Composition

Principes actifs

Sémaglutide.

Analogue du glucagon-like peptide-1 (GLP-1) humain, produit par génie génétique par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules de Saccharomyces cerevisiae.

Excipients

Dinatrii phosphas dihydricus, Propylenglycolum, Phenolum, Acidum hydrochloridum/Natrii hydroxidum (q.s. ad pH), Aqua ad iniectabile q.s. ad solutionem pour 0.37 ml resp. 0.75 ml.

Le médicament contient 0.00591 mmol (0.136 mg) de sodium par dosage (0.25 mg) resp. 0.01197 mmol (0.275 mg) de sodium par dosage (0.5 mg, 1 mg, 1.7 mg, 2.4 mg).

Forme pharmaceutique et quantité de principe actif par unité

Solution injectable en stylo prérempli.

Solution isotonique transparente et incolore; pH = 7.4.

Un stylo prérempli contient 4 doses.

Wegovy Multi FixDose 0.25 mg: sémaglutide 0.25 mg pour 0.37 ml

Wegovy Multi FixDose 0.5 mg: sémaglutide 0.5 mg pour 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 1 mg: sémaglutide 1 mg pour 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 1.7 mg: sémaglutide 1.7 mg pour 0.75 ml

Wegovy Multi FixDose 2.4 mg: sémaglutide 2.4 mg pour 0.75 ml

Indications/Possibilités d’emploi

Régulation du poids

Wegovy est utilisé en complément d'un régime hypocalorique et d'une activité physique accrue pour réguler le poids chez:

·les patients adultes dont l'indice de masse corporelle (IMC) initial est de

·≥30 kg/m2 (obésité) ou

·≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2 (surpoids) en présence d'au moins une comorbidité due au poids.

·les patients adolescents, à partir de 12 ans, atteints d'obésité selon les valeurs limites acceptées au niveau international* et ayant un poids corporel supérieur à 60 kg

*Obésité (percentile IMC ≥95) selon les tableaux de croissance de l'IMC par rapport au sexe et à l'âge (CDC.gov) (cf. Tableau 1).

Pour les résultats d'études sur l'insuffisance cardiaque liée à l'obésité, voir «Efficacité clinique».

Maladie cardiovasculaire établie

Wegovy est indiqué pour réduire le risque d'événements cardiovasculaires graves chez les adultes atteints de maladie cardiovasculaire établie et présentant un IMC ≥27 kg/m2. Le traitement doit être un complément au traitement standard chez les patients atteints de maladie cardiovasculaire établie (voir «Efficacité clinique»).

Tableau 1: Seuils d'IMC pour l'obésité (percentile IMC ≥95) par sexe et par âge chez les patients pédiatriques âgés de 12 ans et plus (critères CDC)

Âge (années)	Percentile IMC 95 % (kg/m²)
Âge (années)	Homme	Femme
12	24.2	25.2
12.5	24.7	25.7
13	25.1	26.3
13.5	25.6	26.8
14	26.0	27.2
14.5	26.4	27.7
15	26.8	28.1
15.5	27.2	28.5
16	27.5	28.9
16.5	27.9	29.3
17	28.2	29.6
17.5	28.6	30.0

Stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH)

Wegovy est indiqué pour le traitement de la stéatohépatite associée à un dysfonctionnement métabolique (MASH) non cirrhotique chez les adultes atteints d'une fibrose hépatique modérée à avancée (correspondant aux stades F2 à F3 de la fibrose).

Posologie/Mode d’emploi

Posologie usuelle

Adultes

La dose doit, pour réduire la probabilité de symptômes gastro-intestinaux, être augmentée pour commencer progressivement à raison de 0.25 mg une fois par semaine sur une période de 16 semaines jusqu'à la dose d'entretien de 2.4 mg une fois par semaine (cf. Tableau 2).

Chez les adultes présentant un IMC ≥30 kg/m² au début du traitement par Wegovy, la dose peut être augmentée jusqu'à un maximum de 7.2 mg une fois par semaine après au moins 4 semaines de traitement à la dose de 2.4 mg. Si la dose de 7.2 mg n'entraîne pas de nouvelle perte de poids cliniquement significative, la dose doit être ramenée à 2.4 mg une fois par semaine.

De manière générale, il ne faut pas augmenter la dose en cas de symptômes gastro-intestinaux importants. Si les symptômes persistent, il convient d'envisager de revenir à la dose précédente jusqu'à ce que les symptômes s'atténuent.

Tableau 2: Calendrier d'augmentation des doses

Augmentation de la dose	Dose hebdomadaire
Semaine 1 à 4	0.25 mg
Semaine 5 à 8	0.5 mg
Semaine 9 à 12	1 mg
Semaine 13 à 16	1.7 mg
Dose d'entretien	2.4 mg jusqu'à 7.2 mg maximum

Adultes dans l'indication «Régulation du poids»

Si, après 28 semaines de traitement, les patients n'ont pas perdu au moins 5 % de leur poids corporel initial, il convient de décider si le traitement doit être poursuivi en tenant compte du profil de bénéfice et de risque de chaque patient.

Adolescents dans l'indication «Régulation du poids»

Pour les adolescents de 12 ans ou plus, le même schéma de dosage que pour les adultes (Tableau 2) doit être appliqué, la dose d'entretien étant restreinte à 2.4 mg une fois par semaine (cf. Tableau 2). Une dose d'entretien de 7.2 mg n'est pas recommandée chez ces patients.

Il convient de décider si le traitement doit être poursuivi en tenant compte du profil bénéfice-risque de chaque patient si l'IMC des patients ne s'est pas amélioré d'au moins 5 % après 28 semaines de traitement.

Il est recommandé, pour assurer la traçabilité des médicaments préparés par biotechnologie, de documenter le nom et le numéro de lot à chaque traitement.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique (Child-Pugh A, B ou C)

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance hépatique. L'expérience de l'utilisation du sémaglutide chez les patients présentant une insuffisance hépatique grave (Child-Pugh C) est limitée. La prudence est de mise lors du traitement de ces patients par le sémaglutide (cf. «Pharmacocinétique»). Une étude menée chez des patients adultes atteints de MASH et F4c n'a révélé aucun signal de sécurité.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère, modérée ou sévère. L'expérience de l'utilisation du sémaglutide chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère est limitée. L'utilisation du sémaglutide n'est pas recommandée chez les patients atteints d'insuffisance rénale terminale (cf. «Pharmacocinétique»).

Patients âgés (≥65 ans)

Un ajustement de la dose n'est pas nécessaire chez les personnes plus âgées.

Enfants et adolescents

Régulation du poids

Le sémaglutide n'est pas autorisé chez les enfants de moins de 12 ans. Le sémaglutide est autorisé pour le traitement des adolescents à partir de 12 ans dans l'indication «Régulation du poids».

MASH

La sécurité et l'efficacité du sémaglutide chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans atteints de MASH n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Patients souffrant d'autres maladies sous-jacentes

Patients atteints de diabète de type 2

Wegovy ne doit pas être utilisé en combinaison avec d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1.

Une réduction de la dose d'insuline ou de sécrétagogue d'insuline (comme les sulfonylurées) utilisés simultanément afin de réduire le risque d'hypoglycémie doit être considérée lorsque le traitement par le sémaglutide est initié.

Prise retardée

Si une dose est omise, elle doit être administrée dès que possible et dans les 5 jours suivant la date de la dose prévue initialement. Si plus de 5 jours se sont écoulés, la dose omise doit être ignorée et la dose suivante doit être administrée le jour prévu. Dans tous les cas, les patients pourront reprendre leur programme de dosage régulier une fois par semaine. Si plusieurs doses ont été omises, il faut envisager de reprendre le traitement avec une dose plus faible.

Mode d'administration

Wegovy est administré une fois par semaine, à n'importe quel moment de la journée, avec ou sans repas.

Wegovy doit être injecté par voie sous-cutanée dans l'abdomen, la cuisse ou le bras. Le site d'injection peut être modifié sans ajustement de la dose. Wegovy ne doit pas être administré par voie intraveineuse ou intramusculaire.

Pour la dose de 7.2 mg, on injecte successivement trois doses de 2.4 mg. Les injections peuvent être effectuées dans la même zone du corps, mais doivent être espacées d'au moins 5 cm.

Le jour de l'administration hebdomadaire peut être changé si nécessaire, tant que l'intervalle entre deux doses est d'au moins 3 jours (> 72 heures). La dose hebdomadaire doit être poursuivie une fois le nouveau jour d'administration choisi.

Pour de plus amples informations sur l'utilisation, voir «Remarques particulières».

Les patients doivent lire attentivement les instructions de la notice d'emballage avant d'utiliser Wegovy.

Contre-indications

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Mises en garde et précautions

Aspiration liée à une anesthésie générale ou à une sédation profonde

Des cas d'aspiration pulmonaire ont été rapportés chez des patients recevant des agonistes des récepteurs du GLP-1 soumis à une anesthésie générale ou à une sédation profonde, qui avaient pourtant bien respecté les recommandations de jeûne préopératoire. Par conséquent, le risque accru de contenu résiduel gastrique dû au retard de vidange gastrique doit être pris en considération avant d'effectuer des interventions sous anesthésie générale ou sédation profonde.

Risque de tumeurs thyroïdiennes à cellules C

Des études précliniques sur les agonistes des récepteurs du GLP-1 chez les rongeurs suggèrent que les agonistes des récepteurs du GLP-1 pourraient être associés à un risque accru d'hyperplasie focale des cellules C thyroïdiennes et de tumeurs des cellules C (cf. «Données précliniques»).

Un lien entre les agonistes des récepteurs du GLP-1 et les tumeurs thyroïdiennes à cellules C, y compris le carcinome médullaire de la thyroïde (CMT) chez les humains n'est pas connu. Les patients atteints de CMT et les patients ayant des antécédents de syndrome de néoplasie endocrinienne multiple de type 2 (MEN 2) n'ont pas été traités par le sémaglutide dans les études cliniques. Il est par conséquent nécessaire d'évaluer soigneusement les bénéfices et les risques avant d'entreprendre un traitement avec Wegovy dans ce collectif spécifique. La valeur clinique d'une surveillance de routine du taux de calcitonine sérique n'a pas été démontrée.

Effets gastro-intestinaux et déshydratation

L'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1 peut être associée à des réactions indésirables gastro-intestinales. Cela doit être pris en compte lors du traitement de patients présentant une altération de la fonction rénale, car les nausées, les vomissements et la diarrhée peuvent entraîner une déshydratation qui, dans de rares cas, est susceptible de détériorer la fonction rénale (voir «Effets indésirables»). Les patients traités avec le sémaglutide doivent être informés du risque potentiel de déshydratation lié aux effets indésirables gastro-intestinaux et prendre des précautions pour éviter une perte hydrique.

Pancréatite aiguë

Une pancréatite aiguë a été observée lors de l'utilisation d'agonistes des récepteurs du GLP-1. Les patients devraient être informés des symptômes caractéristiques d'une pancréatite aiguë. Wegovy doit être arrêté en cas de potentielle pancréatite. Le traitement par Wegovy ne devra pas être repris si cette dernière devait être confirmée. Les patients ayant des antécédents de pancréatite n'ont pas été examinés dans les études cliniques sur le sémaglutide. La prudence est de mise chez les patients ayant déjà souffert de pancréatite.

Une élévation des enzymes pancréatiques ne constitue pas à elle seule un facteur prédictif de pancréatite aiguë en l'absence d'autres signes et symptômes de pancréatite aiguë.

Patients atteints de diabète de type 2

Wegovy ne doit pas être utilisé comme substitut de l'insuline chez les patients diabétiques.

Hypoglycémie chez les patients souffrant d'obésité ou de surpoids et de diabète de type 2

L'insuline et les sulfonylurées peuvent provoquer une hypoglycémie. Les patients traités par Wegovy en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline peuvent présenter un risque accru d'hypoglycémie. Le risque d'hypoglycémie peut être réduit en diminuant la dose de sulfonylurée ou d'insuline au début du traitement par un agoniste des récepteurs du GLP-1.

Rétinopathie diabétique chez les patients souffrant d'obésité ou de surpoids et de diabète de type 2

Un risque accru de survenue de complications de rétinopathie diabétique a été observé chez les patients atteints de rétinopathie diabétique sous insuline et sémaglutide. Une amélioration rapide du contrôle glycémique a été associée à une aggravation temporaire de la rétinopathie diabétique. Les patients atteints de rétinopathie diabétique utilisant le sémaglutide doivent être surveillés de près et traités conformément aux directives cliniques. Il n'y a pas d'expérience avec le sémaglutide 2.4 mg chez les patients atteints de diabète de type 2 souffrant d'une rétinopathie diabétique non contrôlée ou potentiellement instable.

Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)

Les données issues d'études épidémiologiques indiquent un risque accru de neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN) pendant le traitement par sémaglutide. Aucun délai n'a été identifié vis-à-vis de l'apparition d'une NOIAN après le début du traitement. Une perte soudaine de la vision doit conduire à une consultation ophtalmologique et le traitement par sémaglutide doit être interrompu si le diagnostic de NOIAN est confirmé (voir «Effets indésirables»).

Insuffisance rénale aiguë

Après la commercialisation, chez des patients traités par des agonistes des récepteurs du GLP-1, une insuffisance rénale aiguë et une aggravation d'une insuffisance rénale chronique pouvant parfois nécessiter une hémodialyse, ont été rapportées. Certains de ces événements ont été signalés chez des patients ne présentant aucune affection rénale sous-jacente. La plupart des événements signalés sont survenus chez des patients qui présentaient déjà des nausées, des vomissements, des diarrhées et une déshydratation. La fonction rénale doit être surveillée lors de l'instauration ou de l'ajustement d'un traitement par Wegovy chez des patients rapportant de sévères réactions indésirables gastro-intestinales.

Patients avec une gastroparésie

Les patients atteints de gastroparésie traités par le sémaglutide peuvent présenter des effets indésirables gastro-intestinaux plus graves ou plus sévères. Le sémaglutide doit être utilisé avec prudence chez ces patients (voir «Effets indésirables»).

