Principes actifs
Doxylamini hydrogenosuccinas, Pyridoxini hydrochloridum.
Excipients
Noyau du comprimé: Cellulosum microcristallinum, Magnesii trisilicas, Carmellosum natricum conexum (E 468), Magnesii stearas, Silica colloidalis anhydrica.
Pelliculage: Hypromellosum (E 464), Triethylis citras, Acidi methacrylici et ethylis acrylatis polymerisatum (1:1), Talcum (E 553b), Silica colloidalis anhydrica, Natrii hydrogenocarbonas (E 500), Natrii laurilsulfas (E 487), poly(alcohol vinylicus) (E 1203), Titanii dioxidum (E 171), Macrogolum 3350 (E 1521), E 172 (rubrum), E 172 (nigrum), Simeticoni emulsio cum Dimeticonum et Poly(dimethylsiloxani)elastomerum et Polysorbatum 65 et Silica colloidalis et Methylcellulosum et C14–C18 mono/diglycerida et Acidum sulfuricum et E 200 et E 210 (0.007 µg).
Lustrage: Cera carnauba.
Encre d'impression: Lacca (E 904), Allura rubrum (E 129), Propylenglycolum (E 1520), Indigocarminum (E 132), Ammoniae solutio 28 per centum (E 527), Simeticonum.
Un comprimé à libération modifiée contient 0.38 mg de sodium.
Un comprimé à libération modifiée contient 20 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 20 mg de chlorhydrate de pyridoxine en tant que principes actifs.
Les comprimés Bonjesta sont roses et ronds, avec l'image d'une femme enceinte en rose sur une face et la lettre «D» sur l'autre face.
Bonjesta est utilisé dans le traitement symptomatique des nausées et des vomissements pendant la grossesse (nausea and vomiting during pregnancy, NVP) chez les femmes adultes qui ne répondent pas à un traitement conservateur.
Restrictions d'utilisation: l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine n'a pas été étudiée en cas d'hyperémèse gravidique (voir « Mises en garde et précautions »).
La dose initiale recommandée est d'un comprimé au coucher le jour 1 et le jour 2. Si cette dose ne permet pas de contrôler suffisamment les symptômes le jour 2, la patiente peut augmenter la dose à un comprimé le matin et un autre au coucher à partir du jour 3 (2 comprimés par jour au total).
La dose journalière maximale recommandée est de deux comprimés (un le matin et un au coucher).
Durée du traitement
Bonjesta doit être pris sans interruption et non pas au besoin. La nécessité du traitement par Bonjesta doit toutefois être réévaluée à plusieurs reprises au cours de la grossesse.
Arrêt du traitement
Afin d'éviter toute réapparition soudaine des symptômes de nausées et de vomissements dus à la grossesse, il est recommandé de réduire progressivement la dose de Bonjesta pour arrêter le traitement.
Mode d'administration
Voie orale.
Bonjesta doit être pris à jeun (notamment, pas en même temps qu'un repas riche en graisses et calorique), avec un verre d'eau (voir «Pharmacocinétique»). Les comprimés doivent être avalés en entier. Ils ne doivent pas être croqués, écrasés, ou divisés d'une autre manière.
Instructions posologiques particulières
Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique
Bonjesta n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance hépatique. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée. Le métabolisme des deux principes actifs pouvant être altéré en cas d'insuffisance hépatique, Bonjesta ne doit être utilisé qu'avec une prudence particulière chez ces patientes (voir « Mises en garde et précautions »).
Patientes présentant des troubles de la fonction rénale
Bonjesta n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale. Aucune recommandation posologique ne peut donc être formulée. Les métabolites pouvant s'accumuler en cas d'insuffisance rénale, Bonjesta ne doit être utilisé qu'avec une prudence particulière chez ces patientes (voir « Mises en garde et précautions »).
Enfants et adolescents
L'utilisation de Bonjesta chez les adolescents âgés de moins de 18 ans n'est pas recommandée, car il n'existe aucune donnée clinique. Il n'existe pas d'indication pour les jeunes filles prépubertaires.
