Principes actifs

Clozapinum.

Excipients

Lactosum monohydricum 48 mg (25 mg comprimés) resp. 192 mg (100 mg comprimés), maydis amylum, povidonum K 30, silica colloidalis anhydrica, magnesii stearas, talcum.

Comprimés à 25 mg (sécables) et 100 mg (sécables) de clozapine.

A. Schizophrénie résistante à la thérapie

Leponex est indiqué uniquement chez les schizophrènes qui soit ne répondent pas soit présentent une intolérance aux neuroleptiques conventionnels, conformément aux définitions ci-après.

L'absence de réponse est définie comme l'absence d'amélioration clinique satisfaisante malgré l'utilisation de doses suffisantes, pendant une durée appropriée, des neuroleptiques conventionnels.

On parle d'intolérance lorsque l'apparition d'effets indésirables neurologiques graves et incontrôlables, sous la forme de réactions extrapyramidales ou de dyskinésie tardive, ne permet pas une thérapie efficace avec des neuroleptiques conventionnels.

B. Réduction (à long terme) du comportement suicidaire récurrent lors de schizophrénie ou en cas de trouble schizoaffectif

Leponex est indiqué pour diminuer à long terme le risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un désordre schizoaffectif, chez qui un tel risque, sur la base de l'anamnèse et le tableau clinique du moment, est présent.

C. Psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson

Leponex est indiqué lors de psychose liée à la maladie de Parkinson en cas d'échec de la thérapie conventionnelle.

L'échec de la thérapie conventionnelle est défini comme échec du contrôle des symptômes psychotiques et/ou lorsque une péjoration fonctionnelle inacceptable des symptômes moteurs apparaît après instauration des mesures suivantes.

·Arrêt des anticholinergiques y compris des antidépresseurs tricycliques.

·Tentative de réduction posologique des médicaments contre le Parkinson avec effet dopaminergique.

Avant le début du traitement, une numération leucocytaire différentielle doit être réalisée dans les 10 jours. La clozapine ne doit être utilisée que si une surveillance régulière du nombre absolu de neutrophiles (absolute neutrophil count, ANC) est assurée pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

La posologie doit être adaptée à chaque cas particulier. Dans chaque cas, la dose efficace la plus faible sera administrée. Une titration prudente de la dose et un schéma répartissant bien les prises sont nécessaires pour minimiser le risque d'hypotension, de crises convulsives et de sédation. La dose quotidienne peut être fractionnée en doses uniques inégales, la dose la plus élevée devant cependant être administrée le soir au coucher.

Les posologies suivantes sont recommandées.

A. Schizophrénie résistante à la thérapie

Dose initiale

Le premier jour, 1 ou 2x 12,5 mg (un demi comprimé à 25 mg), puis 1 ou 2 comprimés à 25 mg le deuxième jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être augmentée graduellement de 25-50 mg/jour en 2 à 3 semaines, jusqu'à 300 mg/jour. Après quoi, si nécessaire, la posologie peut de nouveau être augmentée à intervalles bihebdomadaires ou de préférence hebdomadaires par paliers de 50 à 100 mg.

Marge thérapeutique

Chez la plupart des patients, l'effet antipsychotique se manifeste à une dose journalière de 300-450 mg fractionnée en 2-4 prises. Certains sujets nécessitent des doses quotidiennes moins élevées, d'autres au contraire des doses atteignant 600 mg.

Dose maximale

Une dose plus élevée est parfois nécessaire pour obtenir un effet thérapeutique optimum chez quelques patients; dans ces cas-là, il est admissible d'augmenter jusqu'à 900 mg/jour maximum, mais l'augmentation doit se faire par paliers de 100 mg au maximum. Aux doses quotidiennes supérieures à 450 mg, une augmentation d'effets indésirables est possible (notamment convulsions).

Traitement d'entretien

Une fois que l'effet thérapeutique maximum est atteint, il est en général possible d'entretenir cet effet à une dose plus faible. C'est pourquoi il est conseillé de réduire alors la posologie graduellement. Le traitement doit être poursuivi pendant 6 mois au minimum. Aux doses égales ou inférieures à 200 mg, une prise journalière unique, au coucher, peut être envisagée.

Arrêt du traitement

En cas d'arrêt planifié de la thérapie, il est recommandé de réduire la dose progressivement sur une période de 1-2 semaines. Si le médicament doit être arrêté brusquement, p.ex. en raison d'une neutropénie (voir «Mises en garde et précautions», le patient doit être surveillé attentivement concernant la réapparition de la psychose ainsi que les symptômes d'un rebond cholinergique (p.ex. augmentation de la sudation, céphalées, nausées, vomissements et diarrhée).

Reprise du traitement

Si la dernière prise de Leponex remonte à plus de 2 jours, le traitement sera rétabli à raison de 12,5 mg (un demi comprimé à 25 mg), 1 à 2x le premier jour. Si cette posologie est bien tolérée, elle peut être portée plus rapidement au niveau thérapeutique que lors de l'instauration initiale du traitement. Toutefois, chez les patients ayant subi un arrêt respiratoire ou cardiaque lors de la première utilisation du médicament (voir «Mises en garde et précautions»), même si une dose thérapeutique avait pu être définie alors avec succès, la réinstauration du traitement exige une extrême prudence.

Passage d'un autre neuroleptique à Leponex

Il est généralement déconseillé d'associer Leponex à d'autres neuroleptiques. Si un patient utilisant un neuroleptique oral doit être placé sous Leponex, on recommande de supprimer préalablement l'autre neuroleptique, le cas échéant, par doses dégressives en l'espace de 1 semaine environ. Dès que le neuroleptique a été supprimé depuis 24 heures au minimum, le traitement avec Leponex peut être instauré comme décrit plus haut.

Chez les patients présentant des convulsions dans l'anamnèse ou des maladies cardiovasculaires, hépatiques ou rénales, il est recommandé d'initier la thérapie avec des doses plus faibles et d'augmenter la posologie lentement.

Une adaptation posologique est recommandée chez les patients recevant des médicaments qui interagissent avec Leponex comme p.ex. benzodiazépines, carbamazépine, inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (voir «Interactions»).

B. Réduction (à long terme) du risque de comportement suicidaire récurrent chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif

Les recommandations de posologie et d'utilisation décrites ci-dessus concernant les patients schizophréniques réfractaires à la thérapie conventionnelle sont également valables lorsque Leponex est administré à des patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif, chez qui un risque de comportement suicidaire récurrent est présent à long terme.

C. Psychose au cours de l'évolution de la maladie de Parkinson après échec du traitement standard

Dose initiale

La dose initiale ne doit pas excéder 12,5 mg par jour (un demi comprimé à 25 mg), administrés en une dose unique le soir. Par la suite, la posologie journalière doit être augmentée par palier de 12,5 mg avec un maximum de deux augmentations par semaine, pour atteindre un maximum de 50 mg, dose qui ne doit pas être atteinte avant la fin de la deuxième semaine. La dose journalière totale doit de préférence être administrée en une fois, le soir.

Traitement d'entretien

La dose efficace moyenne usuelle est de 25-37,5 mg/jour. Si le traitement par une dose de 50 mg/jour pendant une semaine au moins ne procure pas d'efficacité suffisante, la posologie peut être augmentée prudemment par paliers de 12,5 mg/semaine.

La dose de 50 mg/jour ne doit être dépassée qu'exceptionnellement. La dose maximale de 100 mg/jour ne doit jamais être dépassée.

Les augmentations de posologie doivent être limitées ou différées lors d'apparition d'hypotension orthostatique, de sédation excessive ou d'état de confusion. La pression artérielle devrait être surveillée pendant les premières semaines de traitement.

Après rémission complète des symptômes psychotiques après un traitement d'au moins 2 semaines, une augmentation de la posologie du traitement antiparkinsonien peut être tentée, si l'état moteur du patient le nécessite. Si une réapparition des symptômes psychotiques s'ensuit, la posologie de Leponex peut être augmentée par paliers de 12,5 mg/semaine jusqu'à la dose maximale de 100 mg/jour, administrés en une ou deux prises (voir ci-dessus).

Arrêt du traitement

Une réduction progressive de la dose par paliers de 12,5 mg sur une semaine (ou mieux, sur 2 semaines) est recommandée.

Si le traitement doit être interrompu brusquement, p.ex. en raison d'une neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»), une étroite surveillance psychiatrique du patient est indiquée car les symptômes peuvent réapparaître rapidement.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients présentant une insuffisance hépatique, Leponex ne doit être utilisé qu'avec prudence et sous surveillance régulière de la fonction hépatique (voir «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1x 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude.

Patients âgés

Chez les patients âgés (≥60 ans) il est recommandé d'initier le traitement avec une posologie particulièrement faible (1x 12,5 mg le premier jour) et de limiter ensuite l'augmentation de la dose à 25 mg/jour.

Enfants et adolescents

Aucune étude n'a été conduite concernant la sécurité d'emploi et l'efficacité de Leponex chez l'enfant et l'adolescent.

Patients atteints d'autres maladies sous-jacentes

Patients atteints de cardiopathies

Pour les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1x 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (voir «Contre-indications»).

·Hypersensibilité connue ou soupçonnée à la clozapine ou à l'un des excipients selon la composition de Leponex.

·Patients ne pouvant pas être soumis à des analyses de sang régulières.

