Principe actif

Tarlatamab, produit par la technologie de l'ADN recombinant dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO).

Excipients

IMDYLLTRA (1 mg et 10 mg)

Acide L-glutamique, saccharose, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH).

Solution stabilisatrice IV

Acide citrique monohydraté, chlorhydrate de lysine, polysorbate 80, hydroxyde de sodium (pour l'ajustement du pH), eau pour préparations injectables.

Poudre pour solution à diluer et solution stabilisatrice pour perfusion.

Poudre lyophilisée blanche à légèrement jaunâtre.

Flacon unidose contenant 1 mg de tarlatamab sous forme de poudre lyophilisée

Après reconstitution de 1 mg de poudre avec 1,3 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration obtenue est de 0,9 mg de tarlatamab par millilitre (0,9 mg/ml).

Flacon unidose contenant 10 mg de tarlatamab sous forme de poudre lyophilisée

Après reconstitution de 10 mg de poudre avec 4,4 ml d'eau pour préparations injectables, la concentration obtenue est de 2,4 mg de tarlatamab par millilitre (2,4 mg/ml).

IMDYLLTRA est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) localement avancé ou métastatique ayant progressé pendant ou après une chimiothérapie à base de platine.

IMDYLLTRA doit être utilisé uniquement sous la supervision d'un personnel médical expérimenté dans le traitement des affections malignes, du syndrome de libération de cytokines (SLC) et des toxicités neurologiques, dont le syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS). Il doit être administré dans un établissement de santé adapté.

Traçabilité

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

La posologie et le schéma d'administration recommandés d'IMDYLLTRA se composent de perfusions IV administrées sur 1 heure avec une dose initiale de 1 mg au jour 1 du cycle 1, suivie de 10 mg aux jours 8 et 15, puis toutes les 2 semaines, comme présenté dans le tableau 1. Les patients doivent recevoir le traitement jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Tableau 1. Schéma posologique recommandé d'IMDYLLTRA

·Médicaments concomitants recommandés: voir tableau 2.

·Il est nécessaire de surveiller les patients pendant 6 à 8 heures à partir du début de la perfusion au jour 1 et au jour 8 du cycle 1.

·Lors des perfusions suivantes, les patients seront surveillés si le médecin le juge nécessaire.

·Au jour 1 et au jour 8, il est recommandé aux patients de rester, accompagnés d'un aidant, à proximité d'un établissement de santé approprié pendant 48 heures à compter du début de chaque perfusion d'IMDYLLTRA.

·Avant la sortie de l'établissement, les patients comme leurs aidants doivent être informés des signes et symptômes du syndrome de libération de cytokines (SLC) et du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (immune effector cell-associated neurotoxicity syndrome, ICANS).

Médicaments concomitants recommandés pour l'administration d'IMDYLLTRA au jour 1 et au jour 8 du cycle 1

Les médicaments concomitants recommandés pour l'utilisation d'IMDYLLTRA doivent être administrés selon les indications du tableau 2 afin de réduire le risque de survenue d'un syndrome de libération de cytokines (voir «Mises en garde et précautions»).

Tableau 2. Médicaments concomitants pour l'administration d'IMDYLLTRA aux jours 1 et 8

Reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose

Si l'administration d'une dose d'IMDYLLTRA est retardée, il convient de recommencer le traitement selon les recommandations présentées dans le tableau 3 puis de reprendre le schéma posologique comme indiqué (voir «Ajustements posologiques recommandés et traitement des effets indésirables»). Les médicaments concomitants recommandés doivent être administrés comme indiqué à la rubrique «Posologie».

Tableau 3. Recommandations pour la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose

a Les médicaments concomitants recommandés doivent être administrés avant et après les perfusions d'IMDYLLTRA au jour 1 et au jour 8, et la surveillance nécessaire doit être assurée (voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 1 et tableau 2).

Ajustements posologiques recommandés et traitement des effets indésirables

Aucune réduction de la dose d'IMDYLLTRA n'est recommandée. Voir le tableau 4 pour connaître les mesures recommandées pour la prise en charge d'un SLC, le tableau 5 pour celles concernant la prise en charge d'un ICANS et le tableau 6 pour celles concernant la prise en charge de la neutropénie et d'autres effets indésirables.