·Utilisation concomitante d'inhibiteurs de la monoamine oxydase (IMAO) (voir «Interactions»);
·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants des isoenzymes du CYP450;
·Porphyrie.
·Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des autres composants mentionnés sous « Composition »;
·Réactions d'hypersensibilité à d'autres antihistaminiques de la classe des éthanolamines;
La prudence est de mise chez les patientes présentant une hyperémèse gravidique, car Bonjesta n'a pas été étudié dans ces cas. Les données de cas d'hyperémèse gravidique sont limitées pour l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine. Ces patientes doivent être traitées par un spécialiste. Un traitement précoce des symptômes liés aux nausées matinales, qui sont fréquents pendant une grossesse, est recommandé pour éviter toute évolution vers l'hyperémèse gravidique.
Mises en garde en raison des propriétés anticholinergiques de la doxylamine
Bonjesta peut provoquer une envie de dormir en raison des propriétés anticholinergiques de l'antihistaminique hydrogénosuccinate de doxylamine.
Chez les patientes qui prennent en même temps des sédatifs à action centrale, l'utilisation de Bonjesta n'est pas recommandée car ils peuvent renforcer les propriétés sédatives de la doxylamine (voir «Interactions»). Ceci vaut également en cas de consommation concomitante d'alcool.
Plusieurs antihistaminiques pouvant allonger l'intervalle QT, des précautions particulières doivent être prises chez les patientes présentant un syndrome du QT long avéré. Aux doses thérapeutiques de doxylamine, un tel effet n'a cependant pas été observé jusqu'à ce jour.
Chez les patientes présentant les affections suivantes, Bonjesta ne doit être utilisé qu'avec prudence car les propriétés anticholinergiques de la doxylamine peuvent entraîner une aggravation de ces troubles: un glaucome à angle fermé/ une augmentation de la pression intraoculaire, une obstruction des voies urinaires, un ulcère gastroduodénal sténosant, une sténose pyloro-duodénale, de l'hypertension artérielle, des troubles de la fonction thyroïdienne et des maladies cardiovasculaires préexistantes.
Les patientes épileptiques doivent être traitées avec prudence, car les antihistaminiques ont parfois été associés à des réactions d'hyperexcitabilité paradoxale, même à des doses thérapeutiques.
Bonjesta doit également être utilisé avec prudence chez les patientes souffrant d'asthme ou d'autres maladies des voies respiratoires, tels que la bronchite chronique ou l'emphysème pulmonaire. Les antihistaminiques peuvent réduire le volume de sécrétion bronchique et augmenter sa viscosité, rendant ainsi l'expectoration plus difficile. Cela peut entraîner une obstruction des voies respiratoires, ce qui pourrait aggraver ces maladies.
Les symptômes de déshydratation et de coup de chaleur peuvent s'aggraver à la suite de la diminution de la transpiration causée par les effets anticholinergiques de la doxylamine.
Autres mises en gardes et précautions
Une sensibilité accrue de la peau à la lumière du soleil avec photodermatite a été observée sous certains antihistaminiques. Bien qu'une telle réaction n'ait pas encore été décrite sous doxylamine, toute exposition au soleil doit être évitée pendant le traitement.
Les antihistaminiques sédatifs de la classe des éthanolamines, tels que la doxylamine, peuvent masquer les signes avant-coureurs d'une ototoxicité causée par des médicaments tels que les aminosides, le carboplatine, le cisplatine, la chloroquine ou l'érythromycine.
Les déséquilibres électrolytiques, en particulier l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie, doivent être évités durant un traitement par Bonjesta (voir aussi «Interactions»).
Bonjesta doit être utilisé avec prudence chez les patientes présentant des troubles de la fonction hépatique. Aucune donnée n'est disponible à ce sujet. Cependant, une diminution du métabolisme de l'hydrogénosuccinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine peut théoriquement être observée en cas d'insuffisance hépatique préexistante.
Les antihistaminiques peuvent supprimer la réponse histaminique cutanée aux extraits d'allergènes et doivent donc être arrêtés plusieurs jours avant un tel test.