·Granulocytopénie ou agranulocytose connue dans l'anamnèse (à l'exception de granulocytopénie ou agranulocytose due à des chimiothérapies précédentes).

·Antécédents d'agranulocytose induite par la clozapine.

·Troubles de la fonction de la moelle osseuse.

·Épilepsie non contrôlée.

·Psychoses alcooliques, psychoses toxiques, intoxications médicamenteuses, état comateux.

·Collapsus vasculaire et/ou dépression du SNC de toute étiologie.

·Grave affection rénale ou cardiaque, myocardite.

·Affections hépatiques aiguës accompagnées de nausées, anorexie ou ictère; maladies hépatiques progressives, atteinte hépatique.

·Iléus paralytique.

·Un traitement par Leponex ne doit pas être entrepris lorsque d'autres médicaments susceptibles de causer une agranulocytose sont administrés en même temps; l'administration concomitante de neuroleptiques à action prolongée (dépôt) n'est pas recommandée (voir «Mises en garde et précautions»).

Agranulocytose

Les effets indésirables potentiellement graves dus à la thérapie avec Leponex sont la granulocytopénie et l'agranulocytose dont l'incidence est estimée à 3%, resp. 0,7%. Dans le cas de l'agranulocytose, l'évolution peut mettre la vie du patient en danger.

L'incidence et la létalité des agranulocytoses ont diminué de manière marquante depuis l'introduction de la surveillance de la numération des leucocytes et des granulocytes neutrophiles. C'est pourquoi les mesures de précaution qui suivent sont absolument nécessaires.

En raison des risques associés à l'administration de la clozapine, ce médicament ne doit être utilisé que chez les patients pour lesquels le traitement est indiqué, comme indiqué dans la rubrique «Posologie/Mode d'emploi», et

·qui présentent initialement des résultat normaux pour les granulocytes neutrophiles c.-à-d. un nombre absolu de neutrophiles (absolute neutrophil count, ANC) ≥1500/mm3 (1,5 x 109/l) pour la population générale et ≥1000/mm3 (1,0 x 109/l) chez les patients présentant une neutropénie bénigne ethnique confirmé (NBE) et

·où des contrôles réguliers de l'ANC peuvent être effectués (voir Contrôles de l'ANC).

La clozapine doit être interrompue immédiatement si, à tout moment pendant le traitement avec la clozapine, l'ANC est inférieur à 1000/mm³ (1,0 x 109/l) (patients atteints de NBE: <500/mm³ [0,5 x 109/l]). Chez les patients chez lesquels le traitement avec la clozapine a été interrompu en raison d'une diminution de l'ANC, la clozapine ne doit pas être réadministrée (voir «Contre-indications»).

Les médecins qui prescrivent Leponex sont tenus d'appliquer à la lettre les directives de sécurité.

Il convient de rappeler à tout patient traité avec Leponex, lors de chaque consultation, de consulter immédiatement un médecin dès qu'il constate les premiers signes d'une infection. Il sera particulièrement attentif aux troubles de type grippal ainsi qu'aux symptômes tels que fièvre ou mal de gorge (angine), qui peuvent indiquer une infection. Dans pareils cas, il convient de procéder sans délai à un contrôle de la formule leucocytaire.

Des médicaments potentiellement myélosuppresseurs ne doivent pas être administrés en association avec Leponex. De plus, il faut éviter d'administrer des neuroleptiques à action prolongée (sous forme dépôt) en combinaison avec Leponex car dans les situations d'urgence, comme p.ex. une granulocytopénie, ces produits potentiellement myélotoxiques ne sont éliminés que lentement de l'organisme.

Les patients dont l'anamnèse a mis en évidence des troubles primaires de la moelle osseuse ne doivent être traités avec Leponex que si le bénéfice attendu est plus grand que le risque encouru. Ils devraient être examinés par un hématologue avant le traitement.

Chez les patients qui présentent un nombre de neutrophiles abaissé en raison d'une neutropénie bénigne d'origine ethnique (NBE), le traitement ne devrait être initié qu'après avoir reçu l'approbation d'un hématologue (voir ci-dessous Patients présentant une neutropénie bénigne ethnique (NBE)).

Contrôle de l'ANC

Une numération des neutrophiles doit être effectuée dans les 10 jours précédant l'instauration du traitement avec la clozapine pour s'assurer que seuls des patients ayant un nombre absolu de l'ANC >1500/mm3 (1,5 x 109/l) recevront le médicament. Après le début du traitement avec la clozapine, le nombre absolu de l'ANC doit être contrôlé une fois par semaine pendant les 18 premières semaines puis tous les mois pendant les 34 semaines suivantes. Après 12 mois, en l'absence d'épisodes de neutropénie au cours de la première année, la fréquence de la surveillance de l'ANC devrait être réduite à une fois toutes les 12 semaines. Après 24 mois, en l'absence d'épisodes de neutropénie, il suffit de contrôler la numération absolue de l'ANC uniquement une fois par an. En cas de neutropénie légère en cours de traitement, qui a ensuite été stabilisée et/ou résolue, la surveillance de l'ANC doit être assurée une fois par mois tout au long du traitement.

Cette surveillance doit être poursuivie tout au long du traitement, comme indiqué précédemment, et pendant les 4 semaines après l'arrêt du traitement avec la clozapine ou jusqu'à une normalisation hématologique (voir ci-dessous Baisse du nombre absolu de l'ANC).

À chaque consultation, il convient de rappeler au patient qu'il doit contacter immédiatement son médecin traitant dès l'apparition de fièvre, de mal de gorge, de symptômes pseudo-grippaux et surtout d'une infection susceptible de suggérer une neutropénie. Un contrôle de la formule sanguine leucocytaire sera effectué immédiatement.

Le tableau 1 présente les intervalles de surveillance recommandés en fonction de la durée du traitement avec la clozapine ainsi que dans certaines situations cliniques particulières.

Tableau 1: Contrôles de l'ANC en fonction de la durée du traitement et dans des situations cliniques particulières

Contrôles de l'ANC en fonction de la durée du traitement*
Durée du traitement	Fréquence des contrôles
0-18 semaines	Chaque semaine
>18 semaines-52 semaines	Chaque mois
>52 semaines-24 semaines	Toutes les 12 semaines
>24 mois	Chaque année
Situations cliniques particulières
Situation	Contrôles nécessaires*
Neutropénie	Voir ci-dessous Baisse du nombre absolu de l'ANC ainsi que tableaux 2 et 3. Après stabilisation ou rémission: contrôles mensuels pendant toute la durée du traitement avec la clozapine.
Signes d'infection (notamment symptômes pseudo-grippaux)	Contrôle immédiat de l'ANC.

*Les recommandations ne s'appliquent que si aucune neutropénie n'est survenue au cours de l'intervalle.

Baisse des nombre absolus de l'ANC

Si, au cours du traitement avec la clozapine le nombre absolu de l'ANC tombe entre 1500/mm3 (1,5 x 109/l) et 1000/mm3 (1,0 x 109/l), des évaluations hématologiques doivent être effectuées au moins deux fois par semaine jusqu'à ce que le nombre absolu de l'ANC se stabilise entre 1000 et 1500/mm3 (1,0-1,5 x 109/l) ou plus. Après stabilisation et/ou normalisation, la surveillance de l'ANC doit être effectuée une fois par mois tout au long du traitement.

Le traitement par la clozapine doit être immédiatement interrompu si, au cours du traitement, le nombre absolu de neutrophiles (ANC) est inférieur à 1000/mm3 (1,0 x 109/l). Il faut alors réaliser quotidiennement une numération globulaire différentielle et surveiller étroitement les patients à la recherche de symptômes pseudo-grippaux ou d'autres symptômes évocateurs d'infections. Une confirmation des résultats hématologiques en procédant à une détermination sur 2 jours consécutifs est recommandée; Leponex devra toutefois être arrêté après le premier test.

Après l'arrêt du traitement avec la clozapine, les analyses de sang doivent être poursuivies jusqu'à la normalisation hématologique.

Le tableau 2 ci-dessous présente les mesures à prendre en fonction de la valeur de l'ANC chez les patients de la population générale traités avec la clozapine.

Tableau 2: Mesures à prendre pour la population générale en fonction de la valeur de l'ANC relative à la clozapine

Nombre de granlocytes neutrophiles ANC/mm3 (/l)	Conduite à tenir
≥1500 (≥1,5 x 109)	Continuer le traitement avec la clozapine.
1000-1500 (1,0-1,5 x 109)	Continuer le traitement avec la clozapine et contrôler les valeurs de la numération absolue de l'ANC deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent, puis tous les mois pendant toute la durée du traitement.
<1000 (<1,0 x 109)	Arrêter immédiatement le traitement avec la clozapine, contrôler les valeurs de la numération absolue de l'ANC tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.

Si, malgré l'arrêt du traitement avec Leponex, l'ANC continue de baisser, la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté.

Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1,0 x 109/l (1000/mm3).

En cas d'infection, une antibiothérapie précoce est indispensable en raison du risque de choc septique.