Syndrome de libération de cytokines (SLC)

Le diagnostic de SLC doit être établi sur la base du tableau clinique (voir «Mises en garde et précautions»). Les autres causes de fièvre, d'hypoxie et d'hypotension doivent être recherchées et traitées. En cas de suspicion de SLC, instaurer un traitement selon les recommandations énoncées dans le tableau 4. Chez les patients présentant un SLC de grade 2 ou supérieur (p.ex. hypotension ne répondant pas au remplissage vasculaire ou hypoxie nécessitant une oxygénothérapie de soutien), les signes et symptômes du SLC, dont la fièvre, l'hypotension et l'hypoxie, doivent faire l'objet d'une surveillance par oxymétrie de pouls ou télémétrie cardiaque, selon l'indication. En cas de SLC sévère ou menaçant le pronostic vital, les patients doivent être pris en charge selon les directives locales relatives au traitement du SLC.

Tableau 4. Lignes directrices pour la détermination du grade, ajustement posologique et traitement du syndrome de libération de cytokinesa

a SLC d'après le système de classification par grades de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019.

b Voir «Posologie/Mode d'emploi», tableau 3 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose.

c Arrêter progressivement les stéroïdes, conformément à la pratique courante.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (ICANS)

Surveiller les patients à la recherche de signes et symptômes de neurotoxicité. Exclure les autres causes de symptômes neurologiques. Prise en charge en unité de soins intensifs des toxicités neurologiques sévères ou menaçant le pronostic vital. En cas de suspicion d'ICANS, instaurer un traitement selon les recommandations énoncées dans le tableau 5.

Tableau 5. Lignes directrices pour la détermination du grade, ajustement posologique et traitement du syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunitéa

a ICANS d'après le système de classification par grades de l'American Society for Transplantation and Cellular Therapy (ASTCT) 2019.

b Si le patient peut être réveillé et qu'il est en mesure de se soumettre à l'évaluation du score d'encéphalopathie associée aux cellules effectrices de l'immunité (score ICE), l'évaluation portera sur les éléments suivants: orientation (orientation par rapport à l'année, au mois, à la ville, à l'hôpital = 4 points), désignation (désigner/nommer 3 objets, p.ex. une montre, un stylo, un bouton = 3 points), suivre des instructions (p.ex. «Montrez moi 2 doigts» ou «Fermez les yeux et tirez la langue» = 1 point), écriture (capacité à écrire une phrase standard = 1 point) et capacité de concentration (compter à rebours de dix en dix à partir de 100 = 1 point). Si le patient ne peut pas être réveillé et n'est pas en mesure de se soumettre à l'évaluation ICE (ICANS de grade 4) = 0 point.

c Voir le tableau 3 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose (rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

d Arrêter progressivement les stéroïdes, conformément à la pratique courante.

Tableau 6. Interruptions recommandées du traitement par IMDYLLTRA pour la prise en charge de la neutropénie et d'autres effets indésirablesa,b

a Voir le tableau 3 pour les recommandations concernant la reprise du traitement par IMDYLLTRA après un report de dose (rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

b Degré de sévérité selon les critères CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) du NCI (National Cancer Institute), version 5.0.

Mode d'administration

·La ligne de perfusion ayant servi pour la prémédication peut être utilisée pour administrer IMDYLLTRA. Elle doit être rincée entre l'administration des médicaments concomitants et celle d'IMDYLLTRA.

·Tout le contenu d'IMDYLLTRA est administré en perfusion intraveineuse de 1 heure à débit constant à l'aide d'une pompe à perfusion. La pompe à perfusion utilisée doit être programmable, verrouillable, sans élastomère et dotée d'une alarme (voir «Remarques particulières»). Une fois la perfusion d'IMDYLLTRA terminée, la ligne de perfusion doit être rincée pendant 3 à 5 minutes avec une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

Tableau 7. Informations sur l'administration d'IMDYLLTRA

·La tubulure intraveineuse est remplie de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % OU de solution d'IMDYLLTRA préparée.

·Les indications relatives au débit de la perfusion en fonction de la durée de la perfusion se trouvent dans le tableau 7.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). IMDYLLTRA n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Sur la base des résultats de la pharmacocinétique de population, aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée (voir «Pharmacocinétique»). IMDYLLTRA n'a pas été étudié chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'IMDYLLTRA chez les enfants et les adolescents de moins de 18 ans n'ont pas été établies.

Patients âgés

Parmi les 473 patients atteints de CPPC ayant reçu 10 mg d'IMDYLLTRA en monothérapie, 50,7 % étaient âgés de 65 ans ou plus et 11 % étaient âgés de 75 ans ou plus. Dans l'ensemble, les données des études cliniques ne font apparaître aucune différence en termes de pharmacocinétique, de sécurité et d'efficacité d'IMDYLLTRA entre les patients gériatriques (≥65 ans) et les patients plus jeunes. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»).