Des tests de dépistage urinaire faussement positifs ont été rapportés pour la méthadone, les opiacés et la phéncyclidine (PCP) lors de l'utilisation de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine (voir « Remarques particulières »). En cas de résultat positif du dosage immunologique, des tests de confirmation, tels que la chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse (CPG-SM), doivent être réalisés.
Le risque d'abus et de pharmacodépendance de la doxylamine est faible. L'apparition de signes évocateurs d'abus ou de dépendance doit cependant être étroitement surveillée, en particulier chez les patientes ayant des antécédents d'abus de médicaments.
Bonjesta contient du chlorhydrate de pyridoxine, un analogue de la vitamine B6. Tout apport supplémentaire de cette vitamine par l'alimentation et les compléments alimentaires doit être pris en compte.
Ce médicament contient de la laque aluminique de rouge allura AC (E 129) qui peut provoquer des réactions allergiques.
Bonjesta contient 0.007 µg d'acide benzoïque (E 210) par comprimé.
Bonjesta contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».
Aucune étude d'interaction n'a été effectuée avec Bonjesta. Les interactions décrites ci-après sont des interactions qui sont connues pour les deux principes actifs ou plausibles au vu de leur mécanisme d'action.
Interactions pharmacodynamiques
Antihistaminiques de la classe des éthanolamines
·Bonjesta ne doit pas être utilisé en même temps que des inhibiteurs de la MAO car cette association peut renforcer ou prolonger les effets de la doxylamine sur le système nerveux central.
·Les médicaments possédant des propriétés anticholinergiques, comme l'ipratropium bromure, la butylscopolamine, l'oxybutynine, les antidépresseurs tricycliques, les neuroleptiques, l'atropine ou le disopyramide, peuvent renforcer la toxicité de la doxylamine en raison de l'addition de leurs effets anticholinergiques.
·L'utilisation concomitante d'oxybate de sodium ou de procarbazine avec la doxylamine est déconseillée en raison de son puissant effet dépresseur sur le système nerveux central.
·Étant donné que plusieurs antihistaminiques peuvent allonger l'intervalle QT, l'utilisation concomitante de médicaments allongeant l'intervalle doit être évitée (p.ex. antiarythmiques, antifongiques azolés, macrolides, certains médicaments contre le paludisme, certains antihistaminiques, certains principes actifs contre l'hyperlipidémie ou certains neuroleptiques), bien que cet effet n'ait pas été observé à ce jour à des doses thérapeutiques de doxylamine.
·Les agents sédatifs (barbituriques, benzodiazépines, antipsychotiques) et les autres médicaments qui possèdent un effet dépresseur sur le système nerveux central (tels que les analgésiques opioïdes) peuvent renforcer l'effet sédatif de la doxylamine.
·L'effet sédatif des antihypertenseurs ayant un effet sédatif sur le SNC (en particulier l'alpha-méthyldopa, le guanabenz et la clonidine), peut aussi être renforcé en cas d'administration concomitante avec des antihistaminiques.
·Une toxicité accrue accompagnée d'une altération des capacités intellectuelles et psychomotrices a été rapportée dans certaines études en cas d'utilisation d'anticholinergiques et de consommation d'alcool concomitantes. Le mécanisme d'interaction n'est pas connu.
·L'utilisation concomitante d'autres médicaments photosensibilisants, tels que l'amiodarone, la quinidine, l'imipramine, la doxépine, l'amitriptyline, la griséofulvine, la chlorphéniramine, le piroxicam, le naproxène, l'amantadine, le ganciclovir, le furosémide ou le captopril, peut renforcer la photosensibilisation induite par les antihistaminiques.
·L'utilisation concomitante de médicaments qui peuvent provoquer des troubles électrolytiques tels que l'hypokaliémie ou l'hypomagnésémie (p.ex. certains diurétiques), doit être évitée.
·Les signes avant-coureurs des lésions causées par les médicaments ototoxiques, tels que les aminosides, peuvent être masqués par les antihistaminiques sédatifs de la classe des éthanolamines tels que la doxylamine.
Chlorhydrate de pyridoxine
Certains médicaments, tels que l'hydroxyzine, l'isoniazide ou la pénicillamine, peuvent augmenter les besoins en vitamine B6 en raison d'interactions.