Populations non examinées

Il n'y a pas d'expérience chez les patients souffrant d'insuffisance cardiaque de stade IV de la NYHA. L'expérience est limitée chez les patients âgés de 85 ans et plus.

L'expérience est limitée chez les patients avec une MASH et IMC < 25 kg/m2 (ou IMC < 23 kg/m2 pour la population asiatique).

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Interactions

Effet de sémaglutide sur d'autres médicaments

Des études in vitro ont montré que le sémaglutide a un très faible potentiel d'inhibition ou d'induction des enzymes CYP et d'inhibition des transporteurs de substances actives.

Effet sur la vidange gastrique

Comme d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1, le sémaglutide peut retarder la vidange gastrique et éventuellement influencer l'absorption de médicaments administrés simultanément par voie orale. Aucun effet cliniquement significatif sur la vitesse de vidange gastrique n'a été observé avec le sémaglutide 2.4 mg, ce qui est probablement dû à un effet de tolérance. L'effet du sémaglutide à 7.2 mg sur la vitesse de vidange gastrique n'a pas été étudié. Le sémaglutide doit être utilisé avec prudence chez les patients prenant des médicaments par voie orale qui nécessitent une absorption gastro-intestinale rapide.

Paracétamol

Le sémaglutide ralentit la vitesse de vidange gastrique, comme l'a montré l'étude pharmacocinétique du paracétamol réalisée à l'aide d'un test standardisé avec un repas. L'AUC0–60 min et la Cmax du paracétamol ont diminué respectivement de 27 % et 23 % après l'administration concomitante de 1 mg de sémaglutide. L'exposition totale au paracétamol (AUC0–5h) est restée inchangée. Aucun effet cliniquement significatif du sémaglutide sur le paracétamol n'a été observé. Aucun ajustement posologique du paracétamol n'est nécessaire lorsqu'il est administré en association avec le sémaglutide.

Contraceptifs oraux

Une diminution de l'efficacité des contraceptifs oraux par le sémaglutide n'est pas attendue car le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition totale à l'éthinylestradiol et au lévonorgestrel de manière cliniquement significative lorsqu'un contraceptif oral combiné (0.03 mg d'éthinylestradiol/0.15 mg de lévonorgestrel) a été utilisé conjointement avec le sémaglutide. L'exposition à l'éthinylestradiol n'a pas été affectée; une augmentation de 20 % de l'exposition au lévonorgestrel à l'état d'équilibre a été observée. La Cmax n'a été influencée pour aucun des principes actifs.

Atorvastatine

Après l'administration d'une dose unique d'atorvastatine (40 mg), le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition totale à l'atorvastatine. La Cmax de l'atorvastatine a été diminuée de 38 %. Cela a été considéré comme cliniquement non significatif.

Digoxine

Après l'administration d'une dose unique de digoxine (0.5 mg), le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition totale ou la Cmax de la digoxine.

Metformine

Après administration de metformine 500 mg deux fois par jour pendant 3.5 jours, la sémaglutide n'a pas modifié l'exposition globale ou la Cmax de la metformine.

Warfarine et autres dérivés de la coumarine

Le sémaglutide n'a pas modifié l'exposition totale ou la Cmax de la R- et S-warfarine après une dose unique de warfarine (25 mg). Aussi l'effet pharmacodynamique de la warfarine tel que mesuré par le rapport normalisé international (International Normalised Ratio, INR) n'a pas été affecté de manière cliniquement significative. Toutefois, des cas de diminution de l'INR ont été rapportés lors de l'utilisation concomitante d'acénocoumarol et de sémaglutide. Lors de l'instauration du traitement par sémaglutide chez des patients sous warfarine ou autres dérivés de la coumarine, il est donc recommandé de surveiller fréquemment l'INR.

Grossesse, allaitement

Grossesse

Une toxicité sur la reproduction a été montrée dans les études animales (cf. «Données précliniques»). Les données sur l'utilisation du sémaglutide chez les femmes enceintes sont limitées. Le sémaglutide ne doit par conséquent pas être utilisé pendant la grossesse. Il est recommandé aux femmes en âge de procréer d'utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement par sémaglutide. Si une patiente souhaite tomber enceinte ou si une grossesse survient, la prise de sémaglutide doit être arrêtée. Le sémaglutide doit être arrêté au moins 2 mois avant une grossesse prévue du fait de sa longue demi-vie (cf. «Pharmacocinétique»).

Allaitement

Le sémaglutide a été excrété dans le lait maternel des rates allaitantes. Un risque pour l'enfant allaité ne peut pas être exclu. Le sémaglutide ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

On ne sait pas si le sémaglutide a un effet sur la fertilité humaine. Le sémaglutide n'a pas affecté la fertilité des rats mâles. Un allongement de l'œstrus et une faible diminution du nombre d'ovulations ont été observés chez les rates à des doses entraînant une perte de poids maternelle.

Effet sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines

Le sémaglutide n'a aucun effet, ou un effet négligeable, sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines. Une sensation de vertige peut toutefois survenir, en particulier pendant la période d'augmentation de la dose. La prudence est de mise dans la circulation routière et lors de l'utilisation de machines en cas de vertiges.

Patients atteints de diabète sucré de type 2

Lorsque le sémaglutide est utilisé en association avec une sulfonylurée ou de l'insuline, les patients devraient être incités à prendre des mesures pour éviter l'hypoglycémie lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines (cf. «Mises en garde et précautions»).

Effets indésirables

Résumé du profil de sécurité

2 650 patients adultes ont été traités avec Wegovy dans 4 études de phase 3a. La durée des études a été de 68 semaines. Comme avec d'autres agonistes des récepteurs du GLP-1, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient des troubles gastro-intestinaux, notamment des nausées, des diarrhées, une constipation et des vomissements.

Liste tabellaire des effets secondaires

Le Tableau 3 présente les effets indésirables chez les adultes rapportés dans les études de phase 3a. Les fréquences sont basées sur les données groupées des études de phase 3a et les rapports de post-marketing chez les patients atteints de diabète sucré de type 2.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à < 1/100), «rares» (≥1/10'000 à < 1/1000), «très rares» (< 1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 3: Effets indésirables chez les adultes tirés d'études de phase 3 contrôlées et de rapports post-marketing

Classe d'organe systémique selon MedDRA	Très fréquents	Fréquents	Occasionnels	Rares	Très rare	Fréquence inconnue
Affections du système immunitaire				Réaction anaphylactique
Troubles du métabolisme et de la nutrition		Hypoglycémie chez des patients atteints de diabète de type 2^a
Affections du système nerveux	Céphalée^b	Sensation vertigineuse^b Dysgueusie^b,c Dysesthésie^a,c,f,g
Affections oculaires		Rétinopathie diabétique chez les patients atteints de diabète de type 2^a			Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)
Affections cardiaques			Fréquence cardiaque accrue^a,c
Affections gastro-intestinales	Vomissements^a,b Diarrhées^a,b Constipation^a,b Nausées^a,b Douleurs abdominales^b,c	Gastrite^b,c Reflux gastro-œsophagien^b Dyspepsie^b Éructation^b Flatulence^b Ventre gonflé^b	Pancréatite aiguë^a Vidange gastrique retardée			Obstruction intestinale^c,d,e
Affections hépatobiliaires		Cholélithiase^a	Amylase accrue^c Lipase accrue^c Cholécystite
Affections de la peau et du tissu sous-cutané		Chute des cheveux^a
Affections du rein et des voies urinaires						Insuffisance rénale aiguë
Troubles généraux et anomalies au site d'administration	Fatigue^b,c	Réactions au site d'injection^c
^a)Voir la description suivante des effets indésirables sélectionnés ^b)Principalement pendant l'escalade posologique ^c) Groupement des termes privilégiés ^d) D'après les rapports post-marketing ^e) Terme groupé couvrant les événements indésirables obstruction intestinale, iléus et obstruction de l'intestine grêle ^f) Terme groupé couvrant les événements indésirables dysesthésie, hyperesthésie, parasthésie, sensation de brûlure de la peau, sensation de brûlure, douleur de peau, peau sensible, gêne cutanée, sensibilisation de la peau, allodynie et hyperpathie ^g)La fréquence est basée sur le programme 3a. Une fréquence plus élevée a été observée avec la dose de 7.2 mg. Pour plus d'informations, voir la section consacrée à la dysesthésie ci-dessous

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Affections gastro-intestinales

Les patients atteints de gastroparésie peuvent présenter des effets gastro-intestinaux plus graves ou plus sévères lorsqu'ils sont traités par le sémaglutide.

Très fréquents – nausées (43.9 %), diarrhées (29.7 %), vomissements (24.5 %), constipation (24.2 %)

Les événements les plus fréquemment rapportés ont eu lieu pendant l'escalade posologique. Des nausées sont survenues chez 43.9 % des patients sous traitement par Wegovy (16.1 % sous placebo), des diarrhées chez 29.7 % (15.9 % sous placebo) et des vomissements chez 24.5 % (6.3 % sous placebo) sur une période de 68 semaines. La plupart des événements étaient de gravité légère à moyenne et de courte durée. Une constipation légère à modérée et de longue durée est apparue chez 24.2 % des patients sous traitement par Wegovy (11.1 % sous placebo).

Les événements gastro-intestinaux ont entraîné l'arrêt définitif du traitement par Wegovy (0.7 % sous placebo) chez 4.3 % des patients.

Occasionnels – pancréatite aiguë

La fréquence des cas confirmés de pancréatite aiguë rapportés dans les essais cliniques de phase 3a était de 0.2 % pour Wegovy et < 0.1 % pour le placebo.

Dans l'étude SELECT, c'est-à-dire l'étude des résultats cardiovasculaires, la fréquence des cas confirmés de pancréatite aiguë était de 0.2 % pour Wegovy et de 0.3 % pour le placebo.

Fréquents – lithiase biliaire aiguë/cholécystite

Une cholélithiase a été rapportée chez 1.6 % des patients sous Wegovy et a entraîné une cholécystite chez 0.6 % d'entre eux. Une cholélithiase et une cholécystite ont été rapportées respectivement chez 1.1 % et 0.3 % des patients sous placebo.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Fréquents – chute de cheveux

Une chute de cheveux a été rapportée chez 2.5 % des patients sous Wegovy et chez 1.0 % des patients sous placebo. Dans les études STEP-UP, une perte de cheveux a été signalée chez 5.3 % des patients traités par le sémaglutide à 7.2 mg et chez 1.0 % des patients sous placebo. Les événements étaient principalement de nature légère et ont diminué chez la plupart des patients lorsque de la poursuite du traitement. La chute de cheveux a été rapportée plus fréquemment chez les patients ayant une perte de poids plus importante (≥20 %).

Affections cardiaques

Occasionnels – augmentation de la fréquence cardiaque

Dans les études de phase 3a, une augmentation moyenne de la fréquence cardiaque de 3 battements par minute (bpm) a été observée sous Wegovy par rapport à une valeur initiale moyenne de 72 bpm. La proportion de sujets présentant une augmentation maximale du pouls au repos de ≥20 battements par minute par rapport à la valeur initiale à n'importe quel moment pendant la période de traitement était de 26.0 % dans le groupe Wegovy contre 15.6 % dans le groupe placebo.

Affections du système nerveux

Fréquents – dysesthésie

Une analyse des études de phase 3a contrôlées par placebo (STEP 1-4) a montré une augmentation de l'incidence des dysesthésies. Des événements liés au tableau clinique d'une altération des sensations cutanées, tels que dysesthésie, paresthésie, hyperesthésie, brûlures, allodynie et sensibilité cutanée ont été rapportés chez 2.1 % des patients traités par Wegovy et chez 1.2 % des patients traités par placebo. Les événements étaient d'intensité légère à modérée et la plupart des patients se sont rétablis en poursuivant le traitement.

Dans l'étude STEP UP, des cas de dysesthésie ont été signalés chez 21.6 % des patients traités par le sémaglutide à 7.2 mg et chez 0.3 % des patients sous placebo. La plupart de ces cas étaient légers à modérés et les patients se sont rétablis sous traitement.

Immunogénicité

En fonction des propriétés potentiellement immunogènes des médicaments contenant des protéines ou des peptides, les patients peuvent former des anticorps anti-sémaglutide suite à un traitement par Wegovy. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test. L'incidence observée de la positivité des anticorps (y compris les anticorps neutralisants) dans un test peut par ailleurs être influencée par plusieurs facteurs, y compris la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement, la médication concomitante et la maladie sous-jacente. L'incidence des anticorps anti-sémaglutide dans les études décrites ci-dessous ne peut par conséquent être directement comparée à l'incidence des anticorps dans d'autres études ou avec d'autres médicaments.

Le pourcentage de patients dont le test de détection des anticorps dirigés contre le sémaglutide s'est révélé positif à n'importe quel moment après le début du traitement était de 2.9 % à 10.9 % pour le sémaglutide 2.4 mg et de 15.3 % pour le sémaglutide 7.2 mg. Sur les patients traités par le sémaglutide 2.4 mg dans les études STEP 1 et STEP 2, 1.6 % ont produit des anticorps ayant eu une réaction croisée avec le GLP-1 natif. Dans les études STEP UP, 2.7 % de la population totale traitée par le sémaglutide à 7.2 mg ont développé des anticorps présentant une réaction croisée avec le GLP-1 natif. Aucun patient traité par le sémaglutide à 2.4 mg ou 7.2 mg n'a présenté d'anticorps neutralisants contre le sémaglutide à la fin de l'étude, ni d'anticorps contre le sémaglutide ayant un effet neutralisant endogène sur le GLP-1. Au cours du traitement, la sensibilité des tests pourrait avoir été réduite par des concentrations élevées de sémaglutide, raison pour laquelle le risque de résultats faussement négatifs ne peut être exclu. Chez les participants qui présentaient des anticorps pendant et après le traitement, la présence de ces anticorps était toutefois temporaire et n'a pas eu d'effet apparent sur l'efficacité et la sécurité.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Fréquents – hypoglycémie chez les patients atteints de surpoids ou d'obésité, de MASH et de diabète de type 2

Chez les patients atteints de diabète de type 2 (étude STEP 2), une hypoglycémie cliniquement significative (définie par un glucose plasmatique < 3.0 mmol/l (54 mg/dl)) a été observée chez 6.2 % (0.1 événement/année-patient) des personnes traitées par Wegovy, contre 2.5 % (0.03 événement/année-patient) des personnes traitées par placebo. Un épisode (0.2 % des participants, 0.002 événement/année-patient) a été considéré comme grave. Le risque d'hypoglycémie a été plus élevé lorsque Wegovy a été utilisé en association avec une sulfonylurée.

