Principes actifs

Sélumétinib sous forme d’hydrogénosulfate

Excipients

Koselugo 10 mg gélule

·Chaque gélule contient: tocofersolan

·Enveloppe de la gélule: hypromellose (E 464), carraghénane (E 407), chlorure de potassium (E 508), dioxyde de titane (E 171), cire de carnauba (E 903) et eau purifiée.

·Encre d’impression: gomme-laque (E 904), oxyde de fer noir (E 172), propylène glycol (E 1520).

Koselugo 25 mg gélule 1

·Chaque gélule contient: tocofersolan.

·Enveloppe de la gélule: hypromellose (E 464), carraghénane (E 407), chlorure de potassium (E 508), dioxyde de titane (E 171), indigotine (E 132), oxyde de fer jaune (E 172), eau purifiée, cire de carnauba (E 903), amidon de maïs.

·Encre d’impression: oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer jaune (E 172), indigotine (E 132), cire de carnauba (E 903), gomme-laque (E 904), monooléate de glycérol.

Gélule contenant 10 mg ou 25 mg de sélumétinib (sous forme d’hydrogénosulfate).

Koselugo 10 mg gélule

Gélule de taille 4, de couleur blanche à blanchâtre, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription «SEL 10» à l’encre noire.

Koselugo 25 mg gélule

Gélule de taille 4, de couleur bleue, opaque, scellée par une bande centrale et portant l’inscription «SEL 25» à l’encre noire.

Koselugo est indiqué en monothérapie dans le traitement des neurofibromatoses de type 1 (NF1) et des neurofibromes plexiformes (NFP) symptomatiques inopérables chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 3 ans et plus (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi, Mises en garde et précautions et Propriétés/Effets).

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le diagnostic et le traitement des patients atteints de tumeurs liées à la NF1.

Posologie usuelle

La dose recommandée de Koselugo est de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC), deux fois par jour par voie orale (avec un intervalle d’environ 12 heures entre deux prises).

La posologie chez les patients adultes et pédiatriques est déterminée au cas par cas en fonction de la SC (mg/m2) et arrondie au palier de 5 mg ou 10 mg le plus proche (jusqu’à une dose maximale par prise de 50 mg). Pour obtenir la dose souhaitée, on peut combiner plusieurs gélules de Koselugo de différents dosages (Tableau 1). Koselugo n’est pas recommandé pour les patients dont la SC est < 0,55 m2.

Tableau 1 Schéma posologique de Koselugo 25 mg/m2 deux fois par jour

Surface corporelle (SC)*	Dose recommandée
0,55 – 0,69 m2	20 mg le matin et 10 mg le soir
0,70 – 0,89 m2	20 mg deux fois par jour
0,90 – 1,09 m2	25 mg deux fois par jour
1,10 – 1,29 m2	30 mg deux fois par jour
1,30 – 1,49 m2	35 mg deux fois par jour
1,50 – 1,69 m2	40 mg deux fois par jour
1,70 – 1,89 m2	45 mg deux fois par jour
≥ 1,90 m2	50 mg deux fois par jour

* La posologie recommandée pour les patients dont la SC est inférieure à 0,55 m2 n’a fait l’objet d’aucune étude.

Durée du traitement

Le traitement par Koselugo se poursuivra jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Mode d’administration

Koselugo doit être pris pendant ou en dehors des repas (voir Pharmacocinétique).

Les gélules Koselugo doivent être avalées entières avec de l’eau. Elles ne doivent pas être croquées, dissoutes ou ouvertes.

Koselugo ne doit pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière. Les patients doivent être évalués avant le début du traitement afin de déterminer leur capacité à avaler une gélule. Les techniques habituelles pour avaler un médicament doivent apparaître suffisantes pour permettre la déglutition des gélules de Koselugo. Si un patient a des difficultés pour avaler une gélule, il est possible de l’orienter vers un professionnel de santé approprié tel qu’un logopédiste afin de trouver des méthodes adaptées à ce patient.

Oubli de dose

En cas d’oubli d’une dose de Koselugo, le patient ne doit prendre la dose oubliée que s’il reste plus de 6 heures avant la dose suivante prévue.

Vomissements

En cas de vomissements après l’administration de Koselugo, le patient doit poursuivre son traitement avec la dose suivante prévue. Le patient ne doit pas prendre de dose supplémentaire.

Ajustement de la dose du fait d’effets indésirables/d’interactions

Une réduction de la dose et/ou une interruption temporaire ou définitive du traitement par Koselugo peuvent être nécessaires en fonction de la tolérance du patient (voir Mises en garde et précautions et Effets indésirables).

Les réductions de dose recommandées peuvent nécessiter le fractionnement de la dose journalière en deux prises de gélules de différents dosages ou la prise d’une seule dose journalière (Tableau 2).

Tableau 2 Réduction de la dose recommandée de Koselugo du fait des effets indésirables

Surface corporelle (SC)	Première réduction de la dose (mg/dose)		Deuxième réduction de la dose* (mg/dose)
	le matin	le soir	le matin	le soir
0,55 – 0,69 m2	10	10	10 une fois par jour
0,70 – 0,89 m2	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	25	10	10	10
1,10 – 1,29 m2	25	20	20	10
1,30 – 1,49 m2	25	25	25	10
1,50 – 1,69 m2	30	30	25	20
1,70 – 1,89 m2	35	30	25	20
≥ 1,90 m2	35	35	25	25

* Il faut arrêter définitivement le traitement chez les patients ne tolérant pas Koselugo malgré deux réductions de la dose

Tableau 3 Modifications posologiques recommandées de Koselugo du fait d’effets indésirables

Sévérité de l’effet indésirable*	Modifications de la dose recommandées
Cardiomyopathie [voir Mises en garde et précautions]
·Réduction asymptomatique de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) de 10% ou plus par rapport à la valeur initiale et FEVG en dessous de la limite inférieure de la normale	Le traitement doit être interrompu jusqu’à normalisation. Reprendre le traitement à une dose réduite.
·Réduction symptomatique de la FEVG ·Réduction de la FEVG de grade 3 ou 4	Arrêter définitivement le traitement.
Toxicité oculaire [voir Mises en garde et précautions]
·Décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien (Retinal Pigment Epithelial Detachment, RPED)	Le traitement doit être interrompu jusqu’à normalisation. Reprendre le traitement à une dose réduite.
·Rétinopathie séreuse centrale (RSC)	Arrêter définitivement le traitement.
Toxicité gastro-intestinale [voir Mises en garde et précautions]
·Diarrhées de grade 3	Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à la même dose. Si, au bout de 3 jours, on ne constate pas d’amélioration, il faut arrêter définitivement le traitement.
·Diarrhées de grade 4	Arrêter définitivement le traitement.
·Colite de grade 3 ou 4	Arrêter définitivement le traitement.
Toxicité cutanée [voir Mises en garde et précautions]
·Grade 3 ou 4	Le traitement doit être interrompu jusqu’à amélioration. Reprendre le traitement à une dose réduite.
Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine [voir Mises en garde et précautions]
·CPK augmentée grade 4 ·CPK augmentée de n’importe quel grade et myalgie	Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite. Si, au bout de 3 semaines, on ne constate pas d’amélioration, il faut arrêter définitivement le traitement.
·Rhabdomyolyse	Arrêter définitivement le traitement.
Autres effets indésirables [voir Effets indésirables]
·Intolérance de grade 2 ·Grade 3	Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite.
·Grade 4	Interrompre le traitement jusqu’à ce que la toxicité ait atteint le grade 0 ou 1. Reprendre le traitement à une dose réduite. Envisager un arrêt définitif du traitement.

* D’après la version 5.0 de la classification CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du National Cancer Institute

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

D’après les études cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère. Chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B), la dose de départ doit être réduite à 20 mg/m2 de SC, deux fois par jour. Koselugo n’est pas recommandé chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir Cinétique pour certains groupes de patients - Troubles de la fonction hépatique).

Tableau 4 Posologie recommandée de Koselugo en cas d’insuffisance hépatique modérée

Surface corporelle	Troubles modérés de la fonction hépatique (Child-Pugh B) (mg/dose)
	Le matin	Le soir
0,55 – 0,69 m2	10	10
0,70 – 0,89 m2	20	10
0,90 – 1,09 m2	20	20
1,10 – 1,29 m2	25	25
1,30 – 1,49 m2	30	25
1,50 – 1,69 m2	35	30
1,70 – 1,89 m2	35	35
≥ 1,90 m2	40	40

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

D’après les essais cliniques, aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale légère, modérée, sévère ou chez ceux présentant une insuffisance rénale au stade terminal (IRT) (voir Cinétique pour certains groupes de patients – Troubles de la fonction rénale).

Enfants et adolescents

La sécurité et l’efficacité des gélules de Koselugo pour les enfants âgés de moins de 3 ans ne sont pas établies. Actuellement, aucune donnée n’est disponible à cet égard.