Interactions pharmacocinétiques
Doxylamine
Les isoenzymes du CYP450 CYP2D6, CYP2C9 et CYP1A2 participent au métabolisme de la doxylamine. Il n'existe pas d'études d'interaction à ce sujet. L'utilisation concomitante de Bonjesta avec des inhibiteurs puissants de CYP2D6 (p.ex. fluoxétine, terbinafine), de CYP2C9 (p.ex. gemfibrozil, amiodarone) ou de CYP1A2 (p.ex. fluvoxamine, cimétidine) doit donc être évitée.
Pyridoxine
·Une réduction des taux plasmatiques de certains antiépileptiques, tels que le phénobarbital et la phénytoïne, a été décrite en cas d'utilisation concomitante de pyridoxine.
·La pyridoxine accélère la dégradation de la lévodopa et réduit ainsi son efficacité. Cette interaction ne survient pas lorsque la lévodopa est administrée en même temps qu'un inhibiteur de la dopa-décarboxylase.
Grossesse
Bonjesta est destiné à être utilisé chez la femme enceinte.
La vaste expérience chez la femme enceinte (plus de 1'000 issues de grossesse) n'indique aucun risque de malformation ni de toxicité fœtale/néonatale de l'hydrogénosuccinate de doxylamine et du chlorhydrate de pyridoxine.
Allaitement
Le poids moléculaire de l'hydrogénosuccinate de doxylamine est suffisamment faible pour que l'on puisse s'attendre à un passage dans le lait maternel. Tant une agitation et une irritabilité qu'une sédation ont été rapportées chez des nourrissons allaités probablement exposés à l'hydrogénosuccinate de doxylamine dans le lait maternel. Chez les nourrissons souffrant d'apnée ou d'autres maladies des voies respiratoires, l'effet sédatif de Bonjesta peut entraîner une aggravation de ces maladies.
Le chlorhydrate de pyridoxine et ses métabolites passent dans le lait maternel. Aucun effet indésirable n'a été signalé chez des nourrissons probablement exposés au chlorhydrate de pyridoxine dans le lait maternel.
Les nouveau-nés pouvant être plus sensibles aux effets des antihistaminiques et étant plus susceptibles de présenter une irritabilité et une excitation paradoxales, un risque pour les nourrissons/enfants allaités ne peut être exclu. L'utilisation de Bonjesta pendant l'allaitement n'est donc pas recommandée.
Fertilité
Il n'existe aucune donnée sur les effets potentiels chez l'être humain.
Bonjesta peut provoquer une envie de dormir et une vision trouble, en particulier pendant les premiers jours de traitement. La patiente doit éviter de se livrer à des activités exigeant une grande vigilance, telles que la conduite ou l'utilisation de machines, lors de l'utilisation de Bonjesta, aussi longtemps que son médecin le juge nécessaire.
Résumé du profil de sécurité
Les informations sur les effets indésirables proviennent des études cliniques et de l'expérience acquise dans le monde entier après la mise sur le marché.
Dans une étude en double aveugle, randomisée et contrôlée par placebo d'une durée de 15 jours, 261 femmes souffrant de nausées et de vomissements pendant la grossesse ont été incluses, dont 128 ont été traitées par placebo et 133 par l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine. L'incidence des événements indésirables liés au traitement était similaire pour les groupes de traitement et placebo. L'effet indésirable le plus fréquemment rapporté (≥5 % et plus fréquemment que sous placebo) était l'envie de dormir.
Liste des effets indésirables sous forme de tableau
Les effets indésirables observés sous Bonjesta ou sous des médicaments similaires contenant les mêmes principes actifs sont listés ci-après et sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: très fréquents (≥1/10); fréquents (≥1/100 à < 1/10); occasionnels (≥1/1'000 à < 1/100); rares (≥1/10'000 à < 1/1'000); très rares (< 1/10'000); fréquence inconnue (principalement sur la base de signalements spontanés issus de la surveillance du marché, la fréquence précise ne peut être estimée sur la base des données disponibles).