Syndrome de libération de cytokines (SLC)

L'administration d'IMDYLLTRA peut être associée à un SLC pouvant être grave ou menacer le pronostic vital. Les symptômes par lesquels peut se manifester un SLC sont notamment les suivants: fièvre, hypotension, hypoxie, fatigue, tachycardie, céphalées, frissons, nausées et vomissements. La majorité de ces événements n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par IMDYLLTRA lors des études cliniques.

IMDYLLTRA doit être administré dans un établissement de santé disposant de l'équipement nécessaire à la surveillance et au traitement d'un SLC. Il convient de s'assurer de la normovolémie des patients avant de commencer la perfusion. Pendant l'instauration du traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et symptômes d'un SLC. Afin de réduire le plus possible le risque de SLC, il est important de commencer le traitement par IMDYLLTRA en respectant la dose initiale recommandée dans le tableau 1. Tout SLC doit être traité selon les recommandations énoncées dans le tableau 4.

Syndrome de neurotoxicité lié aux cellules effectrices de l'immunité (Immune Effector Cell-associated Neurotoxicity Syndrome, ICANS)

L'administration d'IMDYLLTRA peut être associée à un ICANS pouvant être grave ou menacer le pronostic vital. Un ICANS peut survenir jusqu'à plusieurs semaines après l'administration d'IMDYLLTRA. Les effets indésirables par lesquels peut se manifester un ICANS sont notamment les suivants: céphalées, encéphalopathie, confusion mentale, délire, convulsion, ataxie, neurotoxicité et tremblements. Pendant le traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et symptômes d'un ICANS. Tout ICANS doit être traité selon les recommandations énoncées dans le tableau 5.

Cytopénie

L'administration d'IMDYLLTRA a été associée à des cytopénies, notamment à une neutropénie, une thrombopénie et une anémie. Des mesures de soutien impliquant l'utilisation de G-CSF sont recommandées en cas de neutropénie de grade 3 ou 4. Pendant le traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être étroitement surveillés à la recherche de signes et symptômes d'une neutropénie. Toute neutropénie doit être traitée selon les recommandations énoncées dans le tableau 6.

Une numération-formule sanguine complète doit être effectuée avant chaque administration d'IMDYLLTRA jusqu'au jour 15 du cycle 5 et y compris avant l'administration d'IMDYLLTRA au jour 1 de chaque cycle à partir du cycle 6. Si cela est cliniquement indiqué, des analyses plus fréquentes peuvent être nécessaires. L'administration du traitement devra être interrompue ou définitivement arrêtée selon le degré de sévérité.

Infections

L'administration de tarlatamab peut être associée à des infections graves, y compris à des infections menaçant le pronostic vital ou fatales. Les infections les plus fréquentes sont entre autres la pneumonie, l'infection des voies urinaires, la COVID 19, l'infection des voies aériennes supérieures, l'infection de l'appareil respiratoire, l'infection à Candida, la candidose orale et la rhinopharyngite.

Avant et pendant le traitement par tarlatamab, les patients doivent être surveillés à la recherche de signes ou symptômes d'infection. Toute infection doit être traitée selon les recommandations énoncées dans le tableau 6.

Hépatotoxicité

IMDYLLTRA peut provoquer des anomalies transitoires dans les résultats d'analyses biologiques du foie.

Les enzymes hépatiques et la bilirubinémie doivent être surveillées avant le traitement et avant chaque dose d'IMDYLLTRA ainsi que selon l'indication clinique. L'administration du traitement par IMDYLLTRA devra être interrompue ou définitivement arrêtée selon le degré de sévérité.

Hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité, y compris des événements sévères rares, ont été rapportées chez des patients traités par IMDYLLTRA. Les signes cliniques et symptômes de l'hypersensibilité peuvent comprendre, entre autres, un rash et un bronchospasme. Pendant le traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être surveillés à la recherche de signes et symptômes d'une hypersensibilité et traités selon l'indication clinique. Selon le degré de sévérité de la réaction, une interruption ou un arrêt définitif du traitement par IMDYLLTRA devra être envisagé.

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par IMDYLLTRA (voir «Grossesse, Allaitement»).