Dans l'étude STEP-HFpEF-DM, aucun risque accru d'hypoglycémie cliniquement significative n'a été observé lors de l'utilisation de Wegovy en association avec des sulfonylurées et/ou de l'insuline par rapport au placebo.

Les hypoglycémies n'ont pas été systématiquement enregistrées ou rapportées dans les études cliniques menées avec Wegovy chez des patients non diabétiques de type 2.

Chez les patients atteints de MASH (voir l'étude ESSENCE dans la rubrique «Efficacité clinique»), une hypoglycémie sévère est survenue chez 2.2 % des patients (0.015 événement par patient-année) sous traitement par Wegovy.

Affections oculaires

Fréquents – rétinopathie diabétique chez des patients atteints de diabète de type 2

Peu d'épisodes de rétinopathie diabétique ont été observés (4.0 % des personnes traitées par Wegovy et 2.7 % des personnes traitées par placebo) chez les patients atteints de diabète de type 2 dans l'étude STEP 2.

Très rare – Neuropathie optique ischémique antérieure non artéritique (NOIAN)

Les résultats de plusieurs grandes études épidémiologiques suggèrent que l'exposition au sémaglutide chez les adultes diabétiques de type 2 est associée à une augmentation d'environ deux fois du risque relatif de développer une NOIAN ce qui correspond à environ un cas supplémentaire pour 10 000 patients-années de traitement.

Enfants et adolescents

Dans une étude clinique menée chez des adolescents âgés de 12 ans à 18 ans révolus présentant une obésité ou une surcharge pondérale avec au moins une maladie concomitante due au poids, 133 patients ont reçu Wegovy. La durée de l'étude a été de 68 semaines.

Dans l'ensemble, la fréquence, la nature et la gravité des effets indésirables chez les adolescents étaient comparables à celles observées chez les adultes. Avec 3.8 % des adolescents traités par Wegovy, la cholélithiase a été plus fréquente que chez les adultes, par rapport à 0 % des adolescents traités par placebo.

L'étude n'a révélé aucun effet sur la croissance ou le développement de la puberté.

Wegovy n'a pas fait l'objet d'études chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans atteints de MASH.

Adultes ayant une maladie cardiovasculaire établie

Dans l'étude SELECT, le profil des effets indésirables chez les adultes atteints de maladie cardiovasculaire établie était similaire à celui observé dans les études de phase 3a sur la perte de poids.

Adultes atteints d'HFpEF associée à l'obésité

Dans les études sur le sémaglutide et l'HFpEF, le profil des effets indésirables chez les adultes atteints d'HFpEF associée à l'obésité était similaire à celui observé dans les études de phase 3a sur la perte de poids.

Adultes atteints de MASH

Dans l'étude ESSENCE, le profil d'effets indésirables chez les adultes atteints de MASH était similaire à celui observé dans les études de phase 3a sur la régulation du poids.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Surdosage

Un surdosage de sémaglutide peut s'accompagner de troubles gastro-intestinaux entraînant une déshydratation. Le patient doit être surveillé en cas de surdosage afin de déceler tout signe clinique et un traitement de soutien approprié doit être mis en place.

Propriétés/Effets

Code ATC

A10BJ06

Mécanisme d'action

Le sémaglutide est un analogue du GLP-1 présentant une homologie de séquence de 94 % avec le GLP-1 humain. Le sémaglutide agit comme un agoniste du récepteur du GLP-1 qui se lie sélectivement au récepteur du GLP-1, la cible du GLP-1 natif, et l'active.

Comparé au GLP-1 natif, le sémaglutide présente une demi-vie prolongée d'environ une semaine, ce qui le rend approprié pour une administration sous-cutanée une fois par semaine. Le principal mécanisme de retard est la liaison à l'albumine qui entraîne une diminution de la clairance rénale et une protection contre la dégradation métabolique. Le sémaglutide est par ailleurs stabilisé contre la dégradation par l'enzyme DDP-4.

Le GLP-1 est une hormone physiologique qui agit dans la régulation de l'appétit et de l'apport calorique; le récepteur du GLP-1 est présent dans différentes zones du cerveau impliquées dans la régulation de l'appétit. Le sémaglutide a des effets directs sur les régions du cerveau impliquées dans la régulation homéostatique de la consommation alimentaire dans l'hypothalamus et le tronc cérébral. Le sémaglutide influence le système de récompense hédonique par des effets directs et indirects sur des régions du cerveau comme le septum, le thalamus et les amygdales.

Des études cliniques montrent que le sémaglutide réduit l'absorption d'énergie, augmente la perception de la satiété, la sensation de réplétion et le contrôle de l'alimentation, atténue la sensation de faim et réduit la fréquence et l'intensité des fringales.

Des études cliniques ont par ailleurs montré que le sémaglutide réduit la glycémie en fonction du glucose en stimulant la sécrétion d'insuline et en réduisant la sécrétion de glucagon lorsque la glycémie est élevée. Le mécanisme de réduction de la glycémie s'accompagne également d'un léger ralentissement de la vidange gastrique au début de la phase postprandiale. Le sémaglutide réduit la sécrétion d'insuline pendant une hypoglycémie, mais ne diminue pas la sécrétion de glucagon.

Les récepteurs GLP-1 sont également exprimés dans le cœur, les vaisseaux sanguins, le système immunitaire et les reins.

Le mécanisme d'action du sémaglutide pour réduire le risque cardiovasculaire est probablement multifactoriel et n'est pas complètement élucidé, en partie par les effets sur les facteurs de risque cardiovasculaire connus (y compris la réduction de la tension artérielle, l'amélioration du profil lipidique et les effets anti-inflammatoires).

Le sémaglutide réduit le NT-proBNP, un biomarqueur de l'insuffisance cardiaque, chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée (HFpEF), ce qui suggère un effet modificateur de la maladie.

Il est considéré que le sémaglutide exerce ses effets thérapeutiques dans la MASH principalement par l'amélioration de facteurs métaboliques (p.ex. perte de poids, amélioration du métabolisme du glucose et des lipides) ainsi que par la normalisation des voies de signalisation qui favorisent l'inflammation et la fibrose hépatiques.

Pharmacodynamique

Appétit, apport énergétique et choix alimentaire

Le sémaglutide réduit l'appétit en augmentant les sensations de satiété et de réplétion et en diminuant la faim et la prise alimentaire prospective. Après 20 semaines de traitement, l'apport énergétique d'un repas ad libitum était 35 % plus faible sous Wegovy que sous placebo. Cela s'est accompagné d'un meilleur contrôle de l'alimentation, de moins de fringales (de produits laitiers et d'aliments salés), de moins d'envies de sucré et d'une préférence relativement moins marquée pour les aliments riches en graisses.

Électrophysiologie cardiaque (QTc)

L'effet du sémaglutide sur la repolarisation cardiaque a été étudié dans une étude détaillée de QTc. Le sémaglutide n'a pas prolongé l'intervalle QTc à des doses allant jusqu'à 1.5 mg à l'état d'équilibre.

L'exposition au sémaglutide chez les sujets en surpoids ou obèses traités par Wegovy à 2.4 mg est comparable à l'exposition étudiée chez les sujets sains dans l'étude QTc sur le sémaglutide.

Chez les patients souffrant d'obésité traités par le sémaglutide à 7.2 mg, les ECG à 12 dérivations utilisés pour les analyses du QTc ont donné des résultats similaires.

Activité de la MASH

Le sémaglutide améliore les paramètres histologiques de substitution pour la stéatose, l'inflammation et le ballonnement, ainsi que les taux d'ALAT et d'ASAT.

Fibrose hépatique

Le sémaglutide diminue la rigidité hépatique évaluée par TE et réduit le score ELF (Enhanced Liver Fibrosis) ainsi que les taux du biomarqueur peptide pro-collagène de type III (Pro-C3).

Efficacité clinique

Programme clinique pour la régulation du poids (STEP)

L'efficacité et la sécurité de Wegovy pour la régulation du poids en association avec un régime hypocalorique et une activité physique accrue ont été évaluées dans quatre études de phase 3a, randomisées, en double aveugle et contrôlées par placebo d'une durée de 68 semaines (STEP 1-4). Au total, 4684 patients (2652 randomisés pour recevoir Wegovy) ont été inclus dans les études. L'efficacité et la sécurité du sémaglutide ont par ailleurs été étudiées dans une étude de phase 3b en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo sur une durée de deux ans (STEP 5) chez 304 patients (152 traités avec du sémaglutide) par rapport au placebo.

L'efficacité et la sécurité d'emploi du sémaglutide 7.2 mg ont été évaluées dans le cadre de deux études de phase 3b de 72 semaines, menées en double aveugle, randomisées, contrôlées par placebo et comportant trois bras (STEP UP et STEP UP T2D), qui ont porté sur 1919 patients (dont 1312 ont été randomisés pour recevoir un traitement par le sémaglutide 7.2 mg).

Le traitement par Wegovy a permis d'obtenir une perte de poids supérieure, cliniquement pertinente et durable par rapport au placebo chez les patients souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et d'au moins une maladie concomitante liée au poids.

En outre, dans l'ensemble des essais, une proportion plus élevée de patients a obtenu une perte de poids ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % et ≥20 % sous sémaglutide par rapport au placebo.

Le traitement par Wegovy a également montré des améliorations statistiquement significatives du tour de taille et de la pression artérielle systolique par rapport au placebo. Le sémaglutide 2.4 mg a par ailleurs eu un effet globalement favorable sur les lipides plasmatiques et la CRP (marqueurs de l'inflammation) par rapport au placebo (cf. Tableaux 4 et 5).

L'efficacité de la perte de poids s'est avérée indépendante de l'âge, du sexe, de l'appartenance ethnique, des valeurs initiales du poids corporel et de l'IMC, de la présence d'un diabète de type 2 et du degré de la fonction rénale.

Figure 1 Changement du poids corporel (%) entre le début de l'étude et les semaines 68 et 104

Gestion du poids

STEP 1: gestion du poids

Dans le cadre d'une étude en double aveugle de 68 semaines, 1 961 patients souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et présentant au moins une pathologie associée liée au poids ont été randomisés pour recevoir un traitement par Wegovy ou par placebo. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et augmenté leur activité physique tout au long de l'étude. La majorité des patients avaient au moins une maladie concomitante liée au poids. Il s'agissait notamment du prédiabète (43.7 %), de la dyslipidémie (37.0 %), de l'hypertension (36.0 %), de l'ostéoarthrose du genou ou de la hanche (15.9 %), de l'apnée obstructive du sommeil (11.7 %), de l'asthme/la bronchopneumopathie chronique obstructive (BPCO) (11.6 %), de la maladie du foie (maladie hépatique stéatosique associée à un dysfonctionnement métabolique [MASLD] ou MASH) (8.6 %) et le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK) (6.6 %).

La perte de poids est apparue tôt et s'est poursuivie pendant l'étude. À la fin du traitement (semaine 68), la perte de poids était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (cf. Tableau 4 et Figure 2).

À la suite de l'étude de 68 semaines, une prolongation de 52 semaines sans traitement a été effectuée, qui comprenait 327 patients ayant terminé la période d'étude principale avec la dose d'entretien de sémaglutide ou de placebo. Pendant la période sans traitement de la semaine 68 à la semaine 120, le poids corporel moyen a augmenté dans les deux groupes de traitement. Le poids est cependant resté inférieur de 5.6 % à la valeur initiale chez les patients traités par du sémaglutide pendant la période d'étude principale, contre 0.1 % chez les patients du groupe ayant reçu le placebo.

