grundlage der verfügbaren Daten nicht abschätzbar).

Während der Anwendung von Glyceroltrinitrat können folgende unerwünschte Wirkungen auftreten:

Störungen des Nervensystems

Sehr häufig: Kopfschmerzen.

Häufig: Schwindelgefühl (einschliesslich orthostatischer Schwindel), Schläfrigkeit.

Funktionsstörungen des Herzens

Häufig: Tachykardie.

Gelegentlich: Verstärkung der Angina-pectoris-Symptomatik.

Funktionsstörungen der Gefässe

Häufig: orthostatische Hypotonie.

Gelegentlich: Kreislaufkollaps (manchmal auch mit bradykarden Herzrhythmusstörungen und Synkopen).

Nicht bekannt: Hypotonie, Flush.

Gastrointestinale Störungen

Gelegentlich: Übelkeit, Erbrechen.

Sehr selten: Sodbrennen.

Funktionsstörungen der Hautund des Unterhautzellgewebes

Gelegentlich: allergische Hautreaktionen (z.B. Rash), allergische Kontaktdermatitis.

Nicht bekannt: exfoliative Dermatitis.

Allgemeine Störungen und Reaktionen an der Applikationsstelle

Häufig: Asthenie.

Gelegentlich: Erythem und Pruritus.

Schwerwiegende hypotensive Reaktionen sind bei der Anwendung von organischen Nitraten berichtet worden, einschliesslich Übelkeit, Erbrechen,

Ruhelosigkeit, Blässe und übermässigem Schwitzen.

Eine Toleranzentwicklung sowie das Auftreten einer Kreuztoleranz gegenüber anderen Nitroverbindungen wurde unter chronischer kontinuierlicher

Behandlung mit Glyceroltrinitrat in hoher Dosierung beschrieben. Zur Vermeidung einer Wirkungsabschwächung oder eines Wirkungsverlustes sollten hohe kontinuierliche Dosierungen vermieden werden.

Die Meldung des Verdachts auf Nebenwirkungen nach der Zulassung ist von grosser Wichtigkeit. Sie ermöglicht eine kontinuierliche Überwachung des Nutzen-Risiko-Verhältnisses des Arzneimittels. Angehörige von Gesundheitsberufen sind aufgefordert, jeden Verdacht einer neuen oder schwerwiegenden Nebenwirkung über das Online-Portal ElViS (Electronic Vigilance System) anzuzeigen. Informationen dazu finden Sie unter www.swissmedic.ch.

Anzeichen und Symptome

Die führenden Symptome einer Überdosierung sind Blutdruckabfall mit orthostatischen Regulationsstörungen, reflektorische Tachykardie und Kopfschmerzen. Schwächegefühl, Schwindel, Benommenheit sowie Flush, Übelkeit, Erbrechen oder Durchfall können auftreten.

Bei sehr hohen Dosen (>20 mg/kg Körpergewicht) ist mit Methämoglobinwirkung, Cyanose und Tachypnoe zu rechnen.

Blässe, Schwitzen, Kopfschmerzen, Asthenie und Durchfall sind auch Zeichen einer Überdosierungvon Glyceroltrinitrat-Lösungen.

Behandlung

Therapeutische Gegenmassnahmen sind vor allem auf die Wiederanhebung des Blutdrucks zu richten. In leichteren Fällen führt eine waagrechte Lage des Patienten mit Hochlagerung der Beine, durch Anlegen einer Kompressionsbandage an den Beinen oder Tieflagerung des Kopfes und Hochlagerung der Beine in der Regel zu einem Verschwinden der Symptomatik.

Bei schweren Vergiftungen sind allgemeine Richtlinien der Vergiftungsbehandlung und/oder der Schockbekämpfung anzuwenden.

Eine Methämoglobinämie wird – falls notwendig – mit Redox-Substanzen (z.B. Toluidinblau 4%®) behandelt.