Personnes âgées

La sécurité et l’efficacité de Koselugo chez les patients adultes âgés de plus de 65 ans atteints de NF1 avec NFP n’ont pas été étudiées.

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.

Réduction de la FEVG

Une réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG) a été rapportée aussi bien chez les patients pédiatriques que chez ceux adultes (voir la rubrique Effets indésirables). Un faible nombre de cas graves de réduction de la FEVG en lien avec le sélumétinib a été rapporté chez des patients pédiatriques qui participaient à un programme d’accès élargi (Expanded Access Program) (voir la rubrique Effets indésirables). On ne dispose pas de résultats d’études pour les patients présentant des antécédents connus d’altération de la fonction ventriculaire gauche ou une valeur initiale de la FEVG en dessous de la valeur normale (lower lever of normal LLN) spécifique à l’établissement. La FEVG doit être déterminée avant l’instauration du traitement afin d’établir une valeur initiale. Avant d’instaurer un traitement par Koselugo, les patients doivent présenter une fraction d’éjection au-dessus de la LLN spécifique à l’établissement.

La fraction d’éjection doit être déterminée au moyen d’un échocardiogramme avant l’instauration du traitement, et ce, tous les 3 mois durant la première année du traitement, puis tous les 6 mois et comme indiqué cliniquement. En fonction du degré de gravité de l’effet indésirable, il faudra envisager une réduction de la dose, une interruption ou l’arrêt définitif du traitement par Koselugo. Les patients qui ont interrompu leur traitement par Koselugo parce qu’ils souffraient d’une réduction de leur FEVG doivent passer une échocardiographie ou une IRM du cœur toutes les 3 à 6 semaines. Lorsque la FEVG atteint de nouveau la valeur de la LLN spécifique à l’établissement ou les dépasse, le patient doit passer une échocardiographie ou une IRM du cœur tous les 2 à 3 mois ou comme recommandé par le cardiologue.

Toxicité oculaire

Il doit être conseillé aux patients de signaler tout nouveau trouble visuel. Des effets indésirables de type vision trouble ont été rapportés chez des patients recevant du Koselugo. Il a été observé des cas de DEPR, de RSC et d’OVR chez des patients adultes présentant plusieurs tumeurs, recevant un traitement par Koselugo en monothérapie et en association avec d’autres agents antinéoplasiques, ainsi que chez un patient pédiatrique présentant un astrocytome pilocytique traité par Koselugo en monothérapie (voir la rubrique Effets indésirables).

Conformément à la pratique clinique, il est recommandé de réaliser un examen ophtalmologique avant l’instauration du traitement et à chaque signalement de nouveaux troubles visuels. Chez les patients présentant une DEPR ou une RSC sans diminution de l’acuité visuelle, un examen ophtalmologique doit être réalisé toutes les 3 semaines jusqu’à ce que les troubles s’estompent. En cas de DEPR ou de RSC diagnostiqués avec diminution de l’acuité visuelle, le traitement par Koselugo doit être interrompu et la dose réduite à la reprise du traitement (voir Tableau 2). En cas d’OVR diagnostiquée, le traitement par Koselugo doit être arrêté définitivement (voir Posologie/Mode d’emploi).

Anomalies du bilan hépatique

Des anomalies du bilan hépatique, en particulier des élévations du taux d’ASAT et d’ALAT, peuvent survenir sous Koselugo (voir rubrique Effets indésirables). Un bilan hépatique doit être effectué avant le début du traitement par Koselugo et au moins une fois par mois durant les 6 premiers mois du traitement, puis en fonction du tableau clinique. Les anomalies du bilan hépatique doivent être prises en charge par une réduction de dose ou une interruption temporaire ou définitive du traitement (voir Tableau 2 à la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Toxicité gastro-intestinale

Il faut informer le patient du fait que dès l’apparition de selles molles, il doit prendre un antidiarrhéique et augmenter son absorption de liquide. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi, Mises en garde et précautions).

Affections cutanées et sous-cutanées

Des cas de rash cutané (y compris rash maculopapuleux et rash acnéiforme), de périonyxis et de troubles pileux ont été rapportés très fréquemment dans les études cliniques pivots aussi bien chez les patients pédiatriques qu’adultes atteints de NF1 avec NFP (voir la rubrique Effets indésirables). Les cas de sécheresse cutanée, de modification de la couleur des cheveux ou des poils, de périonyxis et de rash maculopapuleux ont été observés plus fréquemment chez les enfants plus jeunes (âgés de 3 à 11 ans) et les cas de rash acnéiforme plus fréquemment chez les enfants pubères (âgés de 12 à 16 ans).

Il faut surveiller les patients pour détecter toute apparition d’un rash cutané sévère. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être interrompu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Supplémentation en vitamine E

Il doit être conseillé aux patients de ne pas prendre de supplément de vitamine E.

Les gélules de Koselugo 10 mg contiennent 32 mg de vitamine E sous forme de l’excipient succinate de D-alpha-tocophéryl polyéthylène glycol 1 000 (TPGS). Les gélules de Koselugo 25 mg contiennent 36 mg de vitamine E sous forme de TPGS. Des doses élevées de vitamine E peuvent majorer le risque de saignement chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (p. ex. warfarine ou acide acétylsalicylique). Il faut surveiller ces patients pour détecter l’apparition d’une hémorragie. Il faut également contrôler l’INR (International Normalized Ratio) de manière renforcée chez les patients qui prennent des antagonistes de la vitamine K. Les évaluations de la coagulation, notamment de l’INR ou du taux de prothrombine, doivent être réalisées plus fréquemment, et, si besoin est, il faut adapter la dose d’antagonistes de la vitamine K ou de médicaments antithrombocytaires (voir Interactions).

Augmentation de la créatinine phosphokinase (CPK)

Une augmentation de la CPK et une rhabdomyolyse peuvent survenir. Le taux de CPK sérique doit être déterminé avant l’instauration du traitement par Koselugo, à intervalles réguliers pendant le traitement et selon l’indication clinique. Si une augmentation de la CPK survient, il faut rechercher chez les patients la présence d’une rhabdomyolyse ou bien d’autres causes. Selon le degré de gravité de l’effet indésirable, le traitement par Koselugo doit être suspendu, la dose doit être réduite ou le traitement doit être arrêté (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Risque d’étouffement

Koselugo se présente sous forme de gélule qui doit être avalée entière. Chez certains patients, en particulier les enfants âgés de < 6 ans, il peut y avoir un risque d’étouffement pour des raisons de maturité anatomiques ou psychologiques. Koselugo ne doit donc pas être administré aux patients qui ne peuvent pas ou ne veulent pas avaler la gélule entière (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Interactions pharmacocinétiques

Les études portant sur les interactions n’ont été menées qu’auprès d’adultes en bonne santé (≥ 18 ans).

Interactions pharmacodynamiques

Aucune donnée

Effets de Koselugo sur d’autres médicaments

Aucune donnée

Effets d’autres médicaments sur Koselugo

Principes actifs pouvant augmenter la concentration de sélumétinib dans le plasma

Chez les volontaires adultes en bonne santé, l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP3A4 (200 mg d’itraconazole deux fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax du sélumétinib de 19% et l’ASC de 49%.

Chez les volontaires adultes en bonne santé, l’administration concomitante d’un inhibiteur puissant du CYP2C19/modéré du CYP3A4 (200 mg de fluconazole une fois par jour pendant 4 jours) a augmenté la Cmax du sélumétinib de 26% et l’ASC de 53%.

Il faut éviter l’administration concomitante de Koselugo avec des inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 (p. ex. clarithromycine, jus de pamplemousse, kétoconazole par voie orale) et du CYP2C19 (p. ex. ticlopidine). Si l’administration concomitante ne peut pas être évitée, les patients doivent être surveillés étroitement afin de détecter d’éventuels effets indésirables (voir Posologie/Mode d’emploi et Interactions).

Tableau 5 Posologie recommandée de Koselugo en cas d’administration concomitante d’inhibiteurs puissants ou modérés du CYP3A4 ou de fluconazole

Surface corporelle	Si la posologie actuelle est de 25 mg/m2 deux fois par jour, il faut diminuer celle-ci et passer à 20 mg/m2 deux fois par jour (mg/dose)		Si la posologie actuelle est de 20 mg/m2 deux fois par jour, il faut diminuer celle-ci et passer à 15 mg/m2 deux fois par jour (mg/dose)
	Le matin	Le soir	Le matin	Le soir
0,55 – 0,69 m2	10	10	10 mg une fois par jour
0,70 – 0,89 m2	20	10	10	10
0,90 – 1,09 m2	20	20	20	10
1,10 – 1,29 m2	25	25	25	10
1,30 – 1,49 m2	30	25	25	20
1,50 – 1,69 m2	35	30	25	25
1,70 – 1,89 m2	35	35	30	25
≥ 1,90 m2	40	40	30	30

Principes actifs pouvant diminuer la concentration de sélumétinib dans le plasma

L’administration concomitante d’un inducteur puissant du CYP3A4 (600 mg de rifampicine par jour pendant 8 jours) a diminué la Cmax du sélumétinib de 26% et l’ASC de 51%.