Patients présentant une neutropénie bénigne d'origine ethnique (NBE)

Chez les patients présentant une NBE confirmée, le seuil ajusté du nombre absolu de l'ANC pour l'instauration ou la poursuite du traitement avec la clozapine est ANC ≥1000/mm3 (1,0 x 109/l). Si le nombre absolu de l'ANC est compris entre 500 et 999/mm3 (0,5-0,9 x 109/l), la numération doit être effectuée deux fois par semaine. L'administration de clozapine doit être interrompue si le nombre absolu de l'ANC tombe en dessous de 500/mm3 (0,5 x 109/l).

Le tableau 3 ci-dessous présente les mesures à prendre en fonction de l'ANC chez les patients atteints de NBE traités avec la clozapine.

Tableau 3: Mesures à prendre chez les patients atteints de neutropénie bénigne d'origine ethnique, en fonction du taux de neutrophiles absolus (ANC), concernant la clozapine

Nombre de granulocytes neutrophiles ANC/mm3 (/l)	Conduite à tenir
≥1000 (≥1,0 x 109)	Continuer le traitement ave la clozapine.
500-999 (0,5-0,9 x 109)	Continuer le traitement avec la clozapine et contrôler les valeurs de la numération absolue de l'ANC deux fois par semaine jusqu'à ce que les numérations se stabilisent ou augmentent, puis tous les mois pendant toute la durée du traitement.
<500 (<0,5 x 109)	Arrêter immédiatement le traitement avec la clozapine, contrôler les valeurs de la numération absolue de l'ANC tous les jours jusqu'à normalisation hématologique et surveiller les signes d'infection. Ne pas réexposer le patient à la clozapine.

Si, malgré l'arrêt du traitement avec Leponex, l'ANC continue de baisser, la suite du traitement doit être confiée à un hématologue expérimenté.

Si possible, le patient doit être transféré dans une clinique d'hématologie, où son isolement à titre préventif et l'administration de GM-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes/macrophages) ou de G-CSF (facteur stimulant les colonies de granulocytes) peuvent être indiqués. Il est recommandé d'interrompre le traitement par les facteurs de stimulation lorsque la numération des neutrophiles est remontée au-dessus de 1,0 x 109/l (1000/mm3).

En cas d'infection, une antibiothérapie précoce est indispensable en raison du risque de choc septique.

Arrêt du traitement pour des raisons hématologiques

Les patients chez lesquels Leponex a dû être interrompu là cause d'une baisse du nombre absolu de l'ANC (voir ci-dessus) ne doivent pas être réexposés à Leponex. Même après l'arrêt du traitement par la clozapine, des contrôles de la formule sanguine sont nécessaires (voir Baisse des nombre absolus de l'ANC ainsi que les tableaux 2 et 3).

Tout médecin prescrivant Leponex est tenu de conserver tous les résultats sanguins de leurs patients et de prendre toutes les mesures nécessaires pour éviter toute nouvelle administration accidentelle au patient.

Surveillance après interruption du traitement pour des raisons non hématologiques

La fréquence des contrôles après une interruption pour des raisons non hématologiques dépend de la présence d'épisodes de neutropénie dans les antécédents, de la durée du traitement jusqu'à présent et de la durée de l'interruption.

Patients sans antécédents d'épisodes de neutropénie

Si le traitement est interrompu pour des raisons autres qu'une neutropénie chez des patients ayant reçu la clozapine pendant plus de deux ans sans survenue de neutropénie, le suivi effectué avant l'interruption doit être poursuivi en cas de reprise de la prise de clozapine, quelle que soit la durée de l'interruption (c.-à-d. des contrôles annuels). En cas d'arrêt complet du traitement, ces patients ne doivent pas être surveillés chaque semaine pendant 4 semaines. Chez les patients traités depuis 18 semaines à 2 ans (sans neutropénie), le contrôle de l'ANC doit être effectué chaque semaine pendant 6 semaines après une interruption d'au moins 3 jours mais de moins de 4 semaines après la reprise du traitement avec la clozapine. S'il n'y a pas d'anomalies de la numération formule sanguine, la surveillance peut ensuite être reprise à intervalles ne dépassant pas 4 semaines. Si le traitement est interrompu pendant 4 semaines ou plus, un contrôle doit être effectué chaque semaine pendant les 18 semaines de traitement suivantes et la dose doit être réajustée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'arrêt complet du traitement, ces patients doivent être surveillés chaque semaine pendant 4 semaines.

Patients ayant des antécédents d'épisodes de neutropénie qui n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement

Quelle que soit la durée du traitement ou de l'interruption thérapeutique, les patients ayant déjà présenté une neutropénie liée à la clozapine doivent faire l'objet d'un contrôle de la numération des neutrophiles (ANC) au moins une fois par mois pendant toute la durée du traitement avec la clozapine.

Chez les patients traités avec la clozapine depuis plus de 2 ans et ayant présenté dans le passé une neutropénie légère qui n'a pas entraîné l'arrêt du traitement, il convient, en cas d'interruption du traitement pendant au moins 3 jours mais moins de 4 semaines, de procéder à des contrôles hebdomadaires de la numération des neutrophiles (ANC) pendant 6 semaines à la reprise du traitement avec la clozapine. Si le traitement est interrompu pendant 4 semaines ou plus chez ces patients, il convient, après la reprise de la clozapine, d'effectuer un contrôle hebdomadaire pendant les 18 semaines de traitement suivantes et de réajuster la posologie (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'arrêt complet du traitement, ces patients doivent être surveillés chaque semaine pendant 4 semaines.

Chez les patients traités avec la clozapine depuis 18 semaines à 2 ans et ayant présenté une neutropénie légère qui n'a pas entraîné d'interruption du traitement, il convient, en cas d'interruption d'au moins 3 jours mais de moins de 4 semaines, de contrôler le nombre absolu de neutrophiles (ANC) chaque semaine pendant 6 semaines supplémentaires. Si le traitement est interrompu pendant au moins 4 semaines chez ces patients, les contrôles de l'ANC doivent être répétés d'une fois par semaine pendant 18 semaines. La posologie doit alors être réajustée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'arrêt complet du traitement, ces patients doivent faire l'objet d'un suivi hebdomadaire pendant 4 semaines.

Si le traitement est interrompu pendant au moins trois jours au cours des 18 premières semaines chez des patients ayant des antécédents de neutropénie n'ayant pas entraîné l'arrêt du traitement, ces patients doivent faire l'objet d'une surveillance hebdomadaire pendant 18 semaines supplémentaires à la reprise du traitement avec la clozapine. La posologie doit être réajustée (voir «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'arrêt complet du traitement, ces patients doivent faire l'objet d'un suivi hebdomadaire pendant 4 semaines.

Les tableaux 4 et 5 ci-dessous résument la surveillance de l'ANC après l'arrêt du traitement avec la clozapine. Le tableau 4 décrit la procédure à suivre pour les patients qui n'ont jamais présenté de neutropénie; le tableau 5 décrit la procédure à suivre pour les patients ayant eu une neutropénie légère dans le passé qui n'a pas entraîné l'arrêt du traitement.

Tableau 4: Surveillance de l'ANC lors de la reprise du traitement avec la clozapine après interruption pour des raisons non hématologiques chez les patients sans antécédents de neutropénie

Durée du traitement avant interruption	Durée de l'interruption	Surveillance ANC recommandée
≥2 ans	Non pertinent	Schéma de contrôle appliqué avant l'interruption (c-à.d. annuellement).
>18 semaines-2 ans	≥3 jours à <4 semaines	Hebdomadaire pendant 6 semaines. Après cette période, en l'absence d'anomalie hématologique, effectuer des contrôles à des intervalles ne dépassant pas un mois.
	≥4 semaines	Une fois par semaine pendant les 18 semaines de traitement suivantes, puis une fois par mois ainsi que le titrage de la dose.
≤18 semaines	≥3 jours	Reprise des contrôles hebdomadaires pendant 18 semaines, puis une fois par mois ainsi que le titrage de la dose.

Tableau 5: Surveillance de l'ANC lors de la reprise du traitement avec la clozapine après une interruption pour des raisons non hématologiques chez les patients ayant des antécédents de neutropénie légère n'ayant pas entraîné l'arrêt du traitement

Durée du traitement avant interruption	Durée de l'interruption	Surveillance ANC recommandée
≥2 ans	≥3 jours à <4 semaines	Hebdomadaire pendant 6 semaines. Après cette période, en l'absence d'anomalie hématologique, effectuer des contrôles pendant toute la durée du traitement à des intervalles ne dépassant pas les 4 semaines.
	≥4 semaines	Une fois par semaine pendant les 18 semaines de traitement suivantes, puis une fois par mois (pendant toute la durée du traitement) ainsi que le titrage de la dose.
>18 semaines-2 ans	≥3 jours à <4 semaines	Hebdomadaire pendant 6 semaines. Après cette période, en l'absence d'anomalie hématologique, effectuer des contrôles (pendant toute la durée du traitement) à des intervalles ne dépassant pas un mois.
	≥4 semaines	Une fois par semaine pendant les 18 semaines de traitement suivantes, puis une fois par mois (pendant toute la durée du traitement) ainsi que le titrage de la dose.
≤18 semaines	Non pertinent	Reprise des contrôles hebdomadaires pendant 18 semaines, puis une fois par mois (pendant toute la durée du traitement) ainsi que le titrage de la dose.

Lorsque le médecin rédige une ordonnance pour Leponex, il doit y apposer la mention «CFS» (CFS=contrôle de la formule sanguine).