Tableau 1
Classe de système d'organes |
Effet indésirable |
Fréquence |
Affections hématologiques et du système lymphatique |
Anémie hémolytique |
Rares |
Affections du système immunitaire |
Réactions d'hypersensibilité |
Fréquence inconnue |
Affections psychiatriques |
État confusionnel |
Occasionnels |
Agitation |
Rares |
|
Anxiété, désorientation, insomnie, irritabilité, cauchemars |
Fréquence inconnue |
|
Affections du système nerveux |
Envie de dormir |
Très fréquents |
Sensation vertigineuse |
Fréquents |
|
Tremblement, convulsions |
Rares |
|
Céphalées, migraines, paresthésies, hyperactivité psychomotrice |
Fréquence inconnue |
|
Affections oculaires |
Diplopie, glaucome |
Occasionnels |
Vision trouble, troubles visuels |
Fréquence inconnue |
|
Affections de l'oreille et du labyrinthe |
Acouphènes |
Occasionnels |
Vertiges |
Fréquence inconnue |
|
Affections cardiaques |
Palpitations, tachycardie |
Fréquence inconnue |
Affections vasculaires |
Dérèglement orthostatique |
Occasionnels |
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales |
Sécrétion bronchique augmentée |
Fréquents |
Dyspnée |
Fréquence inconnue |
|
Affections gastro-intestinales |
Bouche sèche |
Fréquents |
Abdomen distendu, douleur abdominale, constipation, diarrhée |
Fréquence inconnue |
|
Affections de la peau et du tissu sous-cutané |
Réactions de photosensibilité |
Occasionnels |
Hyperhidrose, prurit, exanthème, exanthème maculopapuleux |
Fréquence inconnue |
|
Affections du rein et des voies urinaires |
Dysurie, rétention urinaire |
Fréquence inconnue |
Troubles généraux et anomalies au site d'administration |
Fatigue |
Fréquents |
Asthénie, œdèmes périphériques |
Occasionnels |
|
Gêne thoracique, malaise |
Fréquence inconnue |
Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires
Une somnolence sévère peut survenir si Bonjesta est pris concomitamment avec d'autres médicaments agissant sur le SNC, comme des sédatifs, ou avec de l'alcool (voir « Mises en garde et précautions » et «Interactions»).
Les effets dépresseurs du SNC de la doxylamine peuvent être renforcés et prolongés par les inhibiteurs de la MAO (voir «Contre-indications» et «Interactions»).
Sous d'autres antihistaminiques, les effets indésirables suivants ont, de plus, été rapportés: sécheresse nasale, gorge sèche, appétit augmenté ou prise de poids, labyrinthite aiguë, nervosité, dyskinésie faciale, oppression thoracique, sécrétions bronchiques épaissies, sibilances, congestion nasale, transpiration, frissons, menstruations avancées, psychose toxique, asthénie. Dans de rares cas, une agranulocytose, une anémie hémolytique, une leucopénie, une thrombocytopénie et une pancytopénie sont en outre survenues.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Bonjesta est une préparation à libération retardée; par conséquent, les signes et les symptômes d'un surdosage peuvent ne pas apparaître immédiatement dans certaines circonstances.
Signes et symptômes
Les signes et les symptômes d'un surdosage peuvent inclure, entre autres, agitation, bouche sèche, mydriase, somnolence, vertiges, état confusionnel et tachycardie.
À des doses toxiques, l'hydrogénosuccinate de doxylamine présente des effets anticholinergiques allant jusqu'à des convulsions, une rhabdomyolyse, une insuffisance rénale aiguë, des arythmies, des torsades de pointe et des issues fatales.
Traitement
Le traitement est basé sur les directives thérapeutiques en vigueur. Le lavage gastrique, l'administration de charbon actif et l'irrigation de l'intestin entier peuvent être indiqués en plus d'un traitement symptomatique.