Il faut éviter l’administration concomitante de Koselugo avec des inducteurs puissants du CYP3A4 (p. ex. phénytoïne, rifampicine, carbamazépine, millepertuis) ou des inducteurs modérés du CYP3A4.

Effets des principes actifs diminuant l’acidité gastrique sur Koselugo

Les gélules de Koselugo ne sont pas soumises à une dissolution pH-dépendante. Koselugo peut être utilisé de façon concomitante avec les principes actifs modifiant le pH gastrique (c.-à-d. antagonistes des récepteurs H2 et inhibiteurs de la pompe à protons) sans restriction.

Autres interactions

Vitamine E

Les gélules de Koselugo contiennent de la vitamine E sous forme de l’excipient TPGS. Les patients doivent donc éviter de prendre des suppléments de vitamine E, et les évaluations de la coagulation doivent être réalisées plus fréquemment chez les patients prenant un traitement concomitant par anticoagulant ou antiagrégant plaquettaire (voir Mises en garde et précautions).

Femmes en âge de procréer/Contraception chez les femmes

Il est recommandé de pratiquer un test de grossesse chez les femmes en âge de procréer avant d’instaurer le traitement. Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer de ne pas tomber enceintes pendant le traitement par sélumétinib. Il doit être conseillé aux patients de sexe masculin ou féminin d’utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Koselugo et pendant au moins 1 semaine après l’arrêt de celui-ci. Koselugo n’est pas recommandé chez les femmes en âge de procréer n’utilisant pas de contraception. Si une grossesse survient chez une patiente ou chez la partenaire d’un patient de sexe masculin sous Koselugo, il faut l’informer du risque potentiel pour le fœtus.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du sélumétinib chez les femmes enceintes. Des expériences menées sur des animaux ont révélé un effet embryotoxique et fœtotoxique ainsi que des effets tératogènes chez la souris (voir Données précliniques). L’utilisation du sélumétinib n’est pas recommandée pendant la grossesse.

Allaitement

On ne sait pas si le sélumétinib ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Le sélumétinib et son métabolite actif sont excrétés dans le lait de la souris allaitante. Un risque pour le nouveau-né/nourrisson ne peut pas être exclu. Koselugo ne doit pas être utilisé pendant l’allaitement.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur l’effet de Koselugo sur la fertilité humaine. Les données issues des études précliniques n’indiquent pas que le sélumétinib entraîne un risque accru pour la fertilité (voir Données précliniques).

Aucune étude n’a été réalisée au sujet des effets du produit sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines. Des cas de fatigue, d’asthénie et de troubles visuels ont été rapportés pendant le traitement par Koselugo. Par conséquent, Koselugo a une influence mineure sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines des patients chez lesquels ces symptômes surviennent.

Le profil de sécurité du sélumétinib en monothérapie a été évalué dans une population groupée composée de 74 patients pédiatriques (20-30 mg/m2 deux fois par jour, gélules) présentant une NF1 et un NFP inopérable (pool pédiatrique NF1-NFP). Ce «pool» de patients pédiatriques comprenait 50 patients de la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT et 24 patients de la phase I de l’étude SPRINT. En outre, les données de sécurité de 137 patients adultes présentant une NF1 et un NFP inopérable issus de l’étude de phase III KOMET (D134BC00011) ont également été prises en compte.

La durée totale médiane du traitement par sélumétinib dans le pool pédiatrique de patients présentant une NF1 et des NFP était d’environ 55 mois (min-max: < 1–< 97 mois). 61% des patients ont été exposés au traitement par sélumétinib pendant > 48 mois et 16% des patients pendant > 72 mois.

La durée totale médiane du traitement par sélumétinib chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP était d’environ 12 mois (min-max: < 1–< 32 mois). Pour 50,4% des patients, l’exposition au traitement par sélumétinib a été < 12 mois et pour 49,6% des patients > 12 mois.

Dans le pool pédiatrique (N = 74), les effets indésirables les plus fréquents, tous grades confondus (fréquence ≥ 10%), étaient des vomissements (87%), des diarrhées (81%), des douleurs abdominales (77%), une augmentation de la CPK dans le sang (77%), des nausées (77%), des rashs (acnéiformes) (65%), une sécheresse cutanée (62%), de la fièvre (60%), des événements asthéniques (60%), un périonyxis (57%), une stomatite (55%), une réduction de l’hémoglobine (54%), des rashs non acnéiformes (51%), une diminution de l’albumine sanguine (51%), une augmentation de l’ASAT (51%), un prurit (47%), des troubles pileux* (39%), une augmentation de l’ALAT (39%), une constipation (39%), une dermatite (37%), une épistaxis (34%), une augmentation de la créatinine dans le sang (32%), une hématurie (31%), des œdèmes périphériques* (30%), une diminution de la fraction d’éjection (28%), une protéinurie (28%), une tachycardie sinusale (27%), une infection cutanée (23%), une élévation de la pression artérielle (18%), une vision trouble (15%) et des œdèmes de la face (11%).

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés de grade ≥ 3 étaient des diarrhées (18%), un périonyxis (14%), des vomissements (12%), une augmentation de la CPK dans le sang (10%), de la fièvre (8%), des rashs (acnéiformes) (4%), une infection cutanée (4%), une réduction de l’hémoglobine (3%), une augmentation de l’ALAT (3%), une dermatite (3%), des rashs (non acnéiformes) (3%), des nausées (3%), des douleurs abdominales (1%), une stomatite (1%), une augmentation de l’ASAT (1%), une augmentation de la créatinine dans le sang (1%), une hématurie (1%), une sécheresse cutanée (1%) et une diminution de la fraction d’éjection (1%).

Des interruptions de traitement et des réductions de dose en raison d’effets indésirables ont été rapportées respectivement chez 82% et 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés qui ont nécessité une modification de la dose de sélumétinib étaient des vomissements (32%), un périonyxis (23%), des nausées (19%), des diarrhées (15%) et de la fièvre (11%). Un arrêt définitif du traitement en raison d’effets indésirables a été rapporté chez 12% des patients.

Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP, les effets indésirables, tous grades confondus, les plus fréquents (incidence ≥ 20%) étaient les rashs acnéiformes (54,7%), l’augmentation de la CPK dans le sang (37,2%), la diarrhée (29,9%), les rashs non acnéiformes (27,0%) et les vomissements (19,7%).

Des effets indésirables ayant conduit à des interruptions de traitement et des réductions de dose ont été rapportés chez respectivement 31,0% et 16,9% des patients. Au total, 24,8% des patients ont nécessité un ajustement de la dose de sélumétinib (interruption de dose ou réduction de dose) en raison d’effets indésirables. Le seul effet indésirable ayant entraîné un ajustement de la dose de sélumétinib (incidence ≥ 5%) était l’augmentation de la CPK dans le sang (5,8%). Les effets indésirables ayant conduit à l’arrêt définitif du traitement ont été rapportés chez 1,5% des patients.

Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment rapportés étaient l’augmentation de la CPK dans le sang (7%), le périonyxis (3%) et les rashs acnéiformes (2%).

Tableau présentant la liste des effets indésirables

Le Tableau 6 présente les effets indésirables rapportés dans les études sur le sélumétinib chez des patients adultes et pédiatriques présentant une NF1 et ayant des NFP. Les effets indésirables (EI) sont présentés selon la classe de systèmes d’organes (SOC) MedDRA. Au sein de chacune des classes de systèmes d’organes, les termes privilégiés sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre décroissant de sévérité. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1 000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles), y compris les cas isolés.