Eosinophilie

Lorsque le nombre des granulocytes éosinophiles s'élève à plus de 3,0 x 109/l (3000/mm3) (voir «Effets indésirables»), le traitement avec Leponex doit être interrompu. Ce traitement ne peut être repris que lorsque les valeurs mesurées sont inférieures à 1,0 x 109/l (1000/mm3).

Thrombocytopénie

Au cas où une thrombocytopénie apparaît (voir «Effets indésirables»), le traitement avec Leponex doit être interrompu lorsque les valeurs sont inférieures à 50 x 109/l (50'000/mm3).

Toxicité cardiaque

Chez les patients atteints de cardiopathies, il convient de commencer le traitement avec une dose plus basse (1x 12,5 mg le premier jour). La dose doit être augmentée lentement et par paliers de faible amplitude. Le traitement est contre-indiqué chez les patients atteints de cardiopathies sévères (voir «Contre-indications»).

Les patients qui ont présenté une pathologie cardiaque dans leur anamnèse ou présentant des résultats anormaux à l'issue de l'auscultation devraient être dirigés vers un spécialiste aux fins de clarification, lesquelles devraient également comprendre un ECG (voir «Contre-indications»). Ces patients ne devraient être traités que lorsque le bénéfice attendu l'emporte nettement sur le risque. Le médecin traitant devrait envisager la nécessité d'effectuer un ECG avant d'instituer le traitement.

Le traitement avec Leponex peut induire une hypotension orthostatique avec ou sans syncope. Un collapsus, parfois marqué, avec arrêt cardiaque et/ou respiratoire, et issue fatale, a été rapporté dans de rares cas (environ 1 cas sur 3000 sujets traités avec Leponex). Ces réactions risquent d'apparaître surtout pendant la phase d'ajustement initial de la posologie lorsque l'augmentation des doses est rapide. Dans des cas isolés, elles ont été observées dès la première prise. Ces complications semblent plutôt apparaître lors d'utilisation concomitante de benzodiazépines ou d'autres psychotropes (voir «Interactions»). Une surveillance médicale rigoureuse du patient est donc impérative lors de l'instauration d'un traitement avec Leponex.

Les patients chez qui on a diagnostiqué une cardiomyopathie durant le traitement par Leponex, sont à risque de développer une insuffisance mitrale. Il a été rapporté une insuffisance mitrale dans des cas de cardiomyopathie en relation avec un traitement par Leponex. Dans ces cas-là, il s'agissait d'une insuffisance de grade léger à modéré, qui avait été détectée par échocardiographie à 2 dimensions (Echo 2D).

Chez les patients souffrant de la maladie de Parkinson, la pression artérielle doit être contrôlée en position décubitus et orthostatique pendant les premières semaines de traitement.

Myocardite et cardiomyopathie

Une tachycardie de repos accompagnée d'arythmie, de dyspnée ou de symptômes d'insuffisance cardiaque peut apparaître rarement pendant les deux premiers mois de traitement et apparaître très rarement ensuite (voir «Effets indésirables»). En cas d'apparition de ces symptômes, des mesures diagnostiques doivent être entreprises au plus vite afin d'exclure une myocardite. En particulier lorsque ces symptômes apparaissent pendant la phase d'augmentation de la dose de Leponex. L'association thérapeutique de la clozapine et de l'acide valproïque peut augmenter le risque de myocardite induite par la clozapine. Les symptômes de la myocardite induite par la clozapine peuvent aussi ressembler aux troubles apparaissant lors d'un infarctus du myocarde ou à la grippe. Des cas de myocardite ont été signalés durant la période suivant la commercialisation, y compris certains ayant eu une issue fatale. Des cas fatals d'infarctus du myocarde ont également été observés. En raison des cardiopathies sévères préexistantes, l'évaluation de la relation de causalité était toutefois très difficile.

En cas de soupçon de myocardite ou de cardiomyopathie, le traitement par Leponex doit être interrompu immédiatement et le patient doit être adressé au plus vite à un cardiologue.

Ces mêmes signes et symptômes peuvent aussi apparaître dans les phases tardives du traitement et peuvent alors être en relation avec une cardiomyopathie. Une clarification de la situation doit alors être entreprise et au cas où le diagnostic d'une cardiomyopathie était confirmé, le traitement doit être interrompu. Les patients qui ont présenté une myocardite ou une cardiomyopathie induite par la clozapine ne doivent pas être re-traités par Leponex.

Une éosinophilie, dans quelques cas en relation avec une myocardite (env. 14%) et une péricardite ou épanchement péricardique, a été rapportée. Cependant, on ne sait pas si l'éosinophilie constitue un paramètre de pronostic fiable pour une cardite.

Allongement de l'intervalle QT

Comme avec d'autres neuroleptiques, la prudence est de rigueur chez les patients connus pour une affection cardiovasculaire ou pour une anamnèse familiale d'allongement de l'intervalle QT.

Comme avec d'autres neuroleptiques, Leponex doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc.

Evénements cérébrovasculaires

Dans la population atteinte de démence, un risque d'événements cérébrovasculaires env. trois fois plus élevé a été observé avec certains neuroleptiques atypiques. La cause de ce risque accru est inconnue. Une augmentation de ce risque ne peut être exclue avec d'autres neuroleptiques ou chez d'autres groupes de patients. Leponex doit donc être utilisé avec une prudence particulière chez les patients présentant des facteurs de risque d'accident vasculaire cérébral.

Épilepsie

Leponex peut abaisser le seuil pour les convulsions. Les patients présentant une épilepsie dans l'anamnèse doivent être surveillés étroitement lors d'un traitement par Leponex car des convulsions en rapport avec la dose ont été rapportées (voir «Interactions»). Dans de tels cas, la dose doit être réduite et un traitement anticonvulsivant doit être institué si nécessaire.

Chez les patients présentant des antécédents de convulsions, le traitement doit être instauré à raison de 1x 12,5 mg le premier jour et la posologie doit ensuite être augmentée lentement par petits paliers (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Fièvre

Des poussées fébriles transitoires supérieures à 38 °C peuvent s'observer sous Leponex, notamment lors des 3 premières semaines de traitement. Ces réactions sont généralement bénignes. Occasionnellement, elles peuvent être associées à une augmentation ou à une diminution du nombre des leucocytes. L'origine de tout état fébrile doit être identifiée soigneusement afin d'exclure une infection sous-jacente ou une agranulocytose. En cas de fièvre élevée, envisager l'éventualité d'un syndrome neuroleptique malin (SNM). Lorsque le diagnostic de SNM est posé, le traitement par Leponex doit être immédiatement interrompu et les mesures thérapeutiques nécessaires doivent être mises en œuvre.

Leponex pouvant provoquer une sédation et une prise de poids qui augmentent le risque thromboembolique, une immobilisation du patient est à éviter.

Chutes

Leponex peut provoquer des convulsions, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle, qui peuvent conduire à des chutes et, de fait, à des fractures osseuses, ou à d'autres blessures. Chez les patients exposés en raison de maladies, d'états ou de médicaments pouvant aggraver ces effets, il convient d'effectuer une évaluation globale du risque de chutes lors de l'instauration d'une thérapie antipsychotique. Une telle évaluation doit être répétée régulièrement chez les patients suivant une thérapie antipsychotique de longue durée.

Effets anticholinergiques

Leponex possède des propriétés anticholinergiques ce qui peut conduire à l'apparition d'effets indésirables sur le corps entier. C'est pourquoi, en présence d'une hypertrophie de la prostate ou d'un glaucome à angle fermé, une surveillance étroite du patient s'impose. En raison probablement de ses propriétés anticholinergiques, Leponex peut, dans des mesures variables, diminuer le péristaltisme intestinal et provoquer des symptômes tels que constipation, coprostase et occlusion intestinale jusqu'à l'iléus paralytique, appendicite, au mégacôlon, à l'infarctus intestinal/ischémie intestinale. Dans de rares cas, ces évènements ont eu une issue fatale (voir «Effets indésirables»).

Pour éviter les complications, une surveillance attentive est recommandée pendant le traitement par Leponex afin de pouvoir détecter une constipation au stade précoce et la traiter alors de façon efficace.

Une attention particulière est de rigueur chez les patients qui reçoivent une médication concomitante ayant des effets constipants (en particulier ayant des propriétés anticholinergiques comme certains neuroleptiques, antidépresseurs et antiparkinsoniens) et chez les patients ayant des antécédents de colopathie ou d'intervention chirurgicale abdominale basse qui risqueraient d'aggraver la situation. La détection et le traitement actif d'une constipation est d'une importance déterminante.

Lorsque l'administration concomitante de benzodiazépines (ou d'autres substances à action centrale) est envisagée, des mesures de précaution particulières (voir «Interactions») doivent être observées.

Modifications métaboliques

Les médicaments de la classe des antipsychotiques atypiques, y compris Leponex, ont été associés à des modifications métaboliques pouvant augmenter le risque cardiovasculaire et cérébrovasculaire. Ces modifications métaboliques peuvent inclure l'hyperglycémie, la dyslipidémie et la prise pondérale. Alors que les antipsychotiques atypiques peuvent provoquer certaines modifications métaboliques, chaque médicament possède au sein de sa classe son propre profil de risque spécifique.