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par perfusion de 24 heures, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Aucune étude formelle d'interaction n'a été réalisée avec IMDYLLTRA. L'instauration du traitement par IMDYLLTRA entraîne la libération transitoire de cytokines, pouvant inhiber les enzymes CYP 450 et donner lieu à une augmentation de l'exposition aux substrats des enzymes CYP administrés de manière concomitante. Les patients recevant simultanément des substrats des enzymes CYP 450, en particulier s'il s'agit de médicaments à marge thérapeutique étroite, doivent faire l'objet d'une surveillance étroite afin de détecter toute survenue d'événements indésirables connus. Si nécessaire, la dose du médicament concomitant devra être ajustée.

Femmes en âge de procréer

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant de commencer le traitement par IMDYLLTRA.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par IMDYLLTRA et pendant 2 mois après la dernière dose du traitement.

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation d'IMDYLLTRA chez la femme enceinte. Une étude réalisée chez la souris à l'aide de la molécule murine de substitution n'a mis en évidence aucun signe de toxicité embryofœtale (voir «Données précliniques»). Le tarlatamab étant néanmoins, de par son mécanisme d'action, susceptible d'induire des lésions fœtales en cas d'administration chez la femme enceinte, IMDYLLTRA ne doit pas être administré pendant la grossesse, sauf en cas de nécessité absolue.

Allaitement

On ne sait pas si le tarlatamab passe dans le lait maternel chez la femme ou s'il peut avoir des effets sur le nourrisson allaité. Dans la mesure où de nombreux médicaments, y compris des anticorps, peuvent être sécrétés dans le lait maternel, un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par conséquent, il est déconseillé d'allaiter pendant le traitement par IMDYLLTRA et pendant 2 mois après la dernière dose du traitement.

Fertilité

Il n'existe pas d'études cliniques évaluant les effets d'IMDYLLTRA sur la fertilité.

Aucune étude sur les effets d'IMDYLLTRA sur l'aptitude à la conduite et l'utilisation de machines n'a été effectuée. En raison de la survenue potentielle d'un ICANS et d'autres événements neurologiques associés après la perfusion d'IMDYLLTRA, il doit cependant être conseillé aux patients de s'abstenir de conduire ou d'exercer des professions ou activités à risque telles que la conduite de véhicules ou l'utilisation de machines lourdes ou potentiellement dangereuses en cas de survenue de symptômes neurologiques, et ce jusqu'à leur disparition.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité d'IMDYLLTRA a été étudiée chez 473 patients atteints d'un cancer du poumon à petites cellules (CPPC) métastatique ayant reçu 10 mg en monothérapie. La durée moyenne d'exposition à IMDYLLTRA était de 18 semaines (intervalle: 6 à 38 semaines).

Les effets indésirables les plus fréquents (≥15 %) sont les suivants: SLC (56,7 %), appétit diminué (36,4 %), fièvre (31,9 %), dysgueusie (31,3 %), constipation (30,4 %), anémie (30,0 %), fatigue (29,8 %), nausées (24,9 %), asthénie (19,0 %), neutropénie (16,9 %), hyponatrémie (16,7 %), céphalées (16,3 %), lymphopénie (15,6 %).

Résumé des effets indésirables sous forme de tableau

Les effets indésirables rapportés lors des études cliniques sur IMDYLLTRA sont décrits dans le tableau 8 ci-dessous.

Les fréquences sont indiquées par catégorie MedDRA: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000) ou très rare (< 1/10 000). Dans chaque classe de systèmes d'organes, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de sévérité.

Tableau 8. Effets indésirables rapportés sous IMDYLLTRA 10 mg lors des études cliniques poolées

* Aucun effet indésirable de grade ≥3 n'a été rapporté.

a Comprend les neutrophiles diminués.

b Comprend la numération de lymphocytes diminuée.

c Des informations complémentaires sont disponibles sous «Description d'effets indésirables sélectionnés».

Description d'effets indésirables sélectionnés

Syndrome de libération de cytokines (SLC)

Dans les études cliniques avec données de sécurité poolées de 473 patients atteints d'un CPPC ayant reçu une dose de 10 mg d'IMDYLLTRA dans le cadre des études DeLLphi- 300, DeLLphi- 301 et DeLLphi- 304, un SLC est survenu chez 56,7 % des patients, avec des événements de grade 1 chez 39,3 % des patients, de grade 2 chez 15,4 % des patients, de grade 3 chez 1,7 % des patients et de grade 4 chez 0,2 % des patients. Des événements graves de SLC ont été rapportés chez 19,7 % des patients. Après la première dose d'IMDYLLTRA, un SLC est survenu chez 41,4 % des patients et un SLC tous grades confondus a été observé chez 34 % des patients après la deuxième dose. La plupart des événements de SLC sont survenus après les deux premières doses. Chez 8,5 % des patients, le SLC est survenu après la troisième dose ou plus tard. Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 13,7 % des patients après la perfusion du jour 1. Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 4,4 % des patients après la perfusion du jour 8. La durée médiane entre la dernière dose d'IMDYLLTRA administrée et la survenue d'un SLC était de 15,9 heures (intervalle: 9 à 26,5 heures).