Tableau 4: Résultats d'une étude de 68 semaines comparant Wegovy à un placebo chez des patients souffrant d'obésité ou de surpoids et d'au moins une maladie associée au poids (STEP 1)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	1 306	655
Poids corporel
Valeur initiale (kg)	105.4	105.2
Variation (%) par rapport à la valeur initiale^1.2	-14.9	-2.4
Différence (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-12.4 [-13.4; -11.5]*	-
Variation (kg) par rapport au placebo	-15.3	-2.6
Différence (kg) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-12.7 [-13.7; -11.7]	-
Patients (%) avec perte de poids ≥5 %³	83.5*	31.1
Patients (%) avec perte de poids ≥10 %³	66.1*	12.0
Patients (%) avec perte de poids ≥15 %³	47.9*	4.8
Patients (%) avec perte de poids ≥ 20 %³	30.2	1.7
Tour de taille (cm)
Valeur initiale	114.6	114.8
Variation par rapport à la valeur initiale¹	-13.5	-4.1
Différence par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-9.4 [-10.3; -8.5]*	-
Facteurs cardiométaboliques
Pression artérielle systolique (mmHg)
Valeur initiale	126	127
Variation par rapport à la valeur initiale¹	-6.2	-1.1
Différence par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-5.1 [-6.3; -3.9]*	-
Pression artérielle diastolique (mmHg)
Valeur initiale	80	80
Variation par rapport à la valeur initiale	-2.8	-0.4
Différence par rapport au placebo [IC à 95 %]	-2.4 [-3.3; -1.6]	-
Lipides
Cholestérol total
Valeur initiale (mmol/l)⁴	4.9	5.0
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-3.3	0.1
Différence relative (%) par rapport au placebo [IC à 95 %]¹	-3.3 [-4.8; -1.8]	-
Cholestérol LDL
Valeur initiale (mmol/l)	2.9	2.9
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-2.5	1.3
Différence relative (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-3.8 [-5.9; -1.5]	-
Cholestérol HDL
Valeur initiale (mmol/l)⁴	1.3	1.3
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	5.2	1.4
Différence relative (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	3.8 [2.2; 5.4]	-
Triglycérides
Valeur initiale (mmol/l)⁴	1.4	1.4
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-21.9	-7.3
Différence relative (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-15.8 [-18.8; -12.7]	-
CRP
Valeur initiale (mg/l)	3.9	3.9
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-52.6	-15.0
Différence relative (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-44.3 [-49.5; -38.5]	-
Statut glycémique
Patients (%) atteints de prédiabète à la valeur initiale	43.7
Patients (%) avec statut normoglyclémique à la fin du traitement	84.1	47.8
^*p < 0.0001 (non corrigé bilatéralement) pour la supériorité. ¹ Estimé à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple basé sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou du début d'un autre traitement médicamenteux contre l'obésité ou de la chirurgie bariatrique. ² Au cours de l'étude, le traitement randomisé a été interrompu par 17.1 % et 22.4 % des patients randomisés pour recevoir respectivement Wegovy et un placebo. En supposant que tous les patients randomisés ont continué le traitement et n'ont pas reçu de traitement supplémentaire contre l'obésité, les changements estimés du poids corporel entre la randomisation et la semaine 68, basés sur un modèle mixte de mesures répétées incluant toutes les observations jusqu'au premier arrêt, étaient de -16.9 % pour 2.4 mg de sémaglutide et de -2.4 % pour le placebo. ³ Estimé à l'aide d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que celle utilisée pour l'analyse primaire. ⁴ Moyenne géométrique.

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) pour les abandons avec examen final («retrieved dropouts»).

Figure 2 STEP 1: variation moyenne du poids corporel (%) de la ligne de base à la semaine 68

STEP 2: Gestion du poids chez les patients atteints de diabète de type 2

Dans une étude en double aveugle de 68 semaines, 1 210 patients souffrant de surpoids ou d'obésité (IMC ≥27 kg/m2) et de diabète de type 2 ont été randomisés pour recevoir Wegovy, le sémaglutide 1 mg une fois par semaine ou un placebo. L'étude a porté sur des patients dont le diabète était insuffisamment contrôlé (HbA1c 7-10 %) et traités soit par un régime et de l'exercice physique seuls, soit par 1 à 3 antidiabétique(s) oral(ux). Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et augmenté leur activité physique tout au long de l'étude. La majorité des patients présentaient au moins deux maladies concomitantes liées au poids. Outre le diabète de type 2, il s'agissait notamment d'hypertension (69.8 %), de dyslipidémie (68.0 %), d'ostéoarthrose du genou ou de la hanche (19.6 %), de maladie du foie (MASLD ou MASH) (22.6 %), d'apnée obstructive du sommeil (15.1 %), d'asthme/BPCO (8.4 %) et de SOPK (4.1 %).

Le traitement par Wegovy pendant 68 semaines a entraîné une réduction supérieure et cliniquement significative du poids corporel et de l'HbA1c par rapport au placebo (cf. Tableau 5 et Figure 3).

Tableau 5: Résultats d'une étude de 68 semaines comparant Wegovy à un placebo chez des patients souffrant d'obésité ou de surpoids et de diabète de type 2 (STEP 2)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	404	403
Poids corporel
Valeur initiale (kg)	99.9	100.5
Variation (%) par rapport à la valeur initiale^1.2	-9.6	-3.4
Différence (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-6.2 [-7.3; -5.2]*	-
Variation kg) par rapport à la valeur initiale	-9.7	-3.5
Différence (kg) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-6.1 [-7.2; -5.0]	-
Patients (%) avec perte de poids ≥5 %³	67.4*	30.2
Patients (%) avec perte de poids ≥10 %³	44.5*	10.2
Patients (%) avec perte de poids ≥15 %³	25.0*	4.3
Patients (%) avec perte de poids ≥20 %³	12.8	2.3
Tour de taille (cm)
Valeur initiale	114.5	115.5
Variation par rapport à la valeur initiale¹	-9.4	-4.5
Différence par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-4.9 [-6.0; -3.8]*	-
Facteurs cardiométaboliques
Pression artérielle systolique (mmHg)
Valeur initiale	130	130
Variation par rapport à la valeur initiale¹	-3.9	-0.5
Différence par rapport au placebo¹[IC à 95 %]	-3.4 [-5.6; -1.3]**	-
Pression artérielle diastolique (mmHg)
Valeur initiale	80	80
Variation par rapport à la valeur initiale	-1.6	-0.9
Différence par rapport au placebo [IC à 95 %]	-0.7 [-2.0; 0.6]	-
Lipides
Cholestérol total
Valeur initiale (mmol/l)⁴	4.4	4.4
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-1.4	-0.5
Différence relative (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-0.9 [-3.6; 2.0]	-
Cholestérol LDL
Valeur initiale (mmol/l)⁴	2.3	2.3
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	0.5	0.1
Différence relative (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	0.4 [-4.0; 4.9]	-
Cholestérol HDL
Valeur initiale (mmol/l)⁴	1.2	1.1
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	6.9	4.1
Différence relative (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	2.7 [0.3; 5.1]	-
Triglycérides
Valeur initiale (mmol/l)⁴	1.7	1.8
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-22.0	-9.4
Différence relative (%) par rapport à un placebo¹ [IC à 95 %]	-13.9 [-19.0; -8.4]	-
CRP
Valeur initiale (mg/l)	3.5	3.4
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-48.9	-16.7
Différence relative (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-38.7 [-46.5; -29.8]	-
Facteurs glycémiques
HbA_1c (mmol/mol (%)
Valeur initiale	65.3 (8.1)	65.3 (8.1)
Variation par rapport à la valeur initiale^1.2	-17.5 (-1.6)	-4.1 (-0.4)
Différence par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-13.5 [-15.5; -11.4] [-1.2 (-1.4; -1.1)]*	- -
Patients (%) qui ont atteint un taux d'HbA_1c< 7 %	77.4	26.0
Patients (%) ayant atteint un taux d'HbA_1c≤6.5 %³	65.9	15.1
* p < 0.001 (non corrigé bilatéralement) pour la supériorité; ** p < 0.05 (non corrigé bilatéralement) pour la supériorité. ¹ Estimé à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple basé sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou du début d'un autre traitement médicamenteux contre l'obésité ou de la chirurgie bariatrique. ² Au cours de l'étude, le traitement randomisé de 11.6 % et 13.9 % des patients randomisés sur Wegovy ou placebo a été interrompu. En supposant que tous les patients randomisés aient continué le traitement et n'aient pas reçu de traitement complémentaire contre l'obésité, les variations estimées du poids corporel depuis la randomisation jusqu'à la semaine 68 sur la base d'un modèle mixte de mesures répétées incluant toutes les observations effectuées jusqu'au premier sevrage étaient de -10.6 % pour 2.4 mg de sémaglutide et de -3.1 % pour le placebo. ³ Estimé à l'aide d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que celle utilisée pour l'analyse primaire. ⁴ Moyenne géométrique

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) pour les abandons avec examen final («retrieved dropouts»).

HbA1c: hémoglobine A1c

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) pour les abandons avec examen final («retrieved dropouts») (RD-MI).

Figure 3 STEP 2: Variation moyenne du poids corporel (kg) et du taux d'HbA1c (%) entre le début de l'étude et la semaine 68

STEP 3: Gestion du poids avec une thérapie comportementale intensive

Dans le cadre d'une étude en double aveugle de 68 semaines, 611 patients souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et d'au moins une pathologie associée liée au poids ont été randomisés pour recevoir un traitement par Wegovy ou par placebo. Pendant l'étude, tous les patients ont suivi une thérapie comportementale intensive (TCI), consistant en un régime très restrictif, une augmentation de l'activité physique et des conseils comportementaux.

La majorité des patients avaient au moins une maladie concomitante liée au poids. Il s'agissait notamment du prédiabète (49.8 %), de l'hypertension (34.7 %), de la dyslipidémie (34.7 %), de l'ostéoarthrose du genou ou de la hanche (18.7 %), de l'asthme/la BPCO (15.1 %), de l'apnée obstructive du sommeil (12.6 %), d'une maladie hépatique (MASLD ou MASH) (6.1 %) et du SOPK (5.5 %).

Le traitement par Wegovy et IBT pendant 68 semaines a entraîné une réduction du poids corporel supérieure et cliniquement pertinente par rapport au placebo (cf. Tableau 6).

Tableau 6: Résultats d'une étude de 68 semaines comparant Wegovy à un placebo chez des patients souffrant d'obésité ou de surpoids et d'au moins une maladie concomitante liée au poids sous thérapie comportementale intensive (STEP 3)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	407	204
Poids corporel
Valeur initiale (kg)	106.9	103.7
Variation (%) par rapport à la valeur initiale^1,2	-16.0	-5.7
Différence (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-10.3 [-12.0; -8.6]*	-
Variation (kg) par rapport à la valeur initiale	-16.8	-6.2
Différence (kg) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-10.6 [-12.5; -8.8]	-
Patients (%) avec perte de poids ≥5 %³	84.8*	47.8
Patients (%) avec perte de poids ≥10 %³	73.0*	27.1
Patients (%) avec perte de poids ≥15 %³	53.5*	13.2
Patients (%) avec perte de poids ≥20 %³	33.9	3.5
Tour de taille (cm)
Valeur initiale	113.6	111.8
Variation par rapport à la valeur initiale¹	-14.6	-6.3
Différence par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-8.3 [-10.1; -6.6]*	-
* p < 0.0001 (non corrigé bilatéralement) pour la supériorité. ¹ Estimé à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple basé sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou du début d'un autre traitement médicamenteux contre l'obésité ou de la chirurgie bariatrique. ² Au cours de l'étude, le traitement randomisé a été interrompu par 16.7 % et 18.6 % des patients randomisés pour recevoir respectivement Wegovy et un placebo. En supposant que tous les patients randomisés aient conservé le traitement et n'aient pas reçu de traitement complémentaire contre l'obésité, les variations estimées du poids corporel depuis la randomisation jusqu'à la semaine 68 sur la base d'un modèle mixte de mesures répétées incluant toutes les observations effectuées jusqu'au premier sevrage étaient de -17.6 % pour 2.4 mg de sémaglutide et de -5.0 % pour le placebo. ³ Estimé à l'aide d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que celle utilisée pour l'analyse primaire.

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) des dropouts

Figure 4 STEP 3: variation moyenne du poids corporel (%) de la ligne de base à la semaine 68

STEP 4: gestion du poids à long terme

Dans le cadre d'une étude en double aveugle de 68 semaines, 902 patients souffrant d'obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou de surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) et d'au moins une maladie associée liée au poids ont été inclus. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et augmenté leur activité physique tout au long de l'étude. De la semaine 0 à la semaine 20 (phase de run-in) tous les patients ont reçu Wegovy. À la semaine 20 (valeur de référence), 803 patients ayant atteint la dose d'entretien de 2.4 mg ont été randomisés pour poursuivre le traitement ou passer au placebo pour les 48 semaines restantes.

La majorité des patients avaient au moins une maladie concomitante liée au poids. Il s'agissait notamment du prédiabète (46.8 %), de l'hypertension (37.1 %), de la dyslipidémie (35.9 %), de l'ostéoarthrose du genou ou de la hanche (13.3 %), de l'apnée obstructive du sommeil (11.7 %), de l'asthme/de la BPCO (11.5 %), des hépatites (MASLD ou MASH) (7.3 %) et du SOPK (3.9 %).

Les patients ayant atteint la dose d'entretien de 2.4 mg à la semaine 20 (valeur de référence) et ayant continué à recevoir Wegovy pendant 48 semaines (semaines 20 à 68) ont continué à perdre du poids et obtenu une réduction supérieure et cliniquement significative de leur poids corporel par rapport à ceux qui étaient passés au placebo (cf. Tableau 7 et Figure 5). En revanche, chez les patients passés au placebo à la semaine 20 (valeur de référence), le poids corporel a de nouveau augmenté régulièrement entre les semaines 20 et 68. Néanmoins, le poids corporel observé à la semaine 68 est resté inférieur à celui observé au début de la phase de run-in (semaine 0) (cf. Figure 5). Les patients traités par Wegovy de la semaine 0 (initiation) à la semaine 68 (fin du traitement) ont obtenu une variation moyenne du poids corporel de 17.4 %, une perte de poids de ≥5 %, ≥10 % ≥15 % ou ≥20 % ayant été atteinte par 87.8 %, 78.0 %, 62.2 % et 38.6 % de ces patients, respectivement.

Tableau 7: résultats de la période randomisée de 48 semaines (semaine 20 à semaine 68) de l'étude comparant Wegovy à un placebo chez des patients souffrant d'obésité ou de surcharge pondérale et d'au moins une maladie associée liée au poids (STEP 4)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	535	268
Poids corporel
Valeur initiale¹ (kg)	96.5	95.4
Variation (%) par rapport à la valeur initiale^1,2,3	-7.9	6.9
Différence (%) par rapport au placebo² [IC à 95 %]	-14.8 [-16.0; -13.5]*	-
Variation (kg) par rapport à la valeur initiale¹	-7.1	6.1
Différence (kg) par rapport au placebo² [IC à 95 %]	-13.2 [-14.3; -12.0]	-
Tour de taille (cm)
Valeur initiale¹	105.5	104.7
Variation par rapport à la valeur initiale^1,2	-6.4	3.3
Différence par rapport au placebo² [IC de 95 %]	-9.7 [-10.9; -8.5]*	-
* p < 0.0001 (non corrigé des bilatéralement) pour la supériorité. ¹ Valeur initiale = semaine 20. ² Estimé à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple basé sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou du début d'un autre traitement médicamenteux contre l'obésité ou de la chirurgie bariatrique. ³ Au cours de l'étude, le traitement randomisé a été interrompu par 5.8 % et 11.6 % des patients randomisés pour recevoir respectivement Wegovy et un placebo. En supposant que tous les patients randomisés aient continué le traitement et n'aient pas reçu de traitement complémentaire contre l'obésité, les variations estimées du poids corporel depuis la randomisation jusqu'à la semaine 68 sur la base d'un modèle mixte de mesures répétées incluant toutes les observations effectuées jusqu'au premier sevrage étaient de -8.8 % pour 2.4 mg de sémaglutide et de 6.5 % pour le placebo.