Hyperglycémie

Des cas de diabète sucré et d'hyperglycémies sévères pouvant aller jusqu'à l'acidocétose ou à un coma hyperosmolaire ont été rapportés, même chez des patients sans anamnèse d'hyperglycémie ou de diabète. La relation causale avec Leponex n'est pas certaine mais néanmoins la plupart des patients ont présenté une normalisation de la glycémie après l'arrêt de Leponex. Dans quelques cas, la réexposition s'est avérée positive. Il n'existe aucune étude concernant les effets de Leponex sur le métabolisme glucidique chez les patients présentant un diabète sucré préexistant. La glycémie doit être régulièrement contrôlée chez les patients atteints de diabète sucré chez lesquels un traitement par des antipsychotiques atypiques est commencé. Chez les patients présentant un facteur de risque de diabète sucré (p.ex. surcharge pondérale, anamnèse familiale de diabète) et chez lesquels un traitement par un antipsychotique atypique est instauré, les glycémies à jeun doivent être régulièrement mesurées avant et pendant le traitement. Chez les patients traités par Leponex et chez lesquels une hyperglycémie survient, accompagnée de symptômes tels que polydipsie, polyurie, polyphagie ou état de faiblesse, la possibilité d'une détérioration de la tolérance au glucose doit être envisagée. La glycémie à jeun doit être mesurée chez les patients qui développent des symptômes d'hyperglycémie pendant le traitement par un antipsychotique atypique. Dans certains cas, la glycémie a pu être normalisée après l'arrêt du traitement par un antipsychotique atypique, mais dans d'autres cas il a été nécessaire de poursuivre le traitement de l'hyperglycémie malgré l'arrêt de l'antipsychotique atypique. L'arrêt de Leponex doit être envisagé chez les patients présentant une hyperglycémie significative liée au traitement.

Dyslipidémie

Des modifications indésirables des lipides ont été observées chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Leponex. Une surveillance clinique, y compris au début du traitement, incluant des examens de suivi réguliers est recommandée.

Prise pondérale

Une prise de poids a été observée chez les patients traités par des antipsychotiques atypiques, y compris par Leponex. Une surveillance clinique du poids est recommandée.

Groupes de patients particuliers

Troubles de la fonction hépatique

Les patients présentant une hépatopathie préexistante stable peuvent recevoir Leponex mais la fonction hépatique doit être régulièrement contrôlée. Chez les patients qui développent, pendant le traitement par Leponex, des symptômes d'une possible perturbation de la fonction hépatique tels que nausées, vomissements ou anorexie, des tests de la fonction hépatique doivent immédiatement être effectués. Si l'augmentation des paramètres hépatiques est cliniquement pertinente ou si des signes d'ictère apparaissent, Leponex doit être arrêté. Le traitement par Leponex ne peut être repris qu'après la normalisation des paramètres hépatiques. Une surveillance étroite est indiquée dans de tels cas.

Troubles de la fonction rénale

Le traitement doit être commencé avec une dose plus basse (1x 12,5 mg le premier jour) chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Patients âgés (≥60 ans)

Chez les patients âgés, il est recommandé de commencer le traitement avec une dose plus faible (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Un traitement par Leponex peut provoquer une hypotonie orthostatique. De rares cas de tachycardie pouvant persister ont été rapportés. Les patients âgés (≥60 ans), en particulier ceux qui présentent une insuffisance cardio-vasculaire, peuvent réagir à ces effets de façon plus sensible.

Les patients âgés peuvent aussi en partie se montrer plus sensibles aux effets anticholinergiques de Leponex (p.ex. rétention urinaire et constipation).

Psychose/Trouble du comportement chez les patients âgés atteints de démence

Des patients âgés (≥60 ans) atteints de psychose/trouble du comportement associés à une démence ont présenté un risque de mortalité accru lors de la prise de neuroleptiques atypiques par rapport au placebo. Des analyses de 17 études contrôlées contre placebo ont montré une augmentation d'un facteur 1,6 à 1,7 du risque de mortalité dans ce groupe de patients par rapport au placebo. Les facteurs de risque d'une mortalité accrue sous neuroleptiques sont: sédation, maladies cardiovasculaires (p.ex. arythmies, mort subite d'origine cardiaque) ou maladies pulmonaires (p.ex. pneumonie avec ou sans aspiration). Leponex n'est pas autorisé pour le traitement de psychoses/troubles du comportement chez les patients âgés (≥60 ans) atteints de démence.

Symptômes de rebond/de sevrage

Lorsqu'un arrêt brusque du traitement par Leponex est nécessaire (p.ex. en cas de neutropénie), les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de la réapparition de symptômes psychotiques et de symptômes associés à un rebond cholinergique tels que des accès de sudation, des céphalées, des nausées, des vomissements et des diarrhées.

Lactose

Les patients présentant des problèmes héréditaires rares d'intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose ne doivent pas prendre ce médicament.

Interactions pharmacocinétiques

La clozapine est un substrat pour beaucoup d'isoenzymes du CYP450; les plus importantes étant 3A4, 1A2 et 2D6. Ceci devrait réduire le risque d'interactions métaboliques dues à l'influence d'une seule isoforme. Chez les patients recevant un traitement concomitant avec des médicaments ayant une affinité pour une ou plusieurs de ces enzymes, le taux plasmatique de clozapine devrait cependant être contrôlé étroitement. L'administration concomitante de substances influençant ces isoenzymes peut conduire à une baisse ou augmentation des taux plasmatiques de clozapine et/ou de ceux de la substance administrée conjointement.

Théoriquement il est possible que le taux plasmatique des antidépresseurs tricycliques, de la phénothiazine et des anti-arythmiques de type lC, qui sont connus pour se lier au cytochrome P450 2D6, soit augmenté par la clozapine ce qui pourrait nécessiter une réduction posologique. Toutefois, aucune interaction à signification clinique n'a été rapportée à ce jour.

La combinaison de Leponex avec des substances connues pour influencer l'activité des isoenzymes CYP450 peut conduire à une augmentation ou une diminution des taux plasmatiques de clozapine.

Inhibiteurs

·L'administration concomitante d'inhibiteurs enzymatiques comme la cimétidine (inhibiteur du CYP1A2, 3A4 et 2D6), d'érythromycine (inhibiteur du CYP3A4), de clarithromycine, d'azithromycine, de fluvoxamine (1A2), de pérazine (1A2), de ciprofloxacine (1A2) ou d'un contraceptif oral (1A2, 3A4, 2C19) lors d'une thérapie par Leponex à fortes doses a été corrélée avec une élévation du taux sanguin de clozapine et l'apparition d'effets indésirables.

·Une élévation des taux plasmatiques de clozapine a été signalée chez des patients qui avaient reçu ce médicament en association avec de la fluvoxamine (inhibiteur du CYP3A4 et CYP1A2; taux augmenté jusqu'à dix fois) ou d'autres inhibiteurs sélectifs du recaptage de la sérotonine (SSRI) comme la paroxétine (inhibiteur du CYP1A2, 2D6), la sertraline (inhibiteur du CYP2C8/9, 2D6) ou la fluoxétine (inhibiteur du CYP2D6, taux augmenté jusqu'à deux fois) ou le citalopram (probablement un inhibiteur faible du CYP1A2 présentant probablement le potentiel le plus faible parmi les SSRIs d'une interaction cliniquement significative). Pourtant des cas d'interaction cliniquement significative lors de comédication de citalopram et de clozapine ont été rapportés. Une élévation des taux sanguins de clozapine a également été observée lors de combinaison avec la venlafaxine.

·Les antimycotiques azolés ainsi que les inhibiteurs de la protéase sont des inhibiteurs/inducteurs puissants du CYP3A4. Il est à prévoir que ces médicaments puissent également conduire à des interactions à signification clinique. Toutefois, jusqu'à ce jour aucune interaction n'a été rapportée.

Substrats

·La caféine (substrat du CYP1A2) peut augmenter les taux plasmatiques de la clozapine. Après 5 jours sans absorption de caféine, les taux plasmatiques de clozapine diminuent d'env. 50%. Ceci devrait être pris en considération lors de modifications de la consommation de café/thé. Lors d'administration concomitante de 2x 250 mg de ciprofloxacine, une augmentation significative de clozapine et de N-déméthyl-clozapine a été observée. De même, des cas d'interaction avec la norfloxacine et l'enoxacine ont été rapportés.

Inducteurs

·Les médicaments qui induisent le P450 CYP3A (p.ex. la carbamazépine et la rifampicine), peuvent diminuer les taux plasmatiques de clozapine. L'interruption d'un traitement par la carbamazépine a conduit à une augmentation des taux plasmatiques de clozapine.

·Lors d'administration concomitante de phénytoïne une diminution des taux plasmatiques de clozapine ayant conduit à une diminution de l'efficacité la dose de Leponex auparavant efficace a été constatée.

·La fumée de tabac induit le CYP1A2, c'est pourquoi une abstinence subite chez les gros fumeurs peut provoquer une augmentation des taux plasmatiques de clozapine et par là des effets indésirables.

·L'oméprazole est un inducteur du CYP1A2 et du CYP3A4 ainsi qu'un inhibiteur du CYP2C19. Des cas isolés d'interaction avec les inhibiteurs de la pompe à protons ont été rapportés (faibles concentrations de clozapine sous oméprazole et pantoprazole resp. sous combinaison de lanzoprazole avec la paroxétine).