Tableau 6 Effets indésirables médicamenteux rapportés dans les études sur le sélumétinib chez des patients présentant une NF1 et des NFP

SOC MedDRA et terme MedDRA	Pool pédiatrique a (N = 74)		Étude KOMET b (N = 137)
	Fréquence totale (tous grades CTCAE confondus)c	Fréquence des CTCAE de grade 3 et plusd	Fréquence totale (tous grades CTCAE confondus)c	Fréquence des CTCAE de grade 3 et pluse
Affections hématologiques et du système lymphatique
Hémoglobine diminuée*	Très fréquent (54%)	Fréquent (3%)	Très fréquent (11%)	Fréquent (2%)
Affections cardiaques
Fraction d’éjection diminuée^	Très fréquent (28%)	Fréquent (1%)	Fréquent (7%)	Fréquent (1%)
Tachykardie sinusale	Très fréquent (27%)	-	-	-
Affections oculaires
Vision trouble^	Très fréquent (15%)	-	Fréquent (4%)	-
Décollement de l’épithélium pigmentaire de la rétine (DEPR)/ rétinopathie séreuse centrale (RSC)* ††	Occasionnel	-	Occasionnel	-
Occlusion de la veine rétinienne (OVR)*††	Occasionnel	-	Occasionnel	-
Affections hépatobiliaires
ASAT augmentée	Très fréquent (51%)	Fréquent (1%)	Très fréquent (12%)	Fréquent (1%)
ALAT augmentée	Très fréquent (39%)	Fréquent (3%)	Très fréquent (11%)	Fréquent (1%)
Infections
Infection cutanée*	Très fréquent (23%)	Fréquent (4%)	Fréquent (6%)	Fréquent (2%)
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Albumine sanguine diminuée*	Très fréquent (51%)	-	Fréquent (2%)	-
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
CPK sanguine augmentée^	Très fréquent (77%)	Très fréquent (10%)	Très fréquent (37%)	Fréquent (7%)
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Saignements de nez	Très fréquent (34%)	-	Fréquent (2%)	-
Dyspnée*	Fréquent (8%)	-	Fréquent (3%)	Fréquent (1%)
Affections gastro-intestinales
Vomissements^	Très fréquent (87%)	Très fréquent (12%)	Très fréquent (20%)	-
Diarrhée^	Très fréquent (81%)	Très fréquent (18%)	Très fréquent (30%)	-
Nausée^	Très fréquent (77%)	Fréquent (3%)	Très fréquent (17%)	-
Douleurs abdominales*	Très fréquent (77%)	Fréquent (1%)	Très fréquent (10%)	Fréquent (2%)
Stomatite^*	Très fréquent (55%)	Fréquent (1%)	Très fréquent (14%)	Fréquent (1%)
Constipation	Très fréquent (39%)	-	Très fréquent (10%)	-
Bouche sèche	Fréquent (5%)	-	Fréquent (6%)	-
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Rashs (acnéiformes)^*	Très fréquent (65%)	Fréquent (4%)	Très fréquent (55%)	Fréquent (2%)
Sécheresse cutanée	Très fréquent (62%)	Fréquent (1%)	Très fréquent (13%)	-
Périonyxis^	Très fréquent (57%)	Très fréquent (14%)	Très fréquent (17%)	Fréquent (3%)
Rashs (non acnéiformes)^*	Très fréquent (51%)	Fréquent (3%)	Très fréquent (27%)	Fréquent (1%)
Prurit	Très fréquent (47%)	-	Fréquent (7%)	-
Troubles pileux^*	Très fréquent (39%)	-	Très fréquent (18%)	-
Dermatite*	Très fréquent (37%)	Fréquent (3%)	Fréquent (4%)	-
Troubles généraux
Fièvre	Très fréquent (60%)	Fréquent (8%)	Fréquent (5%)	Fréquent (1%)
Événements asthéniques*	Très fréquent (60%)	-	Très fréquent (15%)	-
Œdèmes périphériques*	Très fréquent (30%)	-	Très fréquent (16%)	-
Œdème de la face*	Très fréquent (11%)	-	Fréquent (4%)	-
Affections du rein et des voies urinaires
Créatinine sanguine augmentée	Très fréquent (32%)	Fréquent (1%)	Fréquent (2%)
Hématurie	Très fréquent (31%)	Fréquent (1%)	Fréquent (2%)	-
Protéinurie	Très fréquent (28%)	-	-	-
Affections vasculaires
Pression artérielle augmentée*	Très fréquent (18%)	-	Fréquent (4%)	Fréquent (2%)

a Les données du pool pédiatrique NF1-NFP (N = 74) proviennent de la phase I de SPRINT (D1532C00057, N = 24) et de la strate I de la phase II de l’étude SPRINT (D1532C00057, N = 50). Dans le tableau 6 des effets indésirables, le pourcentage de fréquence est arrondi au nombre entier supérieur.

b Les données du pool de patients adultes NF1-NFP proviennent de l’étude KOMET (D134BC00001, N = 137). Dans le tableau 6 des effets indésirables, le pourcentage de fréquence est arrondi au nombre entier supérieur.

c Conformément aux «Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE)» du National Cancer Institute (NCI), toutes les études ont utilisé la version 5.0 du CTCAE, à l’exception de l’étude pédiatrique SPRINT, qui a utilisé la version 4.03 du CTCAE.

d Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, à l’exception de deux événements de grade 4 associés à une élévation du taux de CPK dans le sang et d’un événement de grade 4 associé à une élévation du taux de créatinine sanguine. Aucun décès n’a été rapporté.

e Tous les événements étaient de grade CTCAE 3, à l’exception d’un événement de grade CTCAE 4 associé à de la fièvre et de quatre événements de grade CTCAE 4 associés à une élévation du taux de CPK dans le sang. Aucun décès n’a été rapporté.

Dans l’étude SPRINT, toutes les anomalies biologiques ont été signalées comme des événements indésirables (EI). Dans d’autres études incluses dans le pool pédiatrique NF1-NFP et dans l’étude KOMET, les anomalies biologiques n’ont été rapportées comme effets indésirables que si elles répondaient aux critères des événements indésirables graves (EIG), entraînaient l’arrêt de l’étude ou étaient jugées cliniquement pertinentes par l’investigateur.

CPK = créatine phosphokinase; ASAT = aspartate aminotransférase; ALAT = alanine aminotransférase.

^ Voir la description des effets indésirables sélectionnés

†† Effets indésirables observés dans d’autres études cliniques chez des patients adultes (N = 347) atteints de différents types de tumeurs et traités par 75 mg de sélumétinib deux fois par jour. Ces effets indésirables n’ont pas été rapportés dans la population pédiatrique ou adulte présentant une NF1 et des NFP inopérables.

* Effets indésirables basés sur le regroupement de termes préférentiels (PT):

Douleurs abdominales: douleurs abdominales, douleurs dans la partie supérieure de l’abdomen, gênes abdominales, douleurs gastro-intestinales

Événements asthéniques: fatigue, asthénie

Albumine sanguine diminuée: hypoalbuminémie, albumine sanguine diminuée

RSC/DEPR: décollement de l’épithélium pigmentaire rétinien maculaire, choriorétinopathie

Dermatite: dermatite, dermatite atopique, dermatite du siège, eczéma, dermatite séborrhéique, irritation cutanée, dermatite bulleuse, dermatite de contact;

Dyspnée: dyspnée d’effort, dyspnée, dyspnée au repos

Œdème de la face: œdème périorbitaire, œdème de la face, gonflement des lèvres, œdème des paupières, gonflement du visage

Hémoglobine diminuée: anémie, hémoglobine diminuée

Troubles pileux: alopécie, modification de la couleur des cheveux

Pression artérielle augmentée: hypertension, pression artérielle augmentée

Œdèmes périphériques: œdèmes périphériques, œdèmes, œdèmes localisés, gonflements périphériques

OVR: trouble vasculaire rétinien, occlusion de la veine rétinienne, thrombose veineuse rétinienne

Rashs (acnéiformes): dermatite acnéiforme, acné, folliculite

Rashs (non acnéiformes): rash maculo-papuleux, rash papuleux, rash, rash érythémateux, rash maculeux, rash prurigineux

Infection cutanée: infection cutanée; abcès; cellulite; impétigo; infection cutanée à staphylocoques

Stomatite: stomatite, ulcère buccal, aphtes, gonflement des gencives

Description d’effets indésirables spécifiques

Réduction de la fraction d’éjection ventriculaire gauche (FEVG)

Dans l’étude SPRINT, une diminution de la FEVG (PT: fraction d’éjection diminuée) a été rapportée chez 21 patients (28%); la majorité des cas étaient de grade 2, asymptomatiques et n’ont pas entraîné d’arrêt du traitement; deux cas ont conduit à une interruption du traitement, puis à une réduction de la dose. 17 des 21 patients se sont rétablis; pour 4 patients, l’issue n’a pas été rapportée. Le délai médian de première survenue d’une diminution de la FEVG était de 441 jours (durée médiane de 108 jours). Dans la majorité des cas de diminution de la FEVG rapportés, une baisse de la valeur par rapport à la valeur initiale (diminution ≥ 10%) était observée. Les valeurs se situaient toutefois à chaque fois dans la fourchette normale.

Les patients présentant une FEVG inférieure à la LLN de l’établissement au début de l’étude n’ont pas été inclus dans les études pivots. En outre, un petit nombre de cas graves de diminution de la FEVG associés au sélumétinib a été rapporté chez des patients pédiatriques participant à un programme d’accès élargi (expanded access program). Pour la prise en charge clinique d’une diminution de la FEVG, voir les rubriques Posologie/Mode d’administration et Mises en garde et précautions.

Parmi les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), une diminution de la FEVG (PT: fraction d’éjection diminuée) a été signalée chez 10 patients (6,5%); parmi eux, un patient (0,7%) a présenté un effet indésirable de grade CTCAE 3. Chez 2 patients (1,5%), la diminution de la FEVG a entraîné une interruption du traitement. Au moment de l’analyse, 7 des 10 patients s’étaient rétablis. Le délai médian de première survenue d’une diminution de la FEVG était de 169 jours (environ 6 mois) [durée médiane: 112,5 jours (environ 4 mois)].