ATC-Code

C01DA02

Wirkungsmechanismus

Auf molekularer Ebene wirken die Nitrate sehr wahrscheinlich – auf gleiche Weise wie der endotheliale Relaxationsfaktor (EDRF) – über eine Konzentrationserhöhung von cyclischem Guanosylmonophosphat (cGMP), das als Mediator der Relaxation gilt.

Bei der Infusionsphlebitis kommt es wahrscheinlich infolge einer Irritation des Endothels zu einer initialen Venokonstriktion. Durch direkten Angriff an der Gefässmuskulatur bewirken Nitrate eine Venenerweiterung und können Gefässspasmen aufheben. Sie steigern die Prostazyklinsynthese endothelialer Zellen und tragen über eine verringerte Thrombozytenaggregation zur Verminderung einer Infusionsphlebitis bei.

Pharmakodynamik

Nitroglycerin Macure führt zu einer Tonusherabsetzung der glatten Muskulatur der Gefässe und der Bronchialmuskulatur. Diese tonusherabsetzende Wirkung ist stärker auf die venösen Kapazitätsgefässe als auf die Widerstandsgefässe ausgeprägt. Dadurch kommt es, neben einer leichten arteriellen Drucksenkung, zu einer Verminderung des venösen Rückflusses zum Herzen und zu einer Erniedrigung erhöhter Füllungsdrücke. Daraus ergibt sich zusammen mit der arteriellen Drucksenkung eine Verminderung der myokardialen Wandspannung. Dieser folgt eine Abnahme des Sauerstoffbedarfs und eine passiv verbesserte Durchblutung der Herzinnenschichten.

Klinische Wirksamkeit

Keine Daten verfügbar.

Absorption

Maximale Plasmakonzentrationen werden innerhalb von etwa 2 Minuten erreicht.

Es besteht keine strenge Korrelation zwischen Infusionsrate und Blutplasmaspiegeln, was einerseits durch die starke Bindung an Gewebsproteine und andererseits durch einen diskutierten First-Pass-Effekt, bedingt durch eine Metabolisierung von Glyceroltrinitrat in den Gefässwänden, erklärt werden könnte.

Distribution

Das Verteilungsvolumen beträgt ca. 100–350 l (1,7–5,2 l/kg). Plasmaspiegel sind für die klinische Wirkung von Glyceroltrinitrat nicht relevant, da sich nur ein sehr geringer Anteil der Dosis (1–2%) im Plasma befindet. Wegen seiner starken Bindung an Gewebsproteine finden sich etwa 98% im Gewebe, insbesondere in den Gefässwänden.

Metabolismus

Glyceroltrinitrat wird mit einer Halbwertszeit von 2–3 Minuten aus dem Plasma eliminiert.

Der Metabolismus erfolgt durch eine stufenweise enzymatische Abspaltung der Nitrogruppen zu Glyceroldinitrat, Glycerolmononitrat und schliesslich zu Glycerin. Dazu wird das Enzym Glutathion-S-transferase benötigt, welches in vielen Geweben vorhanden ist und für die vorwiegend extra-hepatische Clearance von Glyceroltrinitrat verantwortlich ist. Die Abbauprodukte haben nur eine unbedeutende pharmakodynamische Wirkung.

Elimination

Die Mono- und Dinitrate werden vorwiegend glukuronidiert und im Urin eliminiert. Unverändertes Glyceroltrinitrat wird nicht ausgeschieden.

Kinetik spezieller Patientengruppen

Klinisch relevante Veränderungen der Pharmakokinetik durch physiologische (z.B. Alter) oder pathologische (z.B. Leber-, Niereninsuffizienz) Zustände sind bisher nicht bekannt geworden.

Toxizität bei wiederholter Verabreichung

Bei Ratten zeigten sich nach zweijähriger Verabreichung von bis zu 38,1 mg/kg KG/Tag im Futter keine signifikanten toxischen Schädigungen. Bei höheren Dosierungen kam es zu einer Verminderung der Futteraufnahme, Reduktion der Gewichtszunahme, Methämoglobinbildung und hepatozellulären Veränderungen.