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite prévue et estimations avec imputations multiples (MI) pour les abandons avec examen final («retrieved dropouts»).

Figure 5 STEP 4: Valeur moyenne du poids corporel (%) entre la semaine 0 et la semaine 68

STEP 5: Données sur 2 ans

Dans une étude en double aveugle de 104 semaines, 304 patients présentant une obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou un surpoids (IMC ≥27 à moins de 30 kg/m2) et au moins une maladie concomitante liée au poids ont été randomisés pour recevoir du sémaglutide ou un placebo. Tous les patients ont reçu un régime hypocalorique avait une activité physique accrue pendant la durée de l'étude.

Au début de l'étude, les patients avaient un IMC moyen de 38.5 kg/m2 et un poids corporel moyen de 106.0 kg.

Le traitement par Wegovy pendant 104 semaines a entraîné une réduction du poids corporel supérieure et cliniquement pertinente par rapport au placebo (cf. Tableau 8 et Figure 6). Le poids corporel moyen a diminué sous Wegovy dès le début de l'étude et jusqu'à la semaine 68, puis a atteint un plateau. Le poids corporel moyen a diminué moins fortement diminué sous placebo et un plateau a été atteint après environ 20 semaines de traitement. Les patients traités par sémaglutide ont atteint une variation moyenne du poids corporel de -15.2 %, avec une perte de poids de 5 % chez 74.7 % des patients, de 10 % chez 59.2 % et de 15 % chez 49.7 %.

Tableau 8: Résultats d'une étude de 104 semaines comparant Wegovy à un placebo chez des patients présentant une obésité ou un surpoids et atteint d'au moins une maladie concomitante liée au poids (STEP 5)

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	152	152
Poids corporel
Valeur initiale¹ (kg)	105.6	106.5
Variation (%) par rapport à la valeur initiale^1,2	-15.2	-2.6
Différence (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-12.6 [-15.3; -9.8]*	-
Variation (kg) par rapport à la valeur initiale	-16.1	-3.2
Différence (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-12.9 [-16.1; -9.8]	-
Patients (%) avec perte de poids ≥5 %³	74.7*	37.3
Tour de taille (cm)
Valeur initiale	115.8	115.7
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-14.4	-5.2
Différence par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-9.2 [-12.2; -6.2]*	-
* p < 0.0001 (non corrigé bilatéralement) pour la supériorité. ¹ Estimé à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple basé sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou du début d'un autre traitement médicamenteux contre l'obésité ou de la chirurgie bariatrique. ² Au cours de l'étude, le traitement randomisé de 13.2 % et 27.0 % des patients randomisés sur sémaglutide ou placebo a été interrompu. En supposant que tous les patients randomisés aient continué le traitement et n'aient pas reçu de traitement complémentaire contre l'obésité, les variations estimées du poids corporel depuis la randomisation jusqu'à la semaine 68 sur la base d'un modèle mixte de mesures répétées incluant toutes les observations effectuées jusqu'au premier sevrage étaient de -16.7 % pour 2.4 mg de sémaglutide et de -0.6 % pour le placebo. ³ Estimé à l'aide d'un modèle de régression binaire basé sur la même procédure d'imputation que celle utilisée pour l'analyse primaire.

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite planifiée et estimations avec imputations multiples (IM) pour les personnes ayant abandonné l'examen final («retrieved dropouts»).

Figure 6 STEP 5 - Variation moyenne du poids corporel (%) entre la semaine 0 et la semaine 104

STEP 8: sémaglutide par rapport au liraglutide

Dans une étude de 68 semaines, randomisée, non aveugle, contrôlée par placebo, par paires, 338 patients présentant une obésité (IMC ≥30 kg/m2) ou un surpoids (IMC ≥27 à < 30 kg/m2) et au moins une maladie concomitante liée au poids ont été randomisés pour recevoir Wegovy une fois par semaine, du liraglutide 3 mg une fois par jour ou un placebo. Les groupes Wegovy une fois par semaine et liraglutide 3 mg n'étaient pas aveugles, mais chaque groupe de traitement actif était doublement aveugle par rapport au placebo administré à la même fréquence posologique. Tous les patients ont reçu un régime hypocalorique avec une activité physique accrue pendant la durée de l'étude.

Au début de l'étude, les patients avaient un IMC moyen de 37.5 kg/m2 et un poids corporel moyen de 104.5 kg.

Le poids corporel moyen a diminué sous Wegovy depuis le début de l'étude jusqu'à la semaine 68. Avec le liraglutide, la réduction du poids corporel moyen était plus faible (cf. Tableau 9). 37.4 % des patients traités par sémaglutide ont perdu 20 % de poids contre 7.0 % avec liraglutide.

Tableau 9: STEP 8: Résultats d'une étude de 68 semaines comparant le semaglutide et le liraglutide

	Wegovy	Liraglutide 3 mg
Full analysis set (N)	126	127
Poids corporel
Valeur initiale (kg)	102.5	103.7
Variation (%) par rapport à la valeur initiale^1,2,3	-15.8	-6.4
Différence (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-9.4 [-12.0;-6.8]*	-
Variation (kg) par rapport à la valeur initiale	-15.3	-6.8
Différence (%) par rapport au liraglutide¹ [IC à 95 %]	-8.5 [-11.2;-5.7]	-
* p < 0.005 (non corrigé bilatéralement) pour la supériorité. ¹Estimé à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple basé sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou du début d'un autre traitement médicamenteux contre l'obésité ou de la chirurgie bariatrique. ² Au cours de l'étude, le traitement randomisé de 13.5 % et 27.6 % des patients randomisés pour recevoir du sémaglutide ou du liraglutide a été interrompu. En supposant que tous les patients randomisés aient continué le traitement et n'aient pas reçu de traitement complémentaire contre l'obésité, les variations estimées du poids corporel depuis la randomisation jusqu'à la semaine 68 sur la base d'un modèle mixte de mesures répétées incluant toutes les observations effectuées jusqu'au premier sevrage étaient de -16.7 % pour le sémaglutide et de -6.7 % pour le liraglutide. ³ La variation (%) par rapport à la valeur initiale dans les groupes de placebo regroupés était de -1.9 %.

STEP 9: Gestion du poids chez les patients souffrant d'ostéoarthrose du genou – sémaglutide

Dans une étude en double aveugle de 68 semaines, 407 patients (âge moyen 56 ans) souffrant d'obésité et d'ostéoarthrose modérée du genou dans un ou les deux genoux ont été randomisés pour recevoir Wegovy (n=271) ou un placebo (n=136). Au début de l'étude, le poids corporel moyen était de 108.6 kg pour un IMC moyen de 40.3 kg/m2. Conformément aux résultats d'études antérieures, une différence cliniquement significative de la perte de poids entre les groupes de traitement a été observée en faveur de Wegovy (différence par rapport au placebo [IC 95 %]: -10.5 % [-12.3, -8.6]). Parallèlement, l'indice Western Ontario and McMaster Universities Osteoarthritis 3.1 (WOMAC), une mesure de la douleur liée à l'ostéoarthrose du genou, s'est amélioré de manière significativement plus importante dans le groupe Wegovy que dans le groupe placebo (différence [IC 95 %]: -14.1 [-20.0, -8.3]), 59 % des patients du groupe Wegovy ayant obtenu une amélioration cliniquement significative, contre 35 % dans le groupe placebo.

STEP UP et STEP UP T2D: Gestion du poids avec une dose plus élevée de sémaglutide

Dans le cadre de deux essais cliniques en double aveugle d'une durée de 72 semaines, 1407 patients souffrant d'obésité (STEP UP) et 512 patients souffrant d'obésité et de diabète de type 2 (STEP UP T2D) ont été randomisés selon un rapport de 5:1:1 (STEP UP) et de 3:1:1 (STEP UP T2D) au sémaglutide 7.2 mg, au sémaglutide 2.4 mg ou à un placebo administrés une fois par semaine. Tous les patients ont suivi un régime hypocalorique et augmenté leur activité physique pendant la durée de ces études.

Au début de l'étude STEP UP, les patients avaient un âge moyen de 47 ans, un IMC moyen de 39.9 kg/m² et un poids moyen de 113 kg. 26.3 % des patients étaient des hommes, 73.7 % des femmes; 85.5 % étaient de type caucasien/blanc, 8.6 % de type noir/afro-américain, 4.5 % de type asiatique et 1.2 % d'autres origines. Au total, 4.5 % étaient hispaniques ou latino-américains.

Au début de l'étude STEP UP T2D, les patients avaient un âge moyen de 56 ans, un IMC moyen de 38.6 kg/m² et un poids moyen de 110.1 kg. 48.2 % des patients étaient des hommes, 51.8 % des femmes, 83.6 % étaient de type caucasien/blanc, 8.6 % de type noir/afro-américain, 6.3 % de type asiatique et 1.6 % d'autres origines. Au total, 5.7 % étaient hispaniques ou latino-américains.

Dans les deux études STEP UP et STEP UP T2D, la perte de poids obtenue avec le sémaglutide à 7.2 mg à la fin du traitement (semaine 72) était supérieure et cliniquement significative par rapport au placebo (voir Tableau 10 et Figures 7 et 8). De plus, une proportion plus élevée de patients a atteint une perte de poids ≥5 %, ≥10 %, ≥15 % et ≥20 % avec le sémaglutide 7.2 mg par rapport au placebo.

Dans l'étude STEP UP, la perte de poids obtenue avec le sémaglutide 7.2 mg s'est avérée supérieure à celle obtenue avec le sémaglutide 2.4 mg, et une proportion plus élevée de patients a atteint une perte de poids ≥20 % et ≥25 % par rapport au sémaglutide 2.4 mg (voir Tableau 10). En outre, 83.4 % et 36.6 % des patients présentant un prédiabète à l'inclusion ont atteint un état normoglycémique à la fin du traitement avec le sémaglutide 7.2 mg et le placebo, respectivement.

Tableau 10: Résultats d'une étude de 72 semaines comparant Wegovy 7.2 mg à Wegovy 2.4 mg ou à un placebo chez des adultes atteints d'obésité (STEP UP) ou d'obésité et de DT2 (STEP UP T2D)

	STEP UP			STEP UP T2D
	Wegovy 7.2 mg	Wegovy 2.4 mg	Placebo	Wegovy 7.2 mg	Placebo
Full analysis set (N)	1005	201	201	307	102
Poids et composition corporels
Valeur initiale (kg)	112.4	116.5	112.4	110.5	112.1
Variation (%) par rapport à la valeur initiale^a,b,c	-18.7	-15.6	-3.9	-13.2	-3.9
Différence (%) par rapport au placebo^a [IC à 95 %]	-14.8 [-16.2; -13.4]*	-	-	-9.3 [-11.0; -7.7]*	-
Différence (%) par rapport à 2.4 mg^a [IC à 95 %]	-3.1 [-4.7; -1.6]*	-	-	-	-
Variation (kg) par rapport à la valeur initiale	-20.9	-17.3	-4.6	-14.5	-4.3
Différence (kg) par rapport au placebo^a [IC à 95 %]	-16.3 [-17.9; -14.8]*	-	-	-10.2 [-12.1; -8.4]*	-
Patients (%) avec perte de poids ≥5 %^d	90.7	89.9	36.8	86.3	34.7
Patients (%) avec perte de poids ≥10 %^d	82.4	75.1	20.5	62.9	11.6
Patients (%) avec perte de poids ≥15 %^d	66.5	54.5	7.6	41.2	7.4
Patients (%) avec perte de poids ≥20 %^d,e	47.7	33.3	2.9	21.3	2.1
Patients (%) avec perte de poids ≥25 %^d,f	31.2	15.3	0	-	-
Facteurs glycémiques
HbA_1c (%)
Valeur initiale	5.7	5.6	5.7	8.0	8.2
Variation par rapport à la valeur initiale^a	-0.3	-0.3	-0.02	-1.7	-0.2
Différence par rapport au placebo^a [IC à 95 %]	-0.3 [-0.4; -0.2]*	-		-1.5 [-1.8; -1.2]*	-
Statut glycémique
Patients (%) ayant atteint un taux HbA_1c < 7 %	-	-	-	78.6	29.7
Patients (%) ayant atteint un taux de HbA_1c ≤6.5 %	-	-	-	69.3	16.8

* p < 0.0001 (non corrigé, bilatéral) pour la supériorité.

a Estimation réalisée à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple, sur la base de l'ensemble des données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé, de la mise en place d'autres médicaments contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.

b Au cours de l'étude STEP UP, le traitement randomisé a été définitivement interrompu chez 11.6 %, 11.9 % et 29.4 % des patients randomisés pour recevoir respectivement Wegovy 7.2 mg, 2.4 mg ou un placebo. En supposant que tous les patients randomisés aient poursuivi le traitement et n'aient reçu aucun autre traitement médicamenteux contre l'obésité ni subi de chirurgie bariatrique, les variations estimées du poids corporel entre la randomisation et la semaine 72 s'élevaient à -20.7 %, -17.5 % et -2.4 % pour Wegovy 7.2 mg, 2.4 mg et le placebo, respectivement, sur la base d'un modèle mixte de mesures répétées incluant toutes les observations jusqu'à la première interruption du traitement.

c Au cours de l'étude STEP UP T2D, le traitement randomisé a été définitivement interrompu chez 9.4 % et 16.7 % des patients randomisés respectivement dans les groupes Wegovy 7.2 mg et placebo. En supposant que tous les patients randomisés aient poursuivi le traitement et n'aient reçu aucun autre traitement médicamenteux contre l'obésité ni subi de chirurgie bariatrique, les variations estimées du poids corporel entre la randomisation et la semaine 72 s'élevaient respectivement à -14.1 % pour Wegovy 7.2 mg et à -3.6 % pour placebo, sur la base d'un modèle mixte de mesures répétées incluant toutes les observations jusqu'à la première interruption du traitement.

d Les proportions de patients observés sont calculés sur la base de la durée de participation à l'étude (période ininterrompue allant de la date de randomisation jusqu'à la dernière visite de l'étude), indépendamment de l'arrêt du traitement, d'une réduction de la dose ou du début d'un autre traitement médicamenteux contre l'obésité ou d'une chirurgie bariatrique.

e La proportion observée de patients, sur la base des données de traitement (à l'exclusion de toutes les données hors traitement résultant d'au moins deux doses manquées consécutives), ayant atteint une perte de poids supérieure ou égale à 20 % de leur poids corporel, s'élevait à 50.9 %, 35.1 % et 2.9 % chez les patients randomisés recevant Wegovy 7.2 mg, Wegovy 2.4 mg et le placebo, respectivement, dans l'étude STEP UP.

f La proportion observée de patients, sur la base des données de traitement (à l'exclusion de toutes les données hors traitement résultant d'au moins deux doses manquées consécutives), ayant atteint une perte de poids supérieure ou égale à 25 % de leur poids corporel, s'élevait à 33.2 %, 16.7 % et 0 % chez les patients randomisés recevant Wegovy 7.2 mg, Wegovy 2.4 mg et placebo, respectivement, dans l'étude STEP UP.