Toxicité oculaire

Dans l’étude SPRINT, une vision trouble, une photophobie, une cataracte et une hypertension oculaire sont survenues chez 15 (20%) des 74 patients pédiatriques ayant reçu Koselugo. La vision trouble a entraîné une interruption du traitement chez 2 patients (2,7%). La toxicité oculaire a disparu chez 13 patients sur 15 (87%). Tous les effets indésirables ont été traités sans réduction de la dose. Pour le traitement clinique de troubles de la vision nouvellement survenus, voir les rubriques Posologie et mode d’emploi et Mises en garde et précautions. De plus, un événement secondaire isolé se traduisant par une DEPR a été signalé chez un patient pédiatrique sous monothérapie par sélumétinib (25 mg/m2 deux fois par jour) dans le cadre d’une étude pédiatrique sponsorisée de manière externe portant sur le traitement d’un astrocytome pilocytique avec présence de la voie de signalisation optique (voir les rubriques Posologie/Mode d’emploi et Mises en garde et précautions).

Parmi les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), un événement de grade CTCAE 1 avec une vision floue a été signalé chez 5 patients (4%). Une interruption du traitement a été nécessaire chez un patient (0,7%). Tous les événements ont été pris en charge sans réduction de la dose et, au moment de l’analyse, les 5 patients s’étaient tous rétablis.

Une vision trouble, une cataracte et des opacités du corps vitré sont survenues chez 8 (6%) des 137 patients adultes du groupe NF1 et NFP ayant reçu du Koselugo. La toxicité oculaire a disparu chez 100% des 8 patients.

Périonyxis

Dans l’étude SPRINT, un périonyxis a été rapporté chez 42 (57%) patients; le délai médian de première survenue d’un effet indésirable de périonyxis de grade maximum était de 574 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 50 jours. La majorité de ces effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et ont été traités par un traitement de soutien ou symptomatique et une réduction de la dose. Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 10 (14%) patients. Seize patients ont interrompu l’administration de sélumétinib en raison d’effets indésirables de périonyxis; cette interruption du traitement ayant pour 7 d’entre eux été suivie d’une réduction de la dose (2 patients ont eu besoin d’une seconde réduction de la dose). Chez un patient (1,4%), l’événement a conduit à l’arrêt du traitement. Au moment de l’analyse, 39 des 42 patients s’étaient rétablis.

Parmi les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), un périonyxis a été signalé chez 23 patients (17%). Le délai moyen de première survenue d’un périonyxis de grade CTCAE maximal était de 206 jours (environ 7 mois) et la durée moyenne de l’événement était de 63 jours (environ 2 mois). 19 patients (13,9%) ont présenté un grade CTCAE maximal de 1 ou 2. Des événements de grade 3 sont survenus chez 4 patients (3%). Un périonyxis a entraîné l’interruption du traitement chez un patient (0,7%) et une réduction de la dose chez 3 patients (2,2%). Chez aucun des patients, le périonyxis n’a entraîné l’arrêt du traitement. Au moment de l’analyse, 11 des 23 patients s’étaient rétablis.

Augmentation de la créatine phosphokinase (CPK) sanguine

Des effets indésirables causés par une élévation de la CPK sanguine sont survenus chez 57 (77%) patients dans l’étude SPRINT. Le délai médian de première survenue de l’augmentation de la CPK de grade maximal était de 112 jours et la durée médiane des effets indésirables était de 142 jours. La majorité des effets indésirables étaient de grade 1 ou 2 et une interruption du traitement a été nécessaire chez deux patients (2,7%). Des événements de grade ≥ 3 sont survenus chez 7 (9,5%) patients. Deux événements de grade 4 ont conduit à une interruption du traitement suivie d’une réduction de la dose. Au moment de l’analyse, 48 des 57 patients s’étaient rétablis.

Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), 51 patients (37%) ont présenté des événements indésirables se traduisant par une élévation du taux de CPK dans le sang. Le délai moyen de première survenue d’une élévation de la CPK de grade CTCAE maximal était de 103 jours (environ 3 mois), et la durée moyenne de ces événements était de 122 jours (environ 4 mois). 42 patients (30,7%) ont présenté un grade CTCAE maximal de 1 ou 2. Chez 5 patients (3,6%), des événements de grade CTCAE maximal 3 sont survenus, et chez 4 patients (2,9%), des événements de grade CTCAE 4 sont survenus. Six patients ont présenté une élévation du taux de CPK dans le sang, ce qui a entraîné des interruptions de traitement, et une réduction de la dose a été nécessaire chez 3 patients. Au moment de l’analyse, 21 des 51 patients s’étaient rétablis.

Toxicité gastro-intestinale

Les réactions gastro-intestinales (GI) le plus fréquemment rapportées dans l’étude SPRINT étaient les vomissements (64 patients, 87%), les diarrhées (60 patients, 81%), les nausées (57 patients, 77%) et les stomatites (41 patients, 55%). La majorité de ces cas étaient de grade 1 ou 2 et n’ont pas entraîné d’interruption de traitement ni de réduction de la dose.

Des effets indésirables de grade 3 ont été rapportés pour les diarrhées (11 patients, 15%), les nausées (2 patients, 2,7%) et les vomissements (7 patients, 9,5%). Chez un patient (1,4%), les diarrhées ont conduit à une réduction de la dose, puis à l’arrêt du traitement. Une réduction de dose a été nécessaire chez deux patients (2,7%) présentant une stomatite. Un cas de nausées et un cas de stomatite ont entraîné l’arrêt du traitement. Les effets indésirables de type vomissements n’ont entraîné aucune réduction de dose ni arrêt du traitement. Aucun effet indésirable de grade ≥ 4 n’a été signalé. Au moment de l’analyse, 66 des 71 patients s’étaient rétablis.

Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), la diarrhée (41 patients, 30%), les vomissements (27 patients, 20%), les nausées (23 patients, 17%) et la stomatite (19 patients, 14%) ont été les événements gastro-intestinaux (GI) les plus fréquemment rapportés. La plupart de ces événements étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Un événement de grade CTCAE 3 a été rapporté chez un patient (0,7%) pour une stomatite. Une interruption du traitement a été nécessaire chez 2 patients (1,5%) présentant des nausées et des vomissements et chez 1 patient (0,7%) présentant une diarrhée et une stomatite. La dose a été réduite chez un patient (0,7%) présentant des nausées et une stomatite. Un patient a rapporté des nausées ayant conduit à l’arrêt du traitement.

Toxicité cutanée

Un rash acnéiforme a été observé chez 45 patients (61%) dans l’étude SPRINT (délai médian de première survenue: 55 jours; durée médiane de l’événement de grade CTCAE le plus élevé: 176 jours). La majorité de ces cas correspondaient à un grade 1 ou 2, ont été observés chez des patients post-pubères (> 12 ans) et n’ont nécessité ni interruption du traitement ni réduction de la dose. Des événements de grade 3 ont été rapportés chez 3 patients (4%).

D’autres rashs (non acnéiformes) ont été observés chez 39 patients (53%) dans l’étude pivot et correspondaient principalement à un grade 1 ou 2.

Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), des rashs (acnéiformes) ont été observés chez 75 patients (54,7%) [délai moyen de première survenue de 12 jours; durée médiane de 124 jours (environ 4 mois) pour l’événement de grade CTCAE le plus élevé]. 72 patients (53%) ont rapporté des effets indésirables dont le grade CTCAE le plus élevé était de 1 ou 2. Des événements de grade CTCAE 3 ont été rapportés chez 3 patients (2,2%). Des rashs acnéiformes ont entraîné une interruption du traitement chez 3 patients (2,2%) et une réduction de dose ou l’arrêt du traitement chez respectivement 2 patients (1,5%). Des rashs non acnéiformes ont été observées chez 37 patients (27%) et étaient majoritairement de grade CTCAE 1 ou 2 (36 patients, 26,3%).

Troubles pileux

Dans l’étude SPRINT, des troubles pileux sont survenus chez 29 patients (39%) (rapportés sous forme d’éclaircissement des cheveux [PT: changement de couleur des cheveux ou des poils] et de chute de cheveux [PT: alopécie]). Dans le pool pédiatrique, 14 patients (19%) ont présenté ces deux événements pendant le traitement, 22 patients (30%) ont présenté au moins un événement indésirable d’alopécie et 21 patients (28%) au moins un événement de changement de couleur des cheveux ou des poils. Tous ces cas correspondaient au grade 1 et n’ont nécessité ni interruption du traitement ni réduction de dose.

Chez les patients adultes présentant une NF1 et des NFP (N = 137), des troubles pileux sont survenus chez 24 patients (18%) en tant qu’effets indésirables [rapportés en tant que (PT: changements de couleur des cheveux ou des poils) chez 6 patients (4,4%) et comme amincissement des cheveux (PT: alopécie) chez 20 patients (14,6%)]. Tous les cas étaient de grade CTCAE 1 ou 2. Une interruption de la dose a été rapportée chez un patient (0,7%) et une réduction de la dose chez deux patients (1,5%).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Il n’existe aucun traitement spécifique en cas de surdosage. En cas de surdosage, les patients doivent bénéficier d’un traitement supportif et, si nécessaire, d’une surveillance appropriée. La dialyse est inefficace pour le traitement d’un surdosage.