Interactions pharmacodynamiques

Les médicaments connus pour leur potentiel myélosuppresseur élevé ne doivent pas être associés à Leponex. Les neuroleptiques (potentiellement myélosuppresseurs) à durée d'action prolongée (dépôt), ne devraient pas être administrés en même temps que Leponex car ces substances ne peuvent pas être éliminées rapidement de l'organisme en cas de nécessité, p.ex. en cas de neutropénie (voir «Mises en garde et précautions»).

Leponex peut renforcer les effets centraux de l'alcool et des IMAO sur le SNC ainsi que l'effet dépresseur des narcotiques, des antihistaminiques et des benzodiazépines. Des cas de décès lors de combinaison de clozapine avec ces substances y compris la méthadone ont été observés.

Une prudence particulière s'impose lors de l'administration simultanée d'une benzodiazépine ou d'autres psychotropes, ainsi que chez les patients qui ont reçu récemment des médicaments de cette catégorie, cela en raison d'un risque accru de collapsus cardiovasculaire, lequel peut s'avérer profond dans de rares cas et entraîner un arrêt cardiaque ou respiratoire. Il n'est pas certain qu'un ajustement posologique puisse prévenir l'apparition d'un collapsus cardiovasculaire ou respiratoire.

L'utilisation concomitante de lithium ou d'autres médicaments agissant au niveau central peut augmenter le risque de syndrome neuroleptique malin.

En raison d'effets cumulatifs possibles, une grande prudence s'impose lors de l'administration concomitante de médicaments ayant des propriétés anticholinergiques, hypotensives ou de dépression respiratoire.

En raison de ses propriétés anti-alpha-adrénergiques Leponex peut diminuer l'effet hémopresseur de la noradrénaline ou d'autres produits à effet alpha-adrénergique prépondérant et peut également inverser l'effet presseur de l'adrénaline.

Comme Leponex peut abaisser le seuil convulsif, l'adaptation de la médication anti-épileptique est nécessaire. De rares cas de crises épileptiques graves, y compris l'apparition de novo de convulsions, ainsi que des cas isolés de delirium ont été décrits lorsque Leponex est administré en même temps que l'acide valproïque. Cet effet repose probablement sur une interaction pharmacodynamique dont le mécanisme n'est pas connu.

Leponex peut augmenter la concentration plasmatique de substances se liant fortement aux protéines (p.ex. la warfarine et la digoxine) en raison de leur déplacement à partir des protéines plasmatiques. Si nécessaire, la posologie de la substance liée aux protéines devra être corrigée.

Comme avec d'autres neuroleptiques, Leponex doit être prescrit avec prudence en association avec des médicaments connus pour allonger l'intervalle QTc ou pour entraîner un déséquilibre électrolytique.

Grossesse

Il n'existe pas de données cliniques concernant l'emploi chez la femme enceinte.

Étant donné que l'on ne dispose d'aucune étude contrôlée chez l'être humain, l'innocuité de Leponex n'est pas démontrée pendant la grossesse. Il est donc indiqué de bien peser les avantages et les risques du traitement avant de prescrire Leponex à une femme enceinte.

Le fait de remplacer un autre neuroleptique par Leponex peut entraîner une normalisation du cycle menstruel. C'est pourquoi les femmes en âge de procréer doivent adopter des mesures contraceptives adéquates.

Les nouveau-nés dont les mères ont pris des médicaments antipsychotiques pendant le troisième trimestre de la grossesse sont exposés à un risque de symptômes moteurs extrapyramidaux et/ou de symptômes de sevrage après la naissance. Une agitation, une augmentation ou une diminution inhabituelle du tonus musculaire, des tremblements, une somnolence, une détresse respiratoire et des troubles alimentaires ont été rapportés. Le degré de sévérité de ces complications a été variable: alors que dans certains cas, les symptômes étaient auto-limitants, dans d'autres cas, les nouveau-nés ont été pris en charge en service de soins intensifs et hospitalisés pendant une période prolongée.

Les médicaments antipsychotiques, dont Leponex, ne devraient pas être administrés pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue. Si un arrêt du traitement s'avère nécessaire pendant la grossesse, il ne doit pas être brutal.

Allaitement

L'expérimentation animale a montré que ce médicament passe dans le lait maternel. Comme Leponex exerce des effets sur le nourrisson, les femmes traitées avec Leponex ne doivent pas allaiter.

Fertilité

Certains effets toxiques ont été observés dans des études chez l'animal (voir «Données précliniques»).

Leponex entrave la capacité de réaction, l'aptitude à la conduite et l'aptitude à l'utilisation de véhicules et de machines.

Étant donné que Leponex a un effet sédatif et qu'il peut abaisser le seuil convulsif, le patient devrait renoncer à des activités telles que la conduite d'un véhicule ou l'utilisation de machines, surtout pendant les premières semaines de traitement.

Non pertinent.

Résumé du profil de sécurité

Les réactions indésirables les plus graves causées par la clozapine sont l'agranulocytose, les crises convulsives, les événements cardiovasculaires et la fièvre (voir «Mises en garde et précautions»). Les effets indésirables les plus fréquents sont la somnolence/sédation, les vertiges, la tachycardie, la constipation et l'hypersécrétion salivaire.

Les données provenant des études cliniques montrent qu'une proportion variable des patients traités par la clozapine (de 7,1 à 15,6%) ont arrêté le traitement en raison de ses effets indésirables. Les effets indésirables les plus fréquents qui ont provoqué un arrêt du traitement étaient la leucopénie, la somnolence, les vertiges légers (mais pas les vertiges intenses) et les maladies psychotiques.

Les effets indésirables sont classés par classe d'organe du système MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), occasionnel (≥1/1000, <1/100), rare (≥1/10'000, <1/1000), très rare (<1/10'000), fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles).

Affections hématologiques et du système lymphatique

Fréquent: leucopénie, diminution des leucocytes, neutropénie.

Occasionnel: agranulocytose.

Rare: lymphopénie.

Très rare: thrombocytopénie, thrombocytose, anémie.

Un risque inhérent au traitement avec Leponex est le développement d'une granulocytopénie ou d'une agranulocytose. Bien que généralement réversible après l'arrêt de Leponex, l'agranulocytose peut entraîner une septicémie qui peut s'avérer fatale.

La plupart des cas d'agranulocytose (env. 70%) dus à Leponex, survient au cours des 18 premières semaines de traitement. L'interruption immédiate du traitement étant indispensable pour prévenir le développement d'une agranulocytose éventuellement fatale, le nombre de granulocytes neutrophiles (absolute neutrophil count, ANC) doit donc absolument être contrôlée régulièrement (voir «Mises en garde et précautions»).

Une éosinophilie et/ou une leucocytose inexplicables peuvent survenir sous Leponex, en particulier au cours des premières semaines de traitement.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquent à très fréquent: prise de poids (4-31%), importante dans certains cas.

Rare: tolérance au glucose diminuée, diabète sucré même chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse.

Très rare: hyperglycémie sévère allant jusqu'à la cétoacidose resp. jusqu'au coma hyperosmolaire, ceci aussi chez les patients qui ne présentaient pas d'hyperglycémie resp. de diabète sucré dans leur anamnèse, hypertriglycéridémie, hypercholestérolémie.

Affections psychiatriques

Fréquent: troubles de l'élocution.

Occasionnel: bégaiement (dysphémie).

Rare: excitation, agitation.

Très rare: trouble compulsif obsessionnel.

Affections du système nerveux

Très fréquent: somnolence et sédation (39-46%), vertiges (19-27%), avec ou sans obnubilation).

Fréquent: céphalées, tremblements, rigidité, acathésie, symptômes extrapyramidaux, convulsions, contractions myocloniques.

Rare: confusion, délire.

Leponex peut modifier l'EEG, en particulier l'apparition de complexes pointes-ondes (Spike-and-wave). Il abaisse le seuil convulsif proportionnellement à la posologie et peut provoquer des convulsions myocloniques ou généralisées. L'éventualité de l'apparition de tels symptômes est plus élevée lorsque l'augmentation de la dose est rapide et chez les patients épileptiques. Dans ces cas, la dose doit être réduite et, si nécessaire, un traitement anticonvulsivant doit être instauré. La carbamazépine est déconseillée en raison de son potentiel myélodépresseur. Avec les autres médicaments anticonvulsivants, une éventuelle interaction pharmacocinétique doit être prise en compte. Des cas mortels de convulsions ont été rapportés.

Les symptômes extrapyramidaux sont moins prononcés et moins fréquents que ceux observés lors de traitements avec des neuroleptiques conventionnels. La dystonie aiguë n'est pas un effet indésirable avéré de Leponex.

De très rares cas de dyskinésies tardives ont été signalés chez des patients sous Leponex qui avaient reçus d'autres neuroleptiques auparavant, ce qui ne permet pas d'établir une relation de causalité. Chez les patients qui avaient développé une dyskinésie tardive avec d'autres neuroleptiques une amélioration sous Leponex a été observée.

Occasionnellement, des cas de syndrome neuroleptique malin ont été rapportés chez des patients traités avec Leponex administré seul ou associé au lithium ou à d'autres médicaments à action centrale. Cette manifestation nécessite l'arrêt immédiat du médicament et l'instauration de soins intensifs. Le syndrome neuroleptique malin se manifeste par les principaux symptômes suivants: rigidité, hyperthermie, modifications psychiques, labilité végétative.