Enfants et adolescents
Des cas de décès ont été rapportés chez les enfants après un surdosage d'hydrogénosuccinate de doxylamine. Les cas de surdosage ont été caractérisés par un coma, des crises tonicocloniques généralisées et un arrêt cardiorespiratoire. Les enfants semblent présenter un risque élevé d'arrêt cardiorespiratoire. Une dose toxique de plus de 1.8 mg/kg a été rapportée chez les enfants. Un enfant de 3 ans est décédé 18 heures après avoir ingéré 1'000 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine. Il n'y a cependant aucune corrélation entre la quantité d'hydrogénosuccinate de doxylamine ingérée, le taux plasmatique de doxylamine et les symptômes cliniques.
Code ATC
R06AA59
Mécanisme d'action
Le mécanisme d'action de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine dans le traitement des nausées et des vomissements pendant la grossesse est inconnu.
Bonjesta agit de deux manières différentes grâce aux deux principes actifs non apparentés. L'hydrogénosuccinate de doxylamine (antihistaminique) et le chlorhydrate de pyridoxine (vitamine B6) possèdent chacun un effet antiémétique.
L'hydrogénosuccinate de doxylamine, un antihistaminique de première génération, est un dérivé de l'éthanolamine qui bloque les récepteurs H1 de manière compétitive, réversible et non spécifique, et peut également bloquer non spécifiquement d'autres récepteurs, tels que les récepteurs muscariniques centraux ou périphériques. Le mécanisme d'action précis de l'hydrogénosuccinate de doxylamine est inconnu. L'efficacité antiémétique est cependant associée au blocage des récepteurs cholinergiques et H1 centraux.
Le chlorhydrate de pyridoxine est une vitamine hydrosoluble qui se transforme en pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate. Le métabolite ayant l'effet antiémétique principal est le pyridoxal-5'-phosphate, mais les autres métabolites contribuent également à l'activité pharmacologique.
Pharmacodynamique
Voir « Mécanisme d'action ».
Efficacité clinique
Une étude multicentrique, en double aveugle, randomisée menée auprès de 261 patientes adultes âgées de 18 ans ou plus a étudié l'efficacité de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine comparée à celle du placebo. L'âge gestationnel moyen au moment de la sélection était de 9.3 semaines, avec une fourchette de 7 à 14 semaines.
L'étude d'efficacité a été menée avec des comprimés gastro-résistants d'hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine à une dose de 10 mg/10 mg. La bioéquivalence de cette formulation avec les comprimés à libération modifiée d'hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine à une dose de 20 mg/20 mg ayant pu être démontrée, les résultats sont transposables à Bonjesta.
Le jour 1, deux comprimés d'hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine de 10 mg/10 mg ont été administrés au coucher. Si les symptômes de nausées et de vomissements persistaient dans l'après-midi du jour 2, la patiente prenait sa dose habituelle de deux comprimés au coucher ce soir-là, et, à partir du jour 3, un comprimé le matin ainsi que deux comprimés au coucher. Sur la base de l'évaluation des symptômes persistants lors de la visite à la clinique le jour 4 (±1 jour), la patiente pouvait être amenée à prendre un comprimé supplémentaire l'après-midi, le cas échéant. La dose journalière maximale était de 40 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 40 mg de chlorhydrate de pyridoxine.
Chez 19 % des patientes traitées par l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine, la dose est restée à 2 comprimés par jour (équivalent à 20 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 20 mg de chlorhydrate de pyridoxine), alors que 21 % des patientes ont eu besoin de 30 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 30 mg de chlorhydrate de pyridoxine par jour et 60 % de 40 mg d'hydrogénosuccinate de doxylamine et 40 mg de chlorhydrate de pyridoxine par jour.
Le critère d'évaluation primaire d'efficacité était la variation du score PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis) par rapport à la valeur initiale au jour 15. Ce score intègre le nombre d'épisodes de vomissements quotidiens, le nombre de haut-le-cœur quotidiens et la durée des nausées quotidiennes en heures, pour un score global de symptômes évalué de 3 (aucun symptôme) à 15 (le plus sévère). La valeur initiale a été relevée au moment du recrutement.
Comparé au placebo, Bonjesta a entraîné une diminution significativement plus importante des symptômes (voir tableau 2).