Code ATC

L01EE04

Mécanisme d’action

Le sélumétinib est un inhibiteur disponible par voie orale des protéines kinases activées par agents mitogènes 1 et 2 (MEK 1/2). Les protéines MEK1/2 constituent des éléments essentiels de la voie de signalisation RAF-MEK-ERK régulée par RAS qui est fréquemment activée dans divers types de cancers. Le sélumétinib bloque l’activité des protéines MEK et inhibe la croissance des lignées cellulaires activées via la voie de signalisation RAF-MEK-ERK.

Pharmacodynamique

Dans des modèles génétiquement modifiés de NF1 de souris à l’origine de neurofibromes, correspondant aux neurofibromes humains de type 1 du point de vue du génotype et du phénotype, l’administration par voie orale de sélumétinib a provoqué l’inhibition de la phosphorylation des ERK ainsi qu’une réduction du volume, de la prolifération, du nombre et de la croissance des neurofibromes.

Informations supplémentaires

Électrophysiologie cardiaque

À une dose correspondant à 1,5 fois la dose maximale recommandée, Koselugo n’allonge pas l’intervalle QT/QTc d’une manière cliniquement pertinente.

Efficacité clinique

L’efficacité du sélumétinib chez les patients pédiatriques et adultes présentant une NF1 et des NFP a été évaluée dans les études suivantes, tel que décrit ci-après.

Strate 1 de la phase II de SPRINT, patients présentant une NF1 et des NFP (2 à ≤ 18 ans)

L’efficacité de Koselugo a été évaluée dans le cadre d’une étude en ouvert, multicentrique et monobras [strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT (NCT01362803)] chez 50 patients pédiatriques présentant des NFP inopérables liés à la NF1 et à l’origine d’une morbidité significative (NF1 = neurofibromatose de type 1; NFP = neurofibromes plexiformes). Pour être qualifié d’inopérable, le NFP devait ne pas pouvoir être complètement réséqué chirurgicalement sans risque de morbidité substantielle du fait d’un englobement de structures vitales ou de leur proximité, de son caractère invasif ou d’une vascularisation importante du NFP. Les patients ont été exclus en raison des toxicités oculaires suivantes: toute RSC présente ou passée, toute OVR présente ou passée, pression intraoculaire > 21 mm Hg (ou limite supérieure à la normale ajustée en fonction de l’âge) connue ou glaucome non contrôlé. De plus, les patients devaient présenter une morbidité significative concernant les NFP cibles. Les morbidités liées aux NFP présentes chez ≥ 20% des patients étaient les suivantes: défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, limitation du champ visuel et dysfonction vésicale/intestinale. Les patients ont reçu du sélumétinib à raison de 25 mg/m2 de surface corporelle (SC) deux fois par jour pendant 28 jours (1 cycle de traitement), selon un schéma d’administration continu, jusqu’à la progression de la maladie ou la survenue d’une toxicité inacceptable.

Le critère d’évaluation principal était le taux de réponse globale (TRG), défini par le pourcentage de patients présentant une réponse complète (définie comme disparition du NFP cible) ou une réponse partielle confirmée (définie comme une réduction ≥ 20% du volume du NFP, confirmée lors d’une évaluation tumorale ultérieure réalisée dans les 3 à 6 mois). Le NFP cible, à savoir le NFP à l’origine des complications ou symptômes cliniques pertinents (morbidités liées au NFP), a été évalué en termes de taux de réponse à l’aide d’une analyse centralisée d’IRM (imagerie par résonance magnétique) volumétrique d’après les critères REiNS (Response Evaluation in Neurofibromatosis and Schwannomatosis). La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles pendant 2 ans, puis tous les 6 cycles. La durée de la réponse (DoR) a également été évaluée.

Au début de l’étude, l’âge médian des patients s’élevait à 10,2 ans (min-max: 3,5 – 17,4 ans), 60% étaient de sexe masculin, 84% étaient caucasiens.

Le volume médian du NFP cible à l’inclusion était de 487,5 ml (plage: 5,6 - 3820 ml). Les morbidités liées au NFP présentes chez > 20% des patients comprenaient défiguration, atteintes motrices, douleurs, dysfonction des voies respiratoires, déficience visuelle et dysfonction vésicale/intestinale.

Le critère d’évaluation principal TRG s’élevait à 66% (IC 95%, 51,2 – 78,8). Parmi ce pourcentage de patient s’élevant à 66% qui présentaient une réponse, tous manifestaient une réponse partielle (Partial Response, PR), aucun patient n’a manifesté de réponse complète (Complete Response, CR). Une analyse indépendante centralisée de la réponse tumorale d’après les critères REiNS a mis en évidence un TRG de 44% (IC 95%: 30,0; 58,7).

Le délai médian de survenue de la réponse était de 7,2 mois (plage: 3,3 mois – 1,6 an).

La DoR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte; au moment de l’évaluation des données, la durée médiane de suivi était de 22,1 mois. Parmi les patients qui présentaient une réponse, 27 (82%) d’entre eux ont manifesté une DoR supérieure à 12 mois.

Résultats actualisés selon les données cut-off du 31 mars 2021

Le critère d’évaluation principal TRG s’élevait à 68% (IC 95%, 53,3 – 80,5). Parmi ce pourcentage de patient s’élevant à 68% qui présentaient une réponse, tous manifestaient une réponse partielle (Partial Response, PR), aucun patient n’a manifesté de réponse complète (Complete Response, CR).

Après une période de suivi médiane de 41,3 mois, le délai médian de survenue de la réponse ainsi que le pourcentage de patients avec une DoR supérieure à 12 mois étaient inchangés. La DoR médiane à compter de la survenue de la réponse n’a pas été atteinte.

KOMET, patients présentant une NF1 et des NFP (≥ 18 ans)

L’efficacité de KOSELUGO chez les patients adultes a été évaluée dans une étude de phase III, multicentrique, internationale avec un design parallèle, randomisé 1:1, en double aveugle et contrôlé par placebo, à deux bras. Au total, 145 patients adultes ont été randomisés pour recevoir soit du sélumétinib 25 mg/m² (SC) soit un placebo deux fois par jour pendant 12 cycles (cycles de 28 jours). À la fin du cycle 12, les patients sous placebo sont passés à un traitement par sélumétinib en ouvert. Ce passage avait lieu plus tôt si la progression de la maladie était confirmée par le comité de revue indépendant (Independent Central Review, ICR). Le traitement était arrêté si un patient ne tirait plus de bénéfice clinique, en cas de toxicité inacceptable, de décision du patient, de progression de la maladie (NFP), ou à la discrétion du médecin-investigateur.

L’étude KOMET a inclus des hommes et des femmes adultes (âgés de ≥ 18 ans à l’inclusion) présentant un diagnostic de NF1 et ayant des NFP symptomatiques inopérables; au moins un NFP cible était mesurable par analyse d’IRM volumétrique; le score de douleur chronique du NFP cible était documenté pendant une période minimale (au moins 4 jours sur 7 pendant au moins 2 semaines au cours de la période de sélection); la dose du médicament utilisé contre la douleur du NFP était stable au moment de l’inclusion.

Le NFP cible, défini comme le NFP cliniquement le plus pertinent et mesurable par analyse IRM volumétrique, et, le cas échéant, un NFP non-cible supplémentaire, a été évalué pour le taux de réponse à l’aide d’une analyse IRM volumétrique centralisée selon les critères REiNS. La réponse tumorale a été évaluée à l’inclusion et pendant le traitement tous les 4 cycles jusqu’au cycle 24, puis tous les 6 cycles. Des analyses d’IRM volumétrique du NFP cible et du NFP non-cible ont été réalisées ainsi que des évaluations des résultats cliniques.

Les caractéristiques démographiques et les caractéristiques de la maladie initiale étaient généralement bien équilibrées entre les bras sélumétinib et placebo, avec les exceptions suivantes: volume médian du NFP cible (sélumétinib: 110,18 ml, placebo: 221,85 ml), pourcentage de patients présentant un défigurement lié au NFP cible (sélumétinib: 32,4%, placebo: 23,0%) et le pourcentage de patients présentant des tumeurs NFP non-cible (sélumétinib: 25,4%, placebo: 40,5%). Les caractéristiques démographiques de base dans les bras sélumétinib et placebo étaient les suivantes: l’âge médian à l’inclusion était de 29 ans (intervalle: 18 à 60 ans), 51,7% étaient des hommes, 55,9% étaient caucasiens et 31% étaient asiatiques. Le nombre médian de comorbidités liées aux NFP était de 2. Les morbidités liées aux NFP les plus fréquentes étaient la douleur, le dysfonctionnement moteur et le défigurement, affectant 23% ou plus des patients dans les deux bras. Les troubles des voies respiratoires, de la vision et des intestins/vessie étaient moins fréquents, affectant 4,2% ou moins des patients dans les deux bras sélumétinib et placebo.