Valeurs observées chez les patients ayant honoré tous les rendez-vous prévus et estimations par imputations multiples (MI) pour les patients ayant interrompu le traitement mais ayant bénéficié d'un examen final («retrieved dropouts»)

Figure 7 STEP UP: variation moyenne du poids corporel (%) de la semaine 0 à la semaine 72

Valeurs observées chez les patients ayant honoré tous les rendez-vous prévus et estimations par imputations multiples (MI) pour les patients ayant interrompu le traitement mais ayant bénéficié d'un examen final («retrieved dropouts»)

Figure 8 STEP UP T2D: variation moyenne du poids corporel (%) de la semaine 0 à la semaine 72

MASH

ESSENCE (NN9931-4553)

ESSENCE est une étude en cours, randomisée, multicentrique, en double aveugle, à groupes parallèles. Au total, 800 patients ont été inclus dans l'analyse intermédiaire à la semaine 72; ils avaient été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir Wegovy (534 patients) ou un placebo (266 patients). Parmi eux, 31.3 % présentaient une MASH et un stade de fibrose 2 (F2) et 68.8 % une MASH et un stade de fibrose 3 (F3), tels que déterminés au début de l'étude. Cela s'accompagnait d'une rigidité hépatique de 11.5 kPa (moyenne géométrique) à l'élastographie transitoire. L'âge moyen était de 56.0 ans. Les patients étaient à 67.5 % de type caucasien/blanc, à 0.6 % de type noir/afro-américain et à 27.0 % de type asiatique. Au total, 18.3 % étaient hispaniques ou latino-américains. L'IMC moyen était de 34.6 kg/m², 6.6 % avaient un IMC < 25, 72.8 % un IMC ≥30 et 55.9 % étaient atteints d'un diabète de type 2.

À la semaine 72, Wegovy était supérieur au placebo en termes de résolution de la stéatohépatite sans aggravation de la fibrose hépatique, d'amélioration de la fibrose hépatique sans aggravation de la stéatohépatite, ainsi que de résolution de la stéatohépatite avec amélioration de la fibrose hépatique. Ces effets thérapeutiques étaient cliniquement significatifs.

Par ailleurs, par rapport au placebo, le traitement par Wegovy a entraîné, à la semaine 72, une perte de poids plus importante et durable, ainsi que des améliorations des taux d'ALAT et d'ASAT, de la rigidité hépatique mesurée par élastographie transitoire (TE), du score ELF, du taux de pro-C3 et du score FAST. Ces effets thérapeutiques étaient cliniquement significatifs. Avec Wegovy, les taux de cholestérol des lipoprotéines de haute densité (HDL) ont augmenté et les taux de cholestérol total et de triglycérides ont diminué par rapport au placebo à la semaine 72.

Tableau 11: Résultats d'une analyse intermédiaire à 72 semaines comparant Wegovy à un placebo chez des patients atteints de MASH et de F2 ou F3 – ESSENCE

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	534	266
Résolution de la stéatohépatite et absence d'aggravation de la fibrose hépatique¹
Proportion (%) des répondeurs²	62.9	34.3
Différence (points de pourcentage) par rapport au placebo³ [IC à 95 %]	28.6 [21.1; 36.2]*	-
Amélioration de la fibrose hépatique et absence d'aggravation de la stéatohépatite⁴
Proportion (%) des répondeurs²	36.8	22.4
Différence (points de pourcentage) par rapport au placebo³ [IC à 95 %]	14.4 [7.5; 21.3]*	-
Résolution de la stéatohépatite et amélioration de la fibrose hépatique⁵
Proportion (%) des répondeurs²	32.7	16.1
Différence (points de pourcentage) par rapport au placebo³ [IC à 95 %]	16.5 [10.2; 22.8]*	-
Poids corporel
Valeur initiale (kg)	95.4	97.6
Variation (%) par rapport à la valeur initiale⁶	-10.5	-2.0
Différence (points de pourcentage) par rapport au placebo⁶ [IC à 95 %]	-8.5 [-9.5; -7.4]*	-
Rigidité hépatique selon TE
Nombre de patients au début de l'étude⁷	417	216
Valeur initiale (kPa)⁸	11.5	11.6
Variation (%) par rapport à la valeur initiale⁶	-31.1	-13.5
Différence relative (%) par rapport au placebo⁶ [IC à 95 %]	-20.4 [-25.9; -14.4]	-

* p < 0.0001 (non ajusté, bilatéral) pour la supériorité.

1 La résolution de la stéatohépatite est définie par un score d'activité de la NAFLD (NAS) compris entre 0 et 1 pour l'inflammation, 0 pour le ballonnement et une valeur quelconque pour la stéatose (selon le NASH CRN). La fibrose est classée sur l'échelle de fibrose NASH-CRN de 0 à 4.

2 Les observations manquantes ont été calculées par imputation multiple (IM) sur la base d'une référence inconditionnelle.

3 Estimé à l'aide d'un test de Cochran-Mantel-Haenszel, stratifié selon le statut diabétique et le statut de fibrose au début de l'étude.

4 Une amélioration de la fibrose est définie comme une amélioration d'au moins 1 degré sur l'échelle de fibrose NASH-CRN. L'absence d'aggravation de la stéatohépatite est définie comme l'absence d'augmentation du score NAS pour le ballonnement, l'inflammation ou la stéatose par rapport à la valeur initiale.

5 La résolution de la stéatohépatite est définie comme un score NAS compris entre 0 et 1 pour l'inflammation, 0 pour le ballonnement et une valeur quelconque pour la stéatose (selon le NASH CRN). Une amélioration de la fibrose est définie comme une amélioration d'au moins 1 grade sur l'échelle de fibrose NASH-CRN.

6 Estimation réalisée à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple sur la base d'une référence non conditionnelle.

7 Patients issus de centres d'étude disposant de l'équipement nécessaire.

8 Moyenne géométrique.

Effet sur le taux de graisse corporelle

Une sous-étude de STEP 1 (n=140) a montré, à l'aide de l'absorptiométrie à double rayon X (DEXA), que le traitement par Wegovy entraînait une réduction plus importante de la masse graisseuse que de la masse maigre, ce qui correspond à une amélioration du pourcentage de graisse corporelle après 68 semaines par rapport au placebo. De plus, cette réduction de la masse grasse totale s'est accompagnée d'une réduction de la graisse viscérale.

Dans une sous-étude de l'essai STEP UP (N = 55), la composition corporelle a été mesurée par imagerie par résonance magnétique (IRM). Les résultats de l'évaluation par IRM ont montré que le traitement par Wegovy à des doses de 2.4 mg et 7.2 mg s'accompagnait d'une réduction plus importante de la masse graisseuse/du volume graisseux que de la masse maigre/du volume maigre, ce qui a conduit à une amélioration de la composition corporelle par rapport au placebo après 72 semaines.

Dans l'étude NN9931-4381 menée chez des patients atteints de MASLD et présentant une rigidité hépatique accrue (évaluée par élastographie par résonance magnétique [MRE] et TE), le traitement par le sémaglutide a entraîné, après 24, 48 et 72 semaines une réduction du volume de tissu adipeux viscéral par rapport à la valeur initiale (rapport de traitement estimé de 0.72 [IC à 95 %: 0.66; 0.80], p < 0.0001 après 72 semaines) et du tissu adipeux sous-cutané abdominal (rapport de traitement estimé à 0.86 [IC à 95 %: 0.80; 0.92], p < 0.0001 après 72 semaines), tous deux évalués par IRM.

Résultats cardiovasculaires

SELECT: Étude des résultats cardiovasculaires chez des patients en surpoids ou atteints d'obésité

SELECT était une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo et basée sur des événements, incluant 17 604 patients ayant une maladie cardiovasculaire établie (67.6 % avec un infarctus du myocarde antérieur, 17.8 % avec un accident cérébral vasculaire antérieur et 4.4 % avec une maladie artérielle périphérique (PAD); 8.2 % avec 2 événements cardiovasculaires antérieurs ou plus) et un IMC ≥27 kg/m2. Les patients ayant des antécédents de diabète de type 1 et de type 2 ont été exclus. La durée moyenne de séjour dans l'étude était de 41.8 mois. La population étudiée était composée de 27.7 % de femmes et 72.3 % d'hommes, avec une moyenne d'âge de 61.6 ans, dont 38.2 % de patients ≥65 ans (n=6728) et 7.8 % de patients ≥75 ans (n=1366). L'IMC moyen était de 33.3 kg/m2 et le poids corporel moyen était de 96.7 kg.

Les patients ont été randomisés et ont reçu soit du sémaglutide à une dose maximale à atteindre de 2.4 mg par semaine (n=8803), soit du placebo (n=8801) en complément d'un traitement standard pour la maladie cardiovasculaire antérieure. Au début de l'étude, 92.0 % des patients recevaient des médicaments cardiovasculaires (70.2 % des bêtabloquants, 45.0 % des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA), 29.5 % des inhibiteurs du récepteur de l'angiotensine et 26.9 % des inhibiteurs du canal calcique), 90.1 % de hypolipidémiants (essentiellement des statines 87.6 %), et 86.2 % de médicaments antiplaquettaires.

La plupart des patients présentaient initialement une maladie cardiovasculaire concomitante, dont 66.4 % avec HbA1c ≥5.7 % et < 6.5 % comme indice de prédiabète, 24.3 % avec insuffisance cardiaque chronique, 81.8 % avec hypertension, 46.8 % avec inflammation (hsCRP ≥2 mg/l) et des patients ayant une insuffisance rénale légère (48.7 %), modérée (10.4 %) ou sévère (0.4 %).

Le critère d'évaluation principal était la période entre la randomisation et la première apparition d'événements cardiovasculaires graves (MACE), définie comme un critère composite de décès cardiovasculaire, d'infarctus du myocarde non fatal ou d'accident vasculaire cérébral non mortel. La supériorité de sémaglutide 2.4 mg sur le placebo a été confirmée avec un Hazard Ratio de 0.80 [0.72; 0.90] [IC à 95 %], ce qui correspond à une réduction relative du risque de 20 % (cf. Figures 9 et 10). Les trois composantes ont contribué à la réduction de MACE (Tableau 12). La réduction du risque cardiovasculaire est apparue largement indépendante de la perte de poids.

L'effet du traitement sur la réduction des risques de MACE était comparable dans les sous-groupes principaux définis par âge, sexe, race, origine ethnique, type de maladie cardiovasculaire antérieure, IMC, normoglycémie/prédiabète et fonction rénale.

Figure 9 Représentation cumulative de la fonction d'incidence: temps entre la randomisation et le premier MACE

Figure 10 Forest Plot de temps depuis la randomisation jusqu'au premier MACE, composants MACE et critères d'évaluation secondaires

Tableau 12: Temps écoulé entre la randomisation et le premier MACE et ses composants, critère d'évaluation secondaire, mort cardiovasculaire.

	HR [IC de 95 %]	Valeur p (bilatérale)	Nombre d'événements/ Patients analysés (Séma 2.4 mg)	Nombre d'événements/ Patients analysés (Placebo)
Critère composite primaire d'évaluation (MACE)	0.80 [0.72; 0.90]	<0.0001	569/8803	701/8801
Mort cardiovasculaire	0.85 [0.71; 1.01]	0.0653	223/8803	262/8801
Infarctus du myocarde non fatal	0.72 [0.61; 0.85]		234/8803	322/8801
Accident vasculaire cérébral non fatal	0.93 [0.74; 1.15]		154/8803	165/8801
Critères d'évaluation secondaires
Mort cardiovasculaire¹	0.85 [0.71; 1.01]	0.0653	223/8803	262/8801
Insuffisance cardiaque (critère composite)¹	0.82 [0.71; 0.96]		300/8803	361/8801
Décès toutes causes confondues¹	0.81 [0.71; 0.93]		375/8803	458/8801
Sous-groupes:
Maladie cardiovasculaire
Maladie cardiovasculaire: infarctus du myocarde uniquement	0.78 [0.68; 0.90]	0.4803	362/5962	455/5944
Maladie cardiovasculaire: accident vasculaire cérébral uniquement	0.98 [0.75; 1.27]		109/578	109/1556
Maladie cardiovasculaire: PAD uniquement	0.74 [0.36; 1.48]		13/376	19/401
Maladie cardiovasculaire: 2 maladies cardiovasculaires ou plus	0.75 [0.55; 1.00]		76/718	100/719
Sexe
Sexe féminin	0.84 [0.66; 1.07]	0.6324	126/2448	147/2424
Sexe masculin	0.79 [0.70; 0.90]		443/6355	554/6377

Remarque: le temps écoulé entre la randomisation et chaque critère a été analysé à l'aide d'un modèle de risque proportionnel de Cox, avec le traitement comme facteur catégoriel fixe. Les sujets sans événement d'intérêt ont été censurés à la fin de leur période d'étude. Pour le critère d'évaluation primaire, l'HR, l'intervalle de confiance et la valeur p ont été ajustés en utilisant l'ordre de vraisemblance-ratio pour les conceptions de séquençage de groupe. Les analyses de sous-groupes pour le critère d'évaluation primaire ont été analysées dans un modèle de risque proportionnel de Cox avec une interaction entre le groupe traité et le sous-groupe pertinent comme facteur fixe. La mort cardiovasculaire comprend à la fois la mort cardiovasculaire et les causes de décès qui n'ont pas pu être déterminées.