Affections oculaires

Fréquent: vision trouble.

Affections cardiaques

Très fréquent: tachycardie (25%) (en particulier durant les premières semaines de traitement par Leponex).

Très rare: arrêt cardiaque.

Des modifications de l'ECG (abaissement du segment ST, aplatissement et inversion de l'onde T, troubles de la conduction) peuvent fréquemment se produire et des troubles du rythme, une péricardite avec ou sans épanchement péricardique, des cardiomyopathies et des myocardites (avec ou sans éosinophilie) ont été rapportées dans des cas isolés, parfois avec issue fatale. Les symptômes cliniques peuvent ressembler à ceux d'un infarctus du myocarde ou à une grippe. C'est pourquoi lorsqu'une tachycardie de repos, accompagnée d'arythmies, de dyspnée ou de symptômes d'une insuffisance cardiaque, apparaît chez des patients sous Leponex, le diagnostic d'une myocardite doit être envisagé. Lorsque le diagnostic est confirmé, le traitement avec Leponex doit être interrompu.

De très rares cas de cardiomyopathie ont été rapportés. Lorsqu'une cardiomyopathie est diagnostiquée, le traitement par Leponex doit être interrompu.

Affections vasculaires

Fréquent: hypertension, hypotension orthostatique, syncope.

Rare: thromboembolie, y compris cas mortels, et combinée à des nécroses d'organe (p.ex. intestins), collapsus cardiovasculaire comme issue d'une hypotension sévère, liée en particulier à une titration agressive de la dose, et qui peut évoluer vers des conséquences graves telles que l'arrêt cardiaque ou respiratoire. La prévalence et la gravité de l'hypotonie sont influencées par la rapidité et l'ampleur de l'augmentation de la posologie.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rare: aspiration de nourriture ingérée (conséquence d'une dysphagie).

Très rare: dépression respiratoire, arrêt respiratoire. Des pneumonies et des infections des voies respiratoires inférieures pouvant avoir une issue fatale ont été rapportées pendant le traitement par Leponex.

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: constipation (14-25%), hypersécrétion salivaire (31-48%).

Fréquent: nausées, vomissements, perte d'appétit, sécheresse buccale.

Rare: dysphagie.

Très rare: augmentation de la parotide, occlusion intestinale, iléus paralytique, coprostase.

Affections hépatobiliaires

Fréquent: élévation des enzymes hépatiques.

Rare: hépatite, ictère, pancréatite aiguë.

Très rare: nécrose hépatique fulminante.

En cas d'ictère, l'arrêt immédiat de Leponex s'impose (voir «Mises en garde et précautions»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très rare: réaction cutanée.

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquent: incontinence urinaires, rétention urinaire.

Très rare: néphrite tubulo-interstitielle, insuffisance rénale, défaillance rénale.

Affections des organes de reproduction et du sein

Très rare: priapisme, impuissance, troubles de l'éjaculation, dysménorrhée.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Fréquent: fatigue, fièvre, hyperthermie bénigne, troubles de la régulation de la température et de la sudation.

Investigations

Rare: élévation des taux de créatinine phosphokinase (CPK).

Très rare: hyponatrémie.

De très rares cas de tachycardie ventriculaire, d'arrêt cardiaque et d'allongement de l'intervalle QT, éventuellement en rapport avec des torsades de pointes ont été rapportés, mais aucun lien de causalité probant avec le médicament n'a été établi.

Décès sous traitement

Il est connu que des cas de mort subite inexpliquée peuvent survenir chez des patients psychiatriques, aussi bien chez ceux qui reçoivent un traitement antipsychotique traditionnel que chez ceux qui ne reçoivent pas de traitement médicamenteux.

Des cas de mort subite, également chez de jeunes patients, ont été observés sous Leponex; ils pourraient être en relation avec les effets indésirables cardiovasculaires (modifications de l'ECG, arythmies, cardiomyopathies et myocardites).

Liste des effets indésirables issus de l'expérience acquise après la commercialisation et émanant des rapports spontanés de cas individuels (fréquence inconnue (ne peut pas être estimée sur la base des données disponibles))

Infections et infestations

Septicémie.

Tumeurs bénignes, malignes et non spécifiques (y compris les kystes et les polypes)

Maladie hématologique maligne. Des études épidémiologiques ont mis en évidence un lien cumulatif, dépendant de la dose et de la durée d'exposition, entre la clozapine et les maladies hématologiques malignes. Dans une vaste étude de cohorte, le risque absolu de développer une affection hématologique maligne s'élevait à 61 cas pour 100'000 personnes-années chez les patients traités par la clozapine, contre 41 cas pour 100'000 personnes-années chez les patients recevant d'autres neuroleptiques. Cela correspond à 0,7% chez les patients traités par la clozapine, contre 0,5% dans l'autre groupe, sur une durée moyenne de suivi de 12,3 ans. Le rapport de odds ratio ajusté (ORa) était de 3,35 (IC à 95%: 2,22-5,05) en cas d'exposition cumulative élevée à la clozapine. Une durée de traitement ≥5 ans a été associée à un OR ajusté de 2,94 (IC à 95%: 2,07-4,17). Une relation dose-effet cumulative a également été observée pour le lymphome, avec un seuil de dose cumulative identique (ORa = 4,06 [IC à 95%: 2,60-6,33]). On ignore dans quelle mesure la surveillance hématologique des patients traités par la clozapine a pu contribuer à ces estimations.

Affections du système immunitaire

Syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (DRESS, drug rash with eosinophilia and systemic symptoms), angio-œdème, vascularite leucocytoclastique.

Affections endocriniennes

Pseudo-phéochromocytome.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Adipositas.

Affections du système nerveux

Syndrome cholinergique, modifications de l'EEG, pleurothotonus (syndrome de Pise), syndrome des jambes sans repos (Restless-Legs-Syndrome).

Affections cardiaques

Infarctus du myocarde (parfois d'issue fatale), myocardite (parfois d'issue fatale), douleurs thoraciques/angine de poitrine, palpitations, fibrillation auriculaire, insuffisance mitrale en rapport avec une cardiomyopathie associée au Leponex.

Affections vasculaires

Hypotension.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Bronchoconstriction, épanchement pleural, syndrome d'apnées du sommeil, embarras de la respiration nasale.

Affections gastro-intestinales

Appendicite (y compris l'appendicite perforée), mégacôlon et infarctus intestinal/ischémie intestinale (parfois d'issue fatale), nécrose intestinale, ulcération et perforation de l'intestin pouvant avoir une issue fatale, diarrhées, douleurs abdominales, brûlures d'estomac, troubles digestifs, colite.

Affections hépatobiliaires

Stéatose hépatique, nécrose hépatique, toxicité hépatique, fibrose hépatique, cirrhose hépatique, lésions hépatiques et les conséquences potentiellement fatales y étant reliées, telles que défaillance hépatique, transplantation hépatique voir décès.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Troubles de la pigmentation.

Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif

Rhabdomyolyse, faiblesse musculaire, crampes musculaires, douleurs musculaires, lupus érythémateux disséminé.

Affections du rein et des voies urinaires

Insuffisance rénale, énurésie nocturne.

Affections des organes de reproduction et du sein

Ejaculation rétrograde.

Troubles généraux et anomalies au site d'administration

Polysérite.

Lésions, intoxications et complications liées aux procédures

Chutes (en rapport avec des convulsions induites par la clozapine, une somnolence, une hypotonie posturale, une instabilité motrice et sensorielle).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Un surdosage massif, que ce soit par inadvertance ou dans une intention suicidaire, met le malade dans une situation extrêmement critique!

Dans les cas de surdosage aigu intentionnel ou accidentel par Leponex, sur l'issue desquels l'information est disponible, la mortalité se situe actuellement à environ 12%. La plupart des décès étaient associés à une insuffisance cardiaque ou une pneumonie causée par aspiration et ont été provoqués par des doses supérieures à 2000 mg. On a signalé des patients ayant récupéré après un surdosage supérieur à 10'000 mg. Toutefois, chez quelques adultes, en particulier lorsqu'ils n'étaient pas antérieurement exposés à Leponex, l'ingestion de doses de seulement 400 mg a provoqué des états comateux graves et même le décès dans un cas. Chez le jeune enfant, la prise de 50 à 200 mg a entraîné une forte sédation ou un coma mais n'a pas été fatale.

Signes et symptômes

Somnolence, léthargie, coma, aréflexie; confusion, hallucinations, agitation, délire; symptômes extrapyramidaux, hyperréflexie, convulsions; ptyalisme, mydriase, thermolabilité (une hypothermie profonde peut se produire); hypotension, collapsus, tachycardie, troubles du rythme cardiaque (notamment bloc AV, extrasystoles), troubles de la conduction; pneumonie par aspiration, dyspnée, dépression ou insuffisance respiratoire.

Traitement

On ne connaît pas d'antidote spécifique. Les mesures générales suivantes sont indiquées.

Lavage gastrique immédiat et répété, puis administration de charbon actif dans les 6 heures suivant l'ingestion du médicament. Une dialyse péritonéale ou une hémodialyse est peu efficace.

Surveillance intensive, assistance respiratoire et circulatoire (ECG, surveillance électronique par moniteur).