Le critère d’évaluation principal de l’efficacité était le taux de réponse globale (TRG) pour le sélumétinib à la fin du cycle 16. Le TRG était défini comme le pourcentage de patients présentant une réponse complète confirmée (disparition du NFP cible, confirmée par un examen d’imagerie consécutif dans les 3 à 6 mois après la première réponse) ou une réponse partielle confirmée (réduction du volume du NFP cible ≥ 20%, par rapport à la valeur initiale, confirmée par un examen d’imagerie consécutif dans les 3 à 6 mois suivant la première réponse) à la fin du cycle 16, tel que déterminé par l’ICR selon les critères REiNS.

Lors de l’analyse principale planifiée, l’étude a atteint son critère principal démontrant un TRG statistiquement significatif par rapport au placebo. À la fin du cycle 16, le TRG était de 19,7% (IC à 95%: 11,2; 30,9) pour le sélumétinib contre 5,4% (IC à 95%: 1,5; 13,3) pour le placebo. La réponse complète (RC) n’a pas été atteinte. Le délai médian de réponse était de 3,7 mois (IC à 95%: 3,61; 11,07).

À la clôture finale des données (data cut-off, DCO), la durée d’exposition totale médiane était de 749 jours (environ 25 mois) chez les patients randomisés pour le sélumétinib.

Chez les patients ayant répondu au traitement lors de l’analyse primaire, la durée médiane de réponse (DoR) à compter du début de la réponse n’a pas été atteinte, et 9 patients (64,3%) ont présenté une DoR de 12 mois ou plus.

Les analyses exploratoires par sous-groupes du TRG jusqu’au cycle 16 dans l’ensemble complet d’analyse (Full Analysis Set, FAS) du sélumétinib, en fonction de l’origine ethnique, se présentaient comme suit: à la fin du cycle 16, le TRG du sélumétinib dans le sous-groupe des patients d’origine caucasienne était de 7,9% (3 patients sur 38), contre un TRG de 4,7% pour le placebo (2 patients sur 43) et, dans le sous-groupe asiatique, de 45,5% (10 patients sur 22) contre un TRG de 0% pour le placebo (0 patient sur 23). En raison du caractère exploratoire de ces analyses et du faible nombre de patients, ces résultats doivent être interprétés avec prudence.

Les paramètres pharmacocinétiques (PK) chez les patients pédiatriques (3 à < 18 ans) présentant un NF1 et des NFP et chez les patients adultes (≥ 18 ans) présentant un NF1 et des NFP sont comparables.

Dans la strate 1 de la phase II de l’étude SPRINT, lors de l’administration de la dose recommandée de 25 mg/m2 de SC deux fois par jour chez les patients pédiatriques (âgés de 3 à ≤ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation [% CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 731 (62%) ng/ml et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du médicament (ASC0-12) après la première dose était de 2 009 (35%) ng–h/ml. L’ASC et la Cmax du sélumétinib ont augmenté de manière proportionnelle à la dose sur un intervalle de doses allant de 20 mg/m2 à 30 mg/m2 (soit 0,8 à 1,2 fois la dose recommandée). Une accumulation minime à l’état d’équilibre a été observée à hauteur de ~1,1 lors d’une administration deux fois par jour.

Dans l’étude KOMET, à la dose recommandée de 25 mg/m² deux fois par jour chez les patients adultes (≥ 18 ans), la moyenne géométrique (coefficient de variation géométrique [%CV]) de la concentration plasmatique maximale (Cmax) était de 789 ng/ml (47%) et celle de l’aire sous la courbe de la concentration plasmatique du principe actif (ASC0-12h) après la première dose était de 2986 ng•h/ml (43%).

Dans tous les groupes d’âge, une accumulation minimale allant de 1,2 à 1,5 a été observée après l’administration de sélumétinib.

Absorption

Chez les sujets sains adultes, la biodisponibilité orale absolue moyenne du sélumétinib était de 62%.

Après administration par voie orale, le sélumétinib est absorbé rapidement, avec un pic de concentrations plasmatiques à l’état d’équilibre (tmax) atteint entre 1 à 1,5 heure après.

Effet de la nourriture

Une analyse PK basée sur la population, incluant des enfants et des adolescents atteints de NF1 et de PN inopérable, des adultes atteints de cancers solides avancés et des sujets sains issus de 15 études, a montré que l’administration simultanée d’un repas pauvre en graisse ou riche en graisse entraînait une réduction moyenne de l’exposition (ASC) au sélumétinib par rapport à l’administration à jeun (23,1% et 20,7%, respectivement), qui n’a pas été considérée comme cliniquement pertinente (voir la rubrique «Posologie/Mode d’emploi»).

Dans des études cliniques séparées conduites chez des sujets sains adultes, une dose de 75 mg de sélumétinib administrée avec un repas à forte teneur en lipides a produit une diminution moyenne de la Cmax de 50% par rapport à une administration à jeun. L’ASC moyenne du sélumétinib a été réduite de 16%, et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (Tmax) a été allongé d’environ 1,5 heure.

Chez les sujets sains adultes, une dose de 50 mg de sélumétinib administrée avec un repas à faible teneur en lipides a produit une Cmax de 60% plus basse que celle obtenue à jeun. L’ASC du sélumétinib a été réduite de 38% et le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale (tmax) a été allongé d’environ 0,9 heure.

Chez les patients adolescents atteints de NF1 et de PN inopérable traités par plusieurs doses de 25 mg/m2 deux fois par jour, La co-administration de sélumétinib et d’un repas pauvre en graisse a entraîné une diminution de 24% de la Cmax par rapport à l’administration à jeun. L’ASC du sélumétinib a diminué de 8% et le tmax a été prolongé d’environ 0,57 heure.

Distribution

Le volume apparent moyen de distribution à l’état d’équilibre du sélumétinib, aux doses allant de 20 à 30 mg/m2 de SC, allait de 78 à 171 l chez les patients pédiatriques. Des valeurs comparables ont été observées chez les patients adultes avec une dose de 25 mg/m², et elles variaient de 40 à 3710 l. Ces valeurs indiquent une distribution modérée dans les tissus.

In vitro, la liaison aux protéines plasmatiques est de 98,4% chez l’être humain. Le sélumétinib se lie principalement à l’albumine sérique (96,1%), davantage qu’à l’α 1-glycoprotéine acide (< 35%).

Métabolisme

In vitro, le sélumétinib subit des réactions métaboliques de phase 1, notamment une oxydation de la chaîne latérale, une N-déméthylation et une perte de la chaîne latérale pour former des métabolites amide et acide. Le CYP3A4 est la principale isoforme responsable du métabolisme oxydatif du sélumétinib, les CYP2C19, CYP1A2, CYP2C9, CYP2E1 et CYP3A5 étant impliqués dans une moindre mesure. Les études in vitro indiquent que le sélumétinib subit également des réactions métaboliques de phase 2 directes pour former des glucuronoconjugués, impliquant principalement les enzymes UGT1A1 et UGT1A3. La glucuronoconjugaison est une voie d’élimination importante pour les métabolites de phase 1 du sélumétinib, impliquant plusieurs isoformes UGT. Selon des estimations, 56% de la clairance intrinsèque constatée du sélumétinib in vitro est imputable au métabolisme des CYP, et, à hauteur de 29%, à la glucuronidation directe par les enzymes UGT.

Après administration par voie orale de 14C-sélumétinib à des sujets sains de sexe masculin, le sélumétinib sous forme inchangée (~40% de la radioactivité) et d’autres métabolites comme le glucuronide du métabolite imidazoindazole (M2; 22%), le sélumétinib-glucuronide (M4; 7%), le N-desméthyl-sélumétinib (M8; 3%), et l’acide N-desméthyl carboxylique (M11; 4%) représentaient la majorité de la radioactivité circulante dans le plasma humain. Le N-desméthyl-sélumétinib représente moins de 10% des taux de sélumétinib dans le plasma humain, mais il est environ 3 à 5 fois plus puissant que la molécule mère, contribuant pour environ 21% à 35% de l’activité pharmacologique globale.

Élimination

Chez les sujets sains adultes, après une dose orale unique de 75 mg de sélumétinib radiomarqué, 59% de la dose ont été retrouvés dans les selles (19% sous forme inchangée) et 33% de la dose administrée ont été retrouvés dans les urines (< 1% sous forme inchangée) au bout de 9 jours de recueil d’échantillons.

Chez les patients pédiatriques, à une posologie de 25 mg/m2 de SC, le sélumétinib a une clairance orale apparente de 8,8 litres/h et une demi-vie d’élimination moyenne de ~6,2 heures.

Chez les patients adultes, après une dose de 25 mg/m2, le sélumétinib présentait une clairance orale apparente de 14,1 litres/h et une demi-vie d’élimination moyenne d’environ 9,04 heures.