1Critère d'évaluation secondaire. Non statistiquement significatif selon la hiérarchie des tests prédéfinie.

HR: Ratio de risque, IC: intervalle de confiance, valeur p: valeur p bilatérale pour le test sans différence. Pour les analyses de sous-groupes, la valeur p fait référence au test d'absence d'effet d'interaction. MACE: événements cardiovasculaires graves.

Tableau 13: SELECT – Évaluation des facteurs de risque cardiovasculaire à la semaine 104

		Sémaglutide	Placebo
Full analysis set (N)		8803	8801
Facteurs cardiométaboliques:
Pression artérielle systolique (mmHg)
Valeur initiale moyenne (SD)		131.0 (15.6)	130.9 (15.3)
Variation par rapport à la valeur initiale¹		-3.82	-0.51
Différence par rapport au placebo [IC à 95 %]¹		-3.1 [-3.75; -2.88]	-
Pression artérielle diastolique (mmHg)
Valeur initiale moyenne (SD)		79.4 (10.0)	79.2 (9.9)
Variation par rapport à la valeur initiale¹		-1.02	-0.47
Différence par rapport au placebo [IC à 95 %]¹		-0.55 [-0.83; -0.27]	-
Fréquence cardiaque
Valeur initiale moyenne (SD)	68.9 (10.6)		68.6 (10.7)
Variation par rapport à la valeur initiale¹	3.79		0.69
Différence par rapport au placebo [IC à 95 %]¹	3.10 [2.80; 3.39]		-
Lipides:
Total Cholestérol
Valeur initiale (mmol/l) Moyenne géométrique (CV)		4.03 (25.82)	4.04 (25.41)
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹		-4.63	-1.92
Différence relative (%) par rapport au placebo¹		-2.77 [-3.37; -2.16]	-
LDL Cholestérol
Valeur initiale (mmol/l) Moyenne géométrique (CV)		2.03 (43.70)	2.03 (43.56)
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹		-5.25	-3.14
Différence relative (%) par rapport au placebo [IC à 95 %]¹		-2.18 [-3.22; -1.12]	-
HDL Cholestérol
Valeur initiale (mmol/l) Moyenne géométrique (CV)		1.14 (25.52)	1.15 (25.02)
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹		4.86	0.59
Différence relative (%) par rapport au placebo [IC à 95 %]¹		4.24 [3.70; 4.79]	-
Triglycérides
Valeur initiale (mmol/l) Moyenne géométrique (CV)		1.56 (51.75)	1.57 (50.84)
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹		-18.34	-3.20
Différence relative (%) par rapport au placebo [IC à 95 %]¹		-15.64 [-16.7; -14.6]	-
Facteurs de risque cardiovasculaires liés au poids:
Poids corporel (%)
Valeur initiale moyenne (SD) (kg)		96.53 (17.52)	96.82 (17.80)
Variation par rapport à la valeur initiale¹		-9.39	-0.88
Différence (%) par rapport au placebo [IC à 95 %]¹		-8.51 [-8.75; -8.27]	-

1Les réponses ont été analysées à l'aide d'une ANCOVA, le traitement étant considéré comme un facteur fixe et la valeur initiale comme une covariable. Avant l'analyse, les données manquantes ont été imputées à plusieurs reprises. Le modèle d'imputation (régression linéaire) a été réalisé séparément pour chaque groupe de traitement et comprenait la valeur initiale sous forme de covariables ainsi que tous les participants ayant des mesures, quel que soit leur statut de traitement à la semaine 104. Le modèle ajusté a été utilisé pour imputer les valeurs des participants sans mesures à la semaine 104. Les estimations moyennes ont été ajustées en fonction de la distribution initiale observée.

Dans l'étude SELECT sur les résultats cardiovasculaires, 3 664 patients présentant un risque de fibrose liée au MASH ont été sélectionnés sur la base d'un score FIB-4 initial ≥1.3 et d'un âge < 65 ans, ou d'un score FIB-4 initial ≥2.0 et un âge ≥65 ans, et en excluant d'autres facteurs de risque. Au début de l'étude, l'âge moyen de cette sous-population était de 63.4 [8.3] ans et l'IMC moyen de 32.95 [4.84] kg/m².

Un événement MACE est survenu chez 316 patients au total dans la sous-population, dont 140 (7.6 %) parmi les patients sous sémaglutide et 176 (9.6 %) parmi les patients sous placebo. Le sémaglutide a réduit de manière significative le risque de survenue d'un premier événement MACE. Le rapport de risque (HR) estimé était de 0.79 [0.63, 0.98] [IC à 95 %], ce qui correspond à une réduction relative du risque de MACE de 21 % (voir Figure 11). Cette réduction était principalement due à une diminution des décès d'origine cardiovasculaire et des infarctus du myocarde non mortels.

Figure 11 Représentation de la courbe d'incidence cumulative. Délai entre la randomisation et la survenue du premier MACE chez les patients présentant un risque de fibrose liée au MASH (score FIB-4 initial ≥1.3 et âge < 65 ans, ou score FIB-4 initial ≥2.0 et âge ≥65 ans, et exclusion d'autres facteurs de maladie)

STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM: études sur les résultats fonctionnels chez les patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée, avec ou sans diabète de type 2

Dans le cadre de deux études cliniques en double aveugle d'une durée de 52 semaines, 529 patients atteints d'insuffisance cardiaque avec fraction d'éjection préservée associée à l'obésité (STEP-HFpEF) et 616 patients atteints d'HFpEF associée à l'obésité et de diabète de type 2 (STEP-HFpEF-DM) ont été traités une fois par semaine soit par Wegovy, soit par un placebo.

À l'inclusion dans les études STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM sur le sémaglutide, 66.2 % et 70.6 % des patients étaient classés dans la classe II de la New York Heart Association (NYHA), 33.6 % et 29.2 % dans la classe III de la NYHA et 0.2 % et 0.2% dans la classe IV de la NYHA. L'âge moyen était de 68 ans dans les deux études, la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) médiane était respectivement de 57.0 % et 56.0 %, et l'IMC moyen était respectivement de 38.5 kg/m2 et 37.9 kg/m2. L'étude STEP-HFpEF comprenait 56.1% de femmes, tandis que dans l'étude STEP-HFpEF-DM, 44.3 % des participants étaient des femmes. Une proportion élevée de patients prenait des médicaments cardiovasculaires, dont environ 80 % des diurétiques, environ 81% des bêtabloquants, environ 34 % des inhibiteurs de l'ECA (ECA = enzyme de conversion de l'angiotensine) et environ 45 % des antagonistes des récepteurs de l'angiotensine (ARA). Dans l'étude STEP-HFpEF-DM, les patients ont également reçu le traitement antidiabétique habituel, 32.8 % d'entre eux étant traités par des inhibiteurs du cotransporteur sodium-glucose de type 2 (SGLT-2i) et 20.8 % par de l'insuline.

L'effet thérapeutique de Wegovy sur les symptômes de l'insuffisance cardiaque a été évalué à l'aide du Clinical Summary Score du Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire (KCCQ-CSS), qui couvre les domaines des symptômes (fréquence et sévérité) et des limitations physiques. Le score varie de 0 à 100, les valeurs les plus élevées représentant un meilleur état de santé. L'effet thérapeutique du sémaglutide s.c. 2.4 mg une fois par semaine sur la distance de marche a été évalué à l'aide du test de marche de 6 minutes (6MWT). Les valeurs initiales du KCCQ-CSS et du 6MWT reflètent une population fortement symptomatique.

Dans les deux études, le traitement par Wegovy a entraîné un effet supérieur tant sur le score KCCQ-CSS que sur le test 6MWT (Tableau 14). Des bénéfices ont été observés tant au niveau des symptômes de l'insuffisance cardiaque que de la fonction physique.

Tableau 14: Résultats du score KCCQ-CSS et du 6MWT issus des deux études randomisées de 52 semaines (STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM)

	STEP-HFpEF		STEP-HFpEF-DM
	Wegovy	Placebo	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	263	266	310	306
KCCQ-CSS (score)
Valeur initiale (moyenne)	57.9	55.5	58.8	56.4
Variation par rapport à la valeur initiale¹	16.6	8.7	13.7	6.4
Différence par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	7.8 [4.8; 10.9]		7.3 [4.1; 10.4]
Patients (%) ayant connu un changement significatif²	43.2	32.5	42.7	30.5
6MWT (mètres)
Valeur initiale (moyenne)	319.6	314.6	279.7	276.7
Variation par rapport à la valeur initiale¹	21.5	1.2	12.7	-1.6
Différence par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	20.3 [8.6; 32.1]		14.3 [3.7; 24.9]
Patients (%) présentant un changement significatif³	47.9	34.7	43.8	30.6

1 Estimation réalisée à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple et combinée basée sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'initiation d'autres médicaments anti-obésité ou d'une chirurgie bariatrique.

2 Seuil de changement significatif chez les patients de 17.2 points pour l'étude STEP-HFpEF et de 16.3 points pour l'étude STEP-HFpEF-DM (déterminé à l'aide d'une méthode d'ancrage basée sur une amélioration d'une catégorie dans l'échelle Patient Global Impression of Status (PGI-S)). Les pourcentages sont basés sur les sujets ayant fait l'objet d'une observation lors de la visite.

3 Seuil de changement significatif chez les patients de 22.1 mètres pour l'étude STEP-HFpEF et de 25.6 mètres pour l'étude STEP-HFpEF-DM (déterminé à l'aide d'une méthode d'ancrage utilisant «modérément mieux» dans l'échelle Patient Global Impression of Change (PGI-C)). Les pourcentages sont basés sur les sujets ayant fait l'objet d'une observation lors de la visite.

Le traitement par Wegovy a eu des effets bénéfiques sur le poids corporel et l'inflammation, définie par le hsCRP (cf. Tableau 15).

Tableau 15: Poids corporel et hsCRP issus des deux études randomisées de 52 semaines (STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM)

	STEP-HFpEF		STEP-HFpEF-DM
	Wegovy	Placebo	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	263	266	310	306
Poids corporel
Valeur initiale (kg)¹	108.3	108.4	106.4	105.2
Variation (%) par rapport à la valeur initiale²	-13.3	-2.6	-9.8	-3.4
Différence par rapport au placebo² [IC à 95 %]	-10.7 [-11.9; -9.4]		-6.4 [-7.6; -5.2]
hsCRP
Valeur initiale (mg/l)³	3.6	4.0	3.7	3.5
Proportion par rapport à la valeur initiale²	0.56	0.93	0.58	0.87
Rapport de traitement²[IC à 95 %]	0.61 [0.56; 0.72]		0.67 [0.55; 0.80]

1 Moyenne observée

2 Estimation réalisée à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple et combinée basée sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou de l'initiation d'autres médicaments anti-obésité ou d'une chirurgie bariatrique.

3 Moyenne géométrique

Le bénéfice du traitement par sémaglutide s.c. 2.4 mg une fois par semaine par rapport au placebo était constant dans toutes les sous-populations, définies en fonction de l'âge, du sexe, de l'IMC, de la race, de l'origine ethnique, de la région, de la pression artérielle systolique (PAS), de la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) et du traitement concomitant de l'insuffisance cardiaque.

Réduction du risque cardiovasculaire dans les études Sémaglutide-HFpEF et SELECT

Des analyses post hoc du délai avant le premier événement composite d'insuffisance cardiaque (hospitalisation pour insuffisance cardiaque, consultation urgente pour insuffisance cardiaque ou décès cardiovasculaire) ont été réalisées à partir des données issues des études Sémaglutide-HFpEF (STEP-HFpEF et STEP-HFpEF-DM) et d'une sous-population HFpEF issue de l'étude SELECT.

L'analyse du délai avant le premier événement composite d'insuffisance cardiaque confirmé par adjudication a montré un HR (rapport de risque) estimé inférieur à 1 pour le sémaglutide s.c. 2.4 mg par rapport au placebo dans toutes les études (Figure 12), ce qui indique une réduction du risque de 25% ou plus avec le sémaglutide s.c. 2.4 mg par rapport au placebo.

L'analyse repose sur un modèle à risque proportionnel de Cox avec le traitement (sémaglutide, placebo) comme facteur fixe. L'analyse des décès d'origine cardiovasculaire a été réalisée à l'aide de la méthode de Firth pour les événements rares.

IC = intervalle de confiance; EX9536-4388-HFpEF = sous-population SELECT-HFpEF; EX9536-4665 = STEP-HFpEF; EX9536-4773 = STEP-HFpEF-DM; FAS = Full analysis set; N = nombre de participants.

Figure 12 Délai avant le premier événement composite d'insuffisance cardiaque (études Sémaglutide-HFpEF et sous-population SELECT-HFpEF)

STEP TEENS: Régulation du poids chez les patients adolescents

Dans une étude en double aveugle de 68 semaines, 201 adolescents âgés de 12 à 18 ans révolus et présentant une obésité (n=200) ou une surcharge pondérale et présentant au moins une comorbidité liée au poids (n=1) ont été randomisés 2:1 sur sémaglutide ou placebo pendant la puberté. Tous les patients ont reçu un régime hypocalorique et avaient une activité physique accrue pendant la durée de l'étude.