Contrôle continu de l'équilibre hydro-électrolytique et acido-basique.

En cas d'oligurie ou d'anurie, dialyse péritonéale ou hémodialyse (les mesures de dialyse ne permettent toutefois pas d'éliminer le médicament beaucoup plus vite en raison de la forte liaison de la clozapine aux protéines plasmatiques).

Certains symptômes peuvent être influencés par des médicaments. Sont efficaces:

·Contre les manifestations anticholinergiques: les parasympathomimétiques, surtout la physostigmine (passe dans le SNC), sinon la pyridostigmine ou la néostigmine.

·Contre les troubles du rythme cardiaque: selon le tableau clinique; potassium, bicarbonate de sodium ou digitaliques; sont contre-indiqués quinidine et procaïnamide.

·Contre l'hypotension: perfusions (albumine, succédanés du plasma). Comme substances agissant sur la circulation, la dopamine ou l'angiotensine se sont montrées les plus efficaces; sont contre-indiqués adrénaline et autres sympathomimétiques à action bêta-adrénergique (induisent une vasodilatation supplémentaire).

·Contre les convulsions: diazépam i.v., phénytoïne en injection i.v. lente; sont contre-indiqués barbituriques à longue durée d'action.

Un effet tardif étant possible, le malade doit rester sous surveillance pendant au moins 5 jours.

Code ATC

N05AH02

Mécanisme d'action/Pharmacodynamique

Leponex, un dérivé tricyclique de la dibenzodiazépine, est un antipsychotique qui sous les aspects pharmacologiques, thérapeutiques et cliniques se différencie des neuroleptiques conventionnels.

En expérimentation pharmacologique, la clozapine n'induit pas de catalepsie et n'inhibe pas les stéréotypies induites par l'apomorphine ou l'amphétamine. Elle possède une faible activité inhibitrice sur les récepteurs dopaminergiques D1, D2, D3 et D5, et, en plus de ses effets anti-alpha-adrénergiques, anticholinergiques, antihistaminiques et inhibiteurs des réactions d'éveil puissants, elle exerce une activité très forte en relation avec le récepteur D4. Elle possède également des propriétés antisérotoninergiques.

Efficacité clinique

En clinique, Leponex exerce une action sédative rapide et intense et des effets antipsychotiques puissants, notamment chez les patients qui ne répondent pas aux autres traitements médicamenteux. Dans de pareils cas, Leponex a permis de lever à la fois les symptômes schizophréniques positifs (productifs) et déficitaires. Une amélioration cliniquement significative a été observée chez près d'un tiers des patients au cours des 6 premières semaines de traitement, et chez environ 60% des patients qui ont continué le traitement jusqu'à 12 mois. En outre, une amélioration a été décrite dans quelques types de troubles de la perception.

Une étude d'une durée de 2 ans comparant l'utilisation chronique de Leponex directement à un d'autres neuroleptiques atypiques a montré que Leponex réduisait de manière significative le risque de comportement suicidaire chez les patients schizophréniques ou présentant un trouble schizoaffectif. Un effet aigu sur le comportement suicidaire dans l'utilisation à court terme ou un effet anti-suicidaire dans d'autres affections psychiatriques n'a pas été étudié et c'est pourquoi Leponex ne doit pas être utilisé dans ces dernières indications. Leponex ne doit pas être utilisé lors de dépressions avec symptômes psychotiques.

Dans cette étude, 980 patients ont reçu de manière randomisée soit le traitement avec Leponex soit celui avec la substance active de contrôle. 62% des patients présentaient une schizophrénie, 38% un trouble schizoaffectif. Pour des raisons statistiques, le risque de comportement suicidaire a été mesuré au moyen de deux types d'évènements (type 1 et type 2). Après deux ans de traitement, la probabilité cumulative d'apparition d'un événement de type 1 (c.-à-d. tentative évidente de suicide, suicide avéré ou hospitalisations afin d'éviter un suicide) était plus faible chez les patients traités par Leponex (24%) que chez ceux traités par un autre neuroleptique atypique (32%).

Fig.: Estimation Kaplan-Meier de la probabilité cumulative d'une tentative évidente de suicide, d'un suicide avéré ou d'hospitalisations afin d'éviter un suicide (évènements de type 1)

Les évènements de type 2 (en plus des évènements de type 1, le risque de comportement suicidaire a été mesuré à l'aide de plusieurs échelles) sont apparus chez 28% des patients sous clozapine et chez 37% des patients sous un autre neuroleptique atypique. Un suicide abouti a été observé chez 5 patients sous clozapine et chez 3 patients sous médication active de contrôle, cette différence n'était pas statistiquement significative.

Des études épidémiologiques chez des patients traités avec Leponex ont de plus montré une diminution du taux de suicide et des tentatives de suicide d'environ 7 fois en comparaison avec des schizophrènes qui ne recevaient pas Leponex.

Leponex ne provoque pratiquement pas de troubles extrapyramidaux majeurs tels que dystonies aiguës ou syndrome parkinsonien patent. Les effets secondaires de type parkinsonien et l'acathésie sont rares. Contrairement aux neuroleptiques conventionnels, Leponex n'augmente pas, ou à peine, le taux de prolactine de sorte que les effets indésirables tels que gynécomastie, aménorrhée, galactorrhée ou impuissance ne sont à prévoir que dans une moindre mesure.

Absorption

L'absorption de Leponex administré par voie orale est de 90-95%. Les aliments n'influencent ni la vitesse ni l'ampleur de l'absorption. La substance active de Leponex, la clozapine, subit un important métabolisme de premier passage; la biodisponibilité absolue est de 50-60%. Suite à l'administration 2x/jour les pics plasmatiques à l'état d'équilibre sont atteints en moyenne après 2,1 heures (extrêmes 0,4-4,2 heures). Des augmentations de doses de 37,5 à 75 et 150 mg 2x/jour en conditions d'équilibre ont produit une augmentation linéaire, proportionnelle à la dose, de l'AUC ainsi que les concentrations plasmatiques maximales et minimales.

Distribution

Le volume de distribution est de 1,6 l/kg. La clozapine se lie à près de 95% aux protéines plasmatiques.

Métabolisme

La clozapine est métabolisée presque entièrement, par CYP1A2 et 3A4 et en partie aussi par CYP2C19 et 2D6, avant l'élimination. Parmi les métabolites principaux, seule la desméthylclozapine est pharmacologiquement active. Son effet est semblable à celui de la clozapine, cependant sensiblement plus faible et de plus courte durée.

Élimination

La clozapine est éliminée en deux phases; la demi-vie de la phase d'élimination terminale est de 12 heures (entre 6 et 26 heures).

Après administration de 75 mg, la demi-vie terminale moyenne était de 7,9 heures; suite à l'administration de doses quotidiennes de 75 mg pendant au moins 7 jours en la demi-vie terminale moyenne était de 14,2 heures en moyenne.

Dans l'urine et les selles, on ne retrouve que des traces de la substance inchangée. Environ 50% de la dose administrée sont éliminés sous forme métabolisée par voie rénale et 30% par les fèces.

Cinétique pour certains groupes de patients

Malgré l'absence d'études pharmacocinétiques et à en juger d'après le métabolisme et l'élimination de Leponex, il convient d'être particulièrement prudent en présence d'une affection hépatique, biliaire ou rénale. Leponex est contre-indiqué dans les formes graves de ces affections en raison du risque d'accumulation.

Mutagénicité

Des tests in vitro et in vivo n'ont montré aucun indice d'un potentiel mutagène pour la clozapine qui soit déterminant pour l'homme.

Carcinogénicité

Suite à l'administration de doses maximales tolérées (35 mg/kg/jour) à des rats, aucun potentiel carcinogène n'a été observé pour la clozapine. De même aucune évidence d'un effet tumorigène n'a été observée chez la souris.

Toxicité sur la reproduction

Les études au sujet de la fertilité et du développement embryonnaire précoce réalisées chez le rat ont montré des effets sur les implantations et la croissance des fœtus jusqu'à une dose de 40 mg/kg. L'exposition chez le rat était environ 6 fois supérieure à celle observée chez l'être humain à une dose de 0,74 mg/kg. Chez le lapin, à une dose de 20 mg/kg, des avortements ont été observés chez 5 animaux; des effets postnataux ont été observés, mais leur pertinence en ce qui concerne le risque chez l'être humain est inconnue.

Lactation/développement post-natal: Chez les descendants de rates qui avaient reçu des doses allant jusqu'à 40 mg/kg/jour de clozapine pendant la dernière phase de la grossesse et pendant la lactation, une réduction du taux de survivants a été observée et les jeunes étaient hyperactifs. Cependant, aucune incidence sur le développement n'a été constatée après le sevrage et la pertinence de ces observations pour l'homme n'est pas claire.

Stabilité

Le médicament ne peut être utilisé que jusqu'à la date indiquée par «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.

Conserver hors de portée des enfants.

37491 (Swissmedic).

LEPONEX cpr 25 mg 50 pce, EFP 7.72, PP 17.60 [A, LS]

LEPONEX cpr 25 mg 500 pce [A]

LEPONEX cpr 100 mg 50 pce, EFP 20.34, PP 38.40 [A, LS]

LEPONEX cpr 100 mg 500 pce [A]

Viatris Pharma GmbH, 6312 Steinhausen.

Juin 2026.

[Version 102 F]