Interactions

In vitro, le sélumétinib n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 et CYP2E1. In vitro, le sélumétinib n’est pas un inducteur des CYP3A4, CYP1A2 et CYP2B6.

Interactions avec les protéines de transport

Selon des études in vitro, le sélumétinib constitue un substrat pour la BCRP et pour le transporteur P-gp; toutefois, des interactions cliniquement pertinentes avec d’autres médicaments chez l’enfant et l’adolescent sont cependant improbables à la posologie recommandée. Des études in vitro laissent à penser que le sélumétinib, à la posologie recommandée pour les enfants et les adolescents, n’a pas d’effet inhibiteur sur la Breast Cancer Resistance Protein (BCRP), la glycoprotéine P (P-gp), l’OATP1B1, l’OATP1B3, l’OCT2, l’OAT1, l’OAT3, le MATE1 ou le MATE2K.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Des sujets adultes présentant une fonction hépatique normale (n = 8) et atteints d’insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A, n = 8) ont reçu 50 mg de sélumétinib, des sujets atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B, n = 8) ont reçu une dose de 50 ou 25 mg, et des sujets atteints d’insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C, n = 8) ont reçu une dose de 20 mg. Les ASC normalisées en fonction de la dose de sélumétinib totale et de la fraction libre correspondaient chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère à respectivement 86% et 69% des valeurs d’ASC chez les sujets présentant une fonction hépatique normale. L’exposition (ASC) au sélumétinib était plus élevée chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) et sévère (Child-Pugh C); les valeurs d’ASC du sélumétinib total et de la fraction libre correspondaient respectivement à 159% et 141% (Child-Pugh B) et à 157% et 317% (Child-Pugh C) de celles des sujets présentant une fonction hépatique normale (voir la rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Troubles de la fonction rénale

L’exposition à une dose de 50 mg de sélumétinib administrée par voie orale a été évaluée chez des sujets adultes présentant une fonction rénale normale (n = 11) et des sujets atteints d’insuffisance rénale terminale (IRT: n = 12). Le groupe IRT a présenté une Cmax et une ASC respectivement 16% et 28% plus faibles, la fraction libre de sélumétinib étant 35% plus élevée chez les sujets atteints d’IRT. Par conséquent, les ratios pour la Cmax et l’ASC de la fraction libre étaient de 0,97 et 1,13 dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Une légère augmentation, d’environ 20%, du ratio métabolite N-desméthyl/molécule mère pour l’ASC a été détectée dans le groupe IRT par rapport au groupe présentant une fonction rénale normale. Étant donné que l’exposition chez les sujets atteints d’IRT était similaire à celle des sujets présentant une fonction rénale normale, aucune investigation n’a été réalisée chez des sujets atteints d’insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. On part du principe que l’insuffisance rénale ne devrait pas avoir d’influence significative sur l’exposition au sélumétinib (voir rubrique Posologie/Mode d’emploi).

Origine ethnique

L’exposition au sélumétinib semble être plus importante chez les sujets sains adultes japonais, asiatiques non japonais et indiens que chez les sujets adultes occidentaux. Cependant, il existe une très grande similitude avec les sujets occidentaux après correction en fonction du poids ou de la SC. Aucun ajustement de la dose initiale n’est recommandé chez les patients asiatiques, mais ces derniers doivent être surveillés étroitement afin de détecter d’éventuels effets indésirables.

Toxicité en cas d’administration répétée

Dans les études de toxicité à doses répétées chez des souris et des rats (jusqu’à 26 semaines), les principaux effets observés après exposition au sélumétinib étaient cutanés. Des croûtes associées à des érosions microscopiques et à des ulcérations ont été observées chez le rat à une exposition à la fraction libre similaire à l’exposition clinique (ASC de la fraction libre) à la MRHD (dose maximale recommandée chez l’homme); des inflammations et ulcérations au niveau du tractus GI associées à des anomalies secondaires au niveau du foie et du système lymphoréticulaire ont été observées chez la souris à des expositions à la fraction libre correspondant à environ 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD; une dysplasie de la plaque de croissance (dysplasie épiphysaire) a été observée chez le rat mâle ayant reçu du sélumétinib à une exposition à la fraction libre correspondant à 11 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD. Les anomalies GI ont montré des signes de réversibilité après une période de récupération. La réversibilité n’a pas été évaluée pour les toxicités cutanées et la dysplasie épiphysaire.

Un engorgement vasculaire des corps caverneux du muscle bulbocaverneux a été observé chez les souris mâles dans une étude de 26 semaines à 28 fois l’exposition clinique à la fraction libre à la MRHD ayant conduit à une obstruction significative de l’appareil urinaire ainsi qu’à une inflammation et une hémorragie luminale de l’urètre ayant conduit au décès prématuré de souris mâles.

Mutagénicité

In vitro, le sélumétinib n’a pas montré de potentiel mutagène ou clastogène, mais des études portant sur le micronoyau chez la souris ont mis en avant une augmentation des érythrocytes et des micronoyaux immatures (aberrations chromosomiques), phénomène provenant surtout d’un mécanisme d’action aneugénique. L’exposition moyenne à la fraction libre (Cmax) à la dose sans effet observable (NOEL – No Observed Effect Level) était environ 27 fois supérieure à l’exposition clinique à la fraction libre à la dose maximale recommandée chez l’homme (MRHD) de 25 mg/m2 de SC.

Carcinogénicité

Dans le cadre d’une étude de 6 mois menée sur des souris transgéniques rasH2 soumises à une exposition libre au sélumétinib à hauteur de 24 fois (femelles) ou 16 fois (mâles) de l’ASC de la fraction libre clinique chez l’homme à la MRHD, et dans le cadre d’une étude de 2 ans portant sur la cancérogénicité sur les rats soumis à une exposition libre au sélumétinib à hauteur de 2,9 fois (femelles) ou 3,7 fois (mâles) de l’ASC de la fraction libre clinique chez l’homme à la MRHD, ce produit n’a pas montré d’effet cancérigène.

Toxicité sur la reproduction

Fertilité

Dans le cadre d’une étude menée sur 6 mois chez la souris, on n’a pas observé d’impact sur les performances d’accouplement chez les mâles après administration d’une dose allant jusqu’à 20 mg/kg deux fois par jour (correspondant à 22 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD). Chez les femelles, les performances d’accouplement et la fertilité n’ont pas été affectées avec une dose de sélumétinib allant jusqu’à 12,5 mg/kg deux fois par jour, mais une légère diminution du nombre de fœtus vivants a été observée à ce niveau de dose. Au bout de trois semaines sans traitement, aucun effet n’était plus observable sur chacun de ces paramètres. La dose sans effet toxique observable (No Observed Adverse Effect Level, NOAEL), aussi bien pour la toxicité maternelle qu’en termes d’effets sur les performances de la reproduction, était de 2,5 mg/kg deux fois par jour (environ 3,5 fois l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD).

Toxicité embryo-fœtale

Des études portant sur le développement embryo-fœtal chez la souris à des doses ne présentant pas de toxicité maternelle significative, le sélumétinib a réduit le nombre de fœtus vivants en raison de pertes post-implantatoires accrues, et a entraîné une diminution du poids moyen des fœtus et des souriceaux nouveau-nés ainsi que la survenue plus fréquente d’une ouverture prématurée des yeux et d’une fente palatine. Ces effets ont été observés lors d’une exposition à hauteur de > 3,5 fois l’exposition clinique à l’ASC de la fraction libre chez l’homme à la MRHD, ce qui indique que le sélumétinib pourrait potentiellement occasionner des malformations fœtales.

Développement prénatal et postnatal

L’administration de sélumétinib à ces souris gestantes à partir du 6e jour de la gestation et jusqu’au 20e jour de la lactation a eu pour effet une diminution du poids corporel des petits; de plus, au 21e jour post-partum, moins de petits satisfaisaient au critère de la contraction pupillaire. Une augmentation, liée au traitement, de l’incidence des malformations (ouverture prématurée d’un œil/des yeux, fente palatine) a été rapportée, quelle que soit la posologie. Ces malformations ont été constatées pour une concentration dans le sang de la mère (Cmax) correspondant à 0,4 fois la Cmax de concentration moyenne clinique libre chez l’homme à la MRHD.

Le sélumétinib et ses métabolites actifs ont été excrétés dans le lait des souris allaitantes à des concentrations à peu près équivalentes à celles retrouvées dans le plasma.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine pour protéger le contenu de la lumière et de l’humidité.

Ne pas retirer l’agent desséchant.

Conserver hors de portée des enfants.

67410 (Swissmedic)

KOSELUGO caps 10 mg bte 60 pce, EFP 4725.14, PP 5155.80 [A, LS]

KOSELUGO caps 25 mg bte 60 pce, EFP 11789.10, PP 12403.40 [A, LS]

Alexion Pharma GmbH, 6340 Baar, Suisse

Juin 2026