Tableau 2 – Variation du critère d'évaluation primaire par rapport à la valeur initiale du score PUQE (Pregnancy Unique-Quantification of Emesis) au jour 15*
Score PUQE** |
Hydrogénosuccinate de doxylamine + chlorhydrate de pyridoxine |
Placebo |
Différence thérapeutique [intervalle de confiance à 95 %] |
Valeur initiale |
9.0 ± 2.1 |
8.8 ± 2.1 |
|
Variation par rapport à la valeur initiale au jour 15 |
-4.8 ± 2.7 |
-3.9 ± 2.6 |
-0.9 [-1.2; -0.2] |
Le profil pharmacocinétique de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine a été caractérisé chez des femmes adultes en bonne santé, non enceintes dans une étude à dose unique (un comprimé) ou à doses multiples (deux comprimés par jour du jour 1 au jour 11).
Absorption
Hydrogénosuccinate de doxylamine
L'hydrogénosuccinate de doxylamine est absorbé principalement dans le jéjunum. Pour les comprimés à libération modifiée, les concentrations maximales médianes dans le plasma sont atteintes en 4.5 heures après l'administration d'une dose unique.
Le temps médian nécessaire pour atteindre la concentration maximale de doxylamine a été réduit de 20.0 heures en moyenne (intervalle de 2.00–23.0) à 3.50 heures (intervalle de 1.00–20.0) lors de l'administration de doses multiples. L'indice d'accumulation moyen est supérieur à 1.99.
Chlorhydrate de pyridoxine
Le chlorhydrate de pyridoxine est aussi absorbé principalement dans le jéjunum. Pour les comprimés à libération modifiée, les concentrations maximales médianes dans le plasma sont atteintes en 0.5 heures après l'administration d'une dose unique.
Bien qu'aucune accumulation n'ait été observée pour la pyridoxine, l'indice d'accumulation moyen du métabolite principal actif pyridoxal 5'-phosphate est de 2.61 après l'administration de doses multiples. Le temps nécessaire pour atteindre la concentration maximale a été réduit de 21.0 heures en moyenne (intervalle de 15.0–23.9) à 15.0 heures (intervalle de 2.00–24.0) lors de l'administration de doses multiples.
La prise de Bonjesta avec un repas gras et calorique a entraîné une absorption retardée de l'hydrogénosuccinate de doxylamine (Tmax médian de la doxylamine après un repas = 6.50 heures), du chlorhydrate de pyridoxine (Tmax médian de la pyridoxine après un repas = 8.00 heures). Le Tmax du principal métabolite pyridoxal 5'-phosphate de la pyridoxine et du métabolite pyridoxal était aussi retardé après un repas. Ce retard s'accompagnait de concentrations maximales plus faibles de doxylamine (Cmax: ↓ 26.4 %) et de pyridoxal (Cmax: ↓ 45.8 %).
L'influence des aliments sur la concentration maximale et le degré d'absorption du composant pyridoxine est plus complexe, car les métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent également à l'activité biologique. Les aliments réduisent considérablement la biodisponibilité du chlorhydrate de pyridoxine en abaissant la Cmax d'environ 67 % et l'ASC de la pyridoxine d'environ 37 % par rapport à celles à jeun. En revanche, les aliments n'influencent pas la Cmax et l'ASC du principal métabolite actif pyridoxal 5'-phosphate.
Distribution
Doxylamine
La liaison aux protéines et la perméabilité de la doxylamine sont faibles (28.7 % de fraction non liée chez le rat). Elle ne constitue pas un substrat de la glycoprotéine P. Ces propriétés se combinent pour assurer une large distribution dans les tissus. La doxylamine traverse la barrière hémato-encéphalique et possède une forte affinité pour les récepteurs H1 dans le cerveau.
Pyridoxine
La pyridoxine est fortement liée aux protéines, essentiellement à l'albumine. Ses métabolites sont partiellement (pyridoxal) ou presque entièrement (pyridoxal-5'-phosphate) liés à l'albumine dans le plasma.
Métabolisme
Doxylamine
La doxylamine est biotransformée dans le foie par N-désalkylation en ses principaux métabolites, la N-desméthyl-doxylamine et la N,N-didésméthyldoxylamine.