Bei Mäusen zeigten sich nach zweijähriger Verabreichung von bis zu 15 mg/kg KG/Tag im Futter keine toxischen Effekte. Bei höheren Dosierungen kam es zu einer Verminderung der Futteraufnahme, Reduzierung der Gewichtszunahme sowie Methämoglobinbildung.

Mutagenität und Karzinogenität

Die Prüfung von Glyceroltrinitrat in Zellkulturen und im Tierversuch zeigte keine für den therapeutischen Dosisbereich relevanten mutagenen oder kanzerogenen Wirkungen.

Reproduktionstoxizität

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen, insbesondere für das erste Trimenon der Schwangerschaft, für den Menschen vor.

Ausreichende Reproduktionsstudien an Tieren liegen mit intravenöser, intraperitonealer und dermaler Gabe vor. In Studien zur Embryotoxizität und Fertilität ergaben sich bis in einen für die Elterntiere toxischen Dosisbereich keine Hinweise auf eine Beeinflussung des Embryos oder auf Fertilitätsstörungen.

Insbesondere fanden sich auch keine Anhaltspunkte für teratogene Eigenschaften. Dosen oberhalb von 1 mg/kg/Tag (i.p.) und 28 mg/kg/Tag (dermal) zeigten fetotoxische Wirkungen (verminderte Geburtsgewichte) nach Anwendung während der Fetalentwicklung bei trächtigen Ratten.

Untersuchungen zur Bestimmung der Wirkstoffkonzentration in der Muttermilch sind nicht bekannt.

Inkompatibilitäten

Nitroglycerin Macure darf nur mit den unter „ Hinweise für die Handhabung“ aufgeführten Arzneimitteln gemischt werden.

Materialien aus Polyvinylchlorid (PVC) sollten vermieden werden, da sich Glyceryltrinitrat mit PVC verbindet.

Haltbarkeit

Das Arzneimittel darf nur bis zu dem auf der Packung mit „EXP“ bezeichneten Datum verwendet werden.

Nach dem Öffnen muss das Produkt sofort verwendet werden. Nicht verbrauchte Arzneimittel müssen entsorgt werden.

Die Infusionszubereitung enthält keine Konservierungsstoffe. Ihre chemische und physikalische Stabilität „in use“ wurde für 24 Stunden bei 5 °C bis 25 °C nachgewiesen. Aus mikrobiologischen Gründen sollte die gebrauchsfertige Zubereitung unmittelbar nach der Verdünnung verwendet werden.

Restlösungen sind zu verwerfen.

Besondere Lagerungshinweise

Bei Raumtemperatur (15-25°C), in der Original Verpackung vor Licht geschützt aufbewahren.

Ausser Reichweite von Kindern aufbewahren.

Hinweise für die Handhabung

Die Lösung Nitroglycerin Macure 1 mg/ml kann mit einer physiologischen Kochsalzlösung, einer 5–30-prozentigen Glukoselösung oder einer Ringer-Laktat-Lösung gemischt werden.

Bei Verwendung von PVC-(Polyvinylchlorid-) oder Polyurethan-(PU)-Schläuchen können infolge von Adsorption von Glyceroltrinitrat erhebliche Wirkungsverluste auftreten. Polyethylen (PE), Polytetrafluorethylen (PTFE) oder Glasmaterialien eignen sich für die Infusion von Nitroglycerin Macure (siehe auch „Sonstige Hinweise“ / „ Inkompatibilitäten“).

70562 (Swissmedic).

NITROGLYCERIN macure 1 mg/ml, solution pour perfusion, ev.nn.i.H. [B]

NITROGLYCERIN macure 1 mg/ml, solution pour perfusion, ev.nn.i.H. [B]

Leman SKL SA, Lancy

Februar 2025