À la fin du traitement (semaine 68), l'amélioration de l'IMC était supérieure avec le sémaglutide et cliniquement significative par rapport au placebo (cf. Tableau 16 et Figure 13). Une plus grande proportion de patients a par ailleurs perdu 5 %, 10 % et 15 % de son poids en prenant du sémaglutide par rapport au placebo (cf. Tableau 16).

Tableau 16: STEP TEENS: Résultats à la semaine 68

	Wegovy	Placebo
Full analysis set (N)	134	67
IMC
Valeur initiale (IMC)	37.7	35.7
Variation (%) par rapport à la valeur initiale de l'IMC^{1, 3}	-16.1	0.6
Différence (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-16.7 [-20.3; -13.2]^*	-
Valeur initiale (IMC SDS)	3.4	3.1
Modification de la valeur initiale en IMC SDS¹	-1.1	-0.1
Différence avec le placebo¹ [IC à 95 %]	-1.0 [-1.3; -0.8]	-
Poids corporel
Valeur initiale (kg)	109.9	102.6
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-14.7	2.8
Différence (%) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-17.4 [-21.1; -13.8]	-
Variation (kg) par rapport à la valeur initiale¹	-15.3	2.4
Différence (kg) par rapport au placebo¹ [IC à 95 %]	-17.7 [-21.8; -13.7]	-
Patients (%) avec une perte de masse corporelle ≥5 %⁴	72.5^*	17.7
Patients (%) avec une perte de masse corporelle ≥10 %⁴	61.8	8.1
Patients (%) avec une perte de masse corporelle ≥15 %⁴	53.4	4.8
Patients (%) avec une perte de masse corporelle ≥20 %⁴	37.4	3.2
Tour de taille (cm)
Valeur initiale	111.9	107.3
Variation (%) par rapport à la valeur initiale¹	-12.7	-0.6
Différence avec le placebo¹ [IC à 95 %]	-12.1 [-15.6; -8.7]	-

* p < 0.005 (non corrigé bilatéralement) pour la supériorité.

1 Estimé à l'aide d'un modèle ANCOVA avec imputation multiple basé sur toutes les données, indépendamment de l'arrêt du traitement randomisé ou du début d'un autre traitement médicamenteux contre l'obésité ou de la chirurgie bariatrique.

2 Les chiffres se réfèrent aux patients ne souffrant pas de diabète de type 2.

3 Au cours de l'étude, le traitement randomisé a été interrompu de manière permanente par 10.4 % des patients ayant reçu 2.4 mg de sémaglutide et 10.4 % de patients randomisés sur placebo. En supposant que tous les patients randomisés ont continué le traitement et n'ont pas reçu de traitement supplémentaire de l'obésité, les modifications de l'IMC depuis la randomisation jusqu'à la semaine 68 étaient de -17.9 % pour 2.4 mg de sémaglutide et -0.6 % pour le placebo, sur la base d'un modèle mixte de mesures répétées, incluant toutes les observations jusqu'au premier arrêt.

4 Estimation à l'aide d'un modèle de régression logistique basé sur la même méthode d'imputation que dans l'analyse primaire.

Valeurs observées pour les patients ayant effectué chaque visite planifiée et estimations avec imputations multiples (IM) pour les personnes ayant abandonné l'examen final

Figure 13 STEP TEENS: Variation moyenne de l'IMC (%) de la valeur initiale à la semaine 68

Pharmacocinétique

Absorption

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, la concentration moyenne de sémaglutide à l'état d'équilibre après l'administration s. c. de 2.4 mg de sémaglutide était d'environ 75 nmol/l chez les patients présentant un surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) ou une obésité (IMC ≥30 kg/m2) et environ 80 nmol/l chez les patients atteints de MASH et de F2 ou F3, d'après les données de l'étude ESSENCE. La concentration moyenne de sémaglutide à l'état d'équilibre, après administration sous-cutanée de doses d'entretien de 7.2 mg de sémaglutide chez des patients présentant un surpoids ou une obésité, était d'environ 236 nmol/l. La concentration maximale a été atteinte environ 24 heures après l'injection. L'exposition au sémaglutide à l'état d'équilibre a augmenté à des doses allant jusqu'à 7.2 mg par semaine et s'est stabilisée au fil du temps. Une exposition similaire a été obtenue lors de l'administration s. c. de sémaglutide dans l'abdomen, la cuisse ou le bras. La biodisponibilité absolue du sémaglutide était de 89 %.

Distribution

Le volume de distribution moyen du sémaglutide après administration s. c. à des patients souffrant de surpoids ou d'obésité était d'environ 12.4 litres et environ 13.7 litres chez les patients atteints de MASH et de F2 ou F3. Le sémaglutide est fortement lié à l'albumine plasmatique (> 99 %).

Métabolisme

Le sémaglutide est largement métabolisé par clivage protéolytique du backbone peptidique et par bêta-oxydation séquentielle de la chaîne latérale des acides gras. Le métabolite le plus courant représentait moins de 8 % de l'exposition totale et a été identifié comme étant le sémaglutide tronqué des 13 premiers acides aminés de l'extrémité N-terminale.

Élimination

Les voies d'élimination primaires des matières liées au sémaglutide sont l'urine et les fèces. Environ 3 % de la dose absorbée ont été excrétés dans l'urine sous forme de sémaglutide intact.

La clairance du sémaglutide chez les patients présentant un surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) ou une obésité (IMC ≥30 kg/m2) et chez les patients atteints de MASH et de F2 ou F3 était d'environ 0.05 l/h. Avec une demi-vie d'élimination d'environ 1 semaine, le sémaglutide sera encore présent dans la circulation sanguine pendant environ 7 semaines après la dernière dose de 2.4 mg ou 7.2 mg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population dans plusieurs études sur la régulation du poids, l'âge, le sexe, la race et l'ethnie ainsi que les troubles de la fonction rénale n'ont pas d'influence cliniquement significative sur la pharmacocinétique du sémaglutide. Des résultats similaires ont été observés chez les patients atteints de MASH (poids corporel compris entre 42.7 et 206.0 kg). Le stade de fibrose (F1 à F4c) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au sémaglutide chez les patients atteints de MASH.

Poids corporel

Le poids corporel se répercutait sur l'exposition au sémaglutide. Un poids corporel supérieur était associé à une exposition plus faible. La dose hebdomadaire de 2.4 mg et 7.2 mg de sémaglutide a entraîné une exposition systémique adéquate dans une fourchette de 54.4 à 251.2 kg de poids corporel, évaluée dans les études cliniques sur la régulation du poids pour l'exposition obtenue, ainsi que dans une fourchette de 42.7 à 206.0 kg en cas de MASH.

Troubles de la fonction hépatique

Une fonction hépatique réduite n'a pas eu d'influence sur l'exposition au sémaglutide. La pharmacocinétique du sémaglutide a été évaluée dans une étude avec une dose unique de 0.5 mg de sémaglutide chez des patients présentant des degrés divers d'altération de la fonction hépatique (légère, modérée, sévère) par rapport à des patients à la fonction hépatique normale.

Fibrose hépatique

D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le stade de la fibrose hépatique (F1 à F4c) n'a pas eu d'influence sur l'exposition au sémaglutide.

Troubles de la fonction rénale

Une limitation de la fonction rénale n'a pas influencé la pharmacocinétique du sémaglutide de façon cliniquement significative. Cela a été démontré à l'aide d'une dose unique de 0.5 mg de sémaglutide chez des patients présentant des degrés divers d'altération de la fonction rénale (légère, modérée, sévère ou dialysée) par rapport à des patients à la fonction rénale normale. Sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population, cela a également été démontré à partir des données des études de phase 3 de patients en surpoids (IMC ≥27 kg/m2 à < 30 kg/m2) ou obèses (IMC ≥30 kg/m2) et présentant une restriction légère à modérée de la fonction rénale ainsi que chez les patients atteints de MASH et présentant une insuffisance rénale légère à modérée.

Patients âgés

Selon les données des études de phase 3 menées chez des patients âgés de 18 à 86 ans, l'âge n'a pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du sémaglutide.

Enfants et adolescents

Les propriétés pharmacocinétiques du sémaglutide ont été observées dans une étude clinique chez des patients adolescents présentant une obésité ou une surcharge pondérale et au moins une comorbidité liée au poids, âgés de 12 à 18 ans révolus (124 patients, poids corporel compris entre 61.6 et 211.9 kg). L'exposition au sémaglutide chez les adolescents était similaire à celle des adultes obèses ou en surcharge pondérale.

Le sémaglutide à 7.2 mg n'a pas été étudié chez des patients pédiatriques.

La sécurité et l'efficacité de Wegovy chez les enfants de moins de 12 ans atteints d'obésité ou de surpoids n'ont pas été démontrées. Wegovy n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques atteints de MASH.

Polymorphismes génétiques

Le sexe et l'appartenance ethnique n'ont pas eu d'influence sur la pharmacocinétique du sémaglutide.

Données précliniques

Sur la base des études conventionnelles de pharmacologie de sécurité, de toxicité à doses répétées ou de génotoxicité, les données précliniques ne révèlent aucun risque particulier pour les humains.

Carcinogénicité

Les tumeurs non létales des cellules C de la thyroïde observées chez les rongeurs sont un effet de classe des agonistes des récepteurs du GLP-1. Dans des études de carcinogénicité de 2 ans chez le rat et la souris, le sémaglutide a provoqué des tumeurs à cellules C de la thyroïde à des expositions cliniquement significatives. Les tumeurs des cellules C chez les rongeurs sont provoquées par un mécanisme non génotoxique, à médiation spécifique par le récepteur GLP-1, auquel les rongeurs sont particulièrement sensibles. La pertinence pour les humains est considérée comme faible, mais ne peut pas être totalement exclue.

Toxicité sur la reproduction

Le sémaglutide n'a pas affecté le comportement de saillie ou la fertilité des rats mâles dans les études de fertilité chez le rat. Un allongement de l'œstrus et une faible diminution du nombre de Corpora lutea (ovulations) ont été observés chez les rates à des doses entraînant une perte de poids maternelle.

Dans les études de développement embryo-fœtal chez le rat, le sémaglutide a provoqué une embryotoxicité à des expositions inférieures aux niveaux cliniquement pertinents. Le sémaglutide a provoqué des réductions significatives du poids corporel de la mère et des diminutions de la survie et de la croissance des embryons. Des malformations squelettiques et viscérales importantes ont été observées chez les fœtus, notamment des effets sur les os longs, les côtes, les vertèbres, la queue, les vaisseaux sanguins et les ventricules cérébraux. Des études sur le mécanisme indiquent que l'embryotoxicité est due à une altération de l'approvisionnement en nutriments de l'embryon via le sac vitellin chez le rat par l'intermédiaire du récepteur du GLP-1. En raison des différences anatomiques et fonctionnelles du sac vitellin entre les espèces et de l'absence d'expression du récepteur du GLP-1 dans le sac vitellin des primates non humains, il est considéré comme peu probable que ce mécanisme soit pertinent pour les humains. Un effet direct du sémaglutide sur le fœtus ne peut cependant être exclu.

Une augmentation des avortements et une légère augmentation de l'incidence des anomalies fœtales à des expositions cliniquement significatives ont été observées dans les études de toxicité sur le développement menées chez le lapin et le macaque crabier. Les résultats coïncident avec une perte de poids maternelle significative allant jusqu'à 16 %. La question se pose de savoir si ces effets sont liés à la diminution de la prise alimentaire maternelle en tant qu'effet direct du GLP-1.

La croissance et le développement postnatal ont été évalués chez des macaques crabiers. Les nouveau-nés étaient légèrement plus petits à la naissance, mais ont rattrapé leur retard pendant l'allaitement.

Le sémaglutide a provoqué un retard de la maturité sexuelle chez des rats juvéniles mâles et femelles. Ces retards n'ont eu aucun effet sur la fécondité et la capacité reproductive des deux sexes, ni sur la capacité des femelles à maintenir une grossesse.

Remarques particulières

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Wegovy Multi FixDose peut être conservé hors du réfrigérateur jusqu'à 42 jours (6 semaines) à une température inférieure à 30°C ou au réfrigérateur (2-8°C).

Remarques particulières concernant le stockage

Wegovy Multi FixDose peut être délivré au patient pendant une durée maximale de 48 heures, à une température ne dépassant pas 30°C.

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Tenir à l'écart de l'élément de refroidissement.

Ne pas congeler Wegovy et ne pas l'utiliser si son contenu a été congelé.

Wegovy devrait être protégé d'une chaleur excessive.

Après l'emploi: Jetez Wegovy après l'emploi.

Conserver hors de portée des enfants.

Laisser le capuchon sur le stylo lorsqu'il n'est pas utilisé afin de protéger le contenu de la lumière.

Remarques concernant la manipulation

Le stylo contient 4 doses.

Retirer et jeter l'aiguille d'injection après chaque injection. Conserver le stylo sans aiguille.

Wegovy ne doit pas être utilisé s'il n'est pas transparent et incolore.

Le stylo ne doit plus être utilisé si le contenu a été congelé.

Le médicament non utilisé ou les déchets doivent être éliminés conformément aux directives nationales.

Numéro d’autorisation

68798 (Swissmedic)

Présentation

WEGOVY multi fixdose sol inj 0.5 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, LS]

WEGOVY multi fixdose sol inj 0.25 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, LS]

WEGOVY multi fixdose sol inj 1 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, LS]

WEGOVY multi fixdose sol inj 1.7 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, LS]

WEGOVY multi fixdose sol inj 2.4 mg, EFP 147.61, PP 176.95 [B, LS]

Titulaire de l’autorisation

Novo Nordisk Pharma AG, Kloten

Domicile: Zürich

Mise à jour de l’information

Mai 2026