Pyridoxine
La pyridoxine est un promédicament principalement métabolisé dans le foie avec un fort effet de premier passage. Les voies métaboliques du chlorhydrate de pyridoxine sont complexes. Des métabolites primaires et secondaires sont formés, et une conversion en pyridoxine a lieu. La pyridoxine et ses métabolites pyridoxal, pyridoxamine, pyridoxal 5'-phosphate et pyridoxamine 5'-phosphate contribuent à l'activité biologique. Le principal métabolite actif pharmacologiquement, le pyridoxal-5'-phosphate (PLP), représente au moins 60 % des concentrations de vitamine B6 dans le sang.
Élimination
Doxylamine
Les principaux métabolites de la doxylamine, la N-desméthyl-doxylamine et la N,N-didésméthyldoxylamine, sont éliminés par les reins.
En cas de formulation sous forme de comprimé à libération modifiée, la demi-vie d'élimination terminale de la doxylamine est de 12.43 heures après l'administration d'une dose unique.
Pyridoxine
Les dérivés du métabolisme de la pyridoxine sont aussi principalement éliminés par voie rénale (74 % d'une dose intraveineuse de 100 mg de pyridoxine), principalement sous la forme du métabolite inactif acide 4-pyridoxique.
En cas de formulation sous forme de comprimé à libération modifiée, la demi-vie d'élimination terminale de la pyridoxine est de 0.27 heure après l'administration d'une dose unique.
Cinétique pour certains groupes de patients
La pharmacocinétique de la doxylamine et de la pyridoxine n'a pas été étudiée chez les patients avec une insuffisance hépatique ou rénale.
Les données précliniques disponibles sur la toxicité en administration répétée, la génotoxicité et la carcinogénicité n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.
Toxicité sur la reproduction
Au cours d'une étude sur la toxicité pour la reproduction d'un médicament contenant des concentrations égales d'hydrogénosuccinate de doxylamine et de chlorhydrate de pyridoxine chez le rat, une toxicité maternelle a uniquement été observée à des expositions considérées comme suffisamment supérieures à l'exposition maximale chez l'être humain pour suggérer une significativité limitée pour l'utilisation dans la pratique clinique. La toxicité pour le développement (y compris une réduction de la viabilité prénatale, du poids corporel fœtal par portée et de l'ossification fœtale dans les membres distaux antérieurs) ne s'est produite qu'en présence d'une toxicité maternelle (à des doses supérieures ou égales à 60 fois l'exposition maximale recommandée chez l'être humain en mg/m2). Aucun effet tératogène n'a été rapporté.
Influence sur les méthodes de diagnostic
Les effets anticholinergiques de l'hydrogénosuccinate de doxylamine, un composant de Bonjesta, peuvent conduire à des résultats faussement négatifs des tests cutanés avec des extraits allergéniques (voir « Mises en garde et précautions »).
Des résultats de tests de dépistage urinaire faussement positifs pour la méthadone, les opiacés et la PCP peuvent être obtenus lors de l'utilisation de l'association hydrogénosuccinate de doxylamine/chlorhydrate de pyridoxine (voir « Mises en garde et précautions »).
Stabilité
Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 30 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
68867 (Swissmedic).
BONJESTA 20 mg / 20 mg, tablette mit veränderter wirkstofffreisetzung, ev.ep.e.c. [B]
BONJESTA 20 mg / 20 mg, tablette mit veränderter wirkstofffreisetzung, ev.ep.e.c. [B]
BONJESTA 20 mg / 20 mg, tablette mit veränderter wirkstofffreisetzung, ev.ep.e.c. [B]
BONJESTA 20 mg / 20 mg, tablette mit veränderter wirkstofffreisetzung, ev.ep.e.c. [B]
BONJESTA cpr ret 20mg/20mg 20 pce, EFP 28.30, PP 47.20 [B, LS]
BONJESTA cpr ret 20mg/20mg 40 pce, EFP 49.81, PP 70.60 [B, LS]
Exeltis Suisse SA, 1228 Plan-les-Ouates/GE.
Mai 2026.
ch-fi-bonjesta-fr-v03.0