Parmi les patients ayant reçu 10 mg d'IMDYLLTRA dans le cadre de l'étude DeLLphi- 304 (n = 252), 56,3 % ont présenté un SLC, dont 42,5 % de grade 1, 12,7 % de grade 2 et 1,2 % de grade 3. Aucun patient n'a présenté d'événements de grade 4 ou 5. Chez la plupart des patients, le SLC est survenu après les deux premières doses d'IMDYLLTRA; chez 6,3 % des patients, il est survenu après la troisième dose ou plus tard. Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 11,5 % des patients après la perfusion du jour 1. Un SLC de grade ≥2 est survenu chez 4,8 % des patients après la perfusion du jour 8. Concernant les événements qui ont évolué d'un grade 1 à un grade 2 ou supérieur, la durée médiane de progression du grade 1 au grade 2 était de 22,3 heures (intervalle: 6,5 à 40,1 heures).

ICANS

Dans les études cliniques avec données de sécurité poolées de 473 patients atteints d'un CPPC ayant reçu une dose de 10 mg d'IMDYLLTRA dans le cadre des études DeLLphi- 300, DeLLphi- 301 et DeLLphi- 304, un ICANS a été rapporté chez 4,7 % des patients. La durée médiane entre la première dose d'IMDYLLTRA administrée et la survenue d'un ICANS était de 9,0 jours (intervalle: 2 à 13 jours). Le délai médian jusqu'à la résolution de l'ICANS était de 4 jours (intervalle: 2 à 8 jours).

Cytopénie

IMDYLLTRA peut provoquer des cytopénies, y compris une neutropénie, une thrombopénie et une anémie.

Selon les données de laboratoire dans la population de sécurité poolée (voir «Effets indésirables»), une diminution du nombre de neutrophiles est survenue chez 16 % des patients, dont une diminution de grade 3 ou 4 chez 9 % des patients. Le délai médian avant la survenue d'une diminution du nombre de neutrophiles de grade 3 ou 4 était de 41 jours (intervalle: 2 à 306 jours). Une diminution de la numération plaquettaire est survenue chez 30 % des patients, dont une diminution de grade 3 ou 4 chez 2,2 % des patients. Le délai médian avant la diminution de la numération plaquettaire de grade 3 ou 4 était de 67 jours (intervalle: 3 à 420 jours). Une diminution du taux d'hémoglobine s'est produite chez 56 % des patients, dont une diminution de grade 3 ou 4 chez 4,7 % des patients.

Une neutropénie fébrile a été rapportée comme événement indésirable chez 1,5 % des patients traités par IMDYLLTRA.

Infections

IMDYLLTRA peut provoquer des infections graves, y compris des infections menaçant le pronostic vital ou pouvant être fatales.

Dans la population de sécurité poolée (voir «Effets indésirables»), des infections, dont des infections opportunistes, sont survenues chez 43 % des patients traités par IMDYLLTRA, dont des infections de grade 3 ou 4 chez 14 % des patients. Les infections les plus fréquentes étaient la pneumonie (11 %), l'infection des voies urinaires (9 %), la COVID 19 (6 %), l'infection des voies aériennes supérieures (4,7 %), l'infection de l'appareil respiratoire (4 %), l'infection à Candida (2,1 %), la candidose orale (2,1 %) et la rhinopharyngite (2,1 %).

Avant et pendant le traitement par IMDYLLTRA, les patients doivent être surveillés afin de détecter tout signe ou symptôme d'infection et traités selon l'indication clinique. L'administration d'IMDYLLTRA devra être interrompue ou définitivement arrêtée selon le degré de sévérité.

Hépatotoxicité

IMDYLLTRA peut provoquer une hépatotoxicité.

Selon les données de laboratoire de la population de sécurité poolée (voir «Effets indésirables»), une élévation de l'ALAT est survenue chez 39 % des patients traités par IMDYLLTRA, dont une augmentation de grade 3 ou 4 chez 2,5 % des patients. Une élévation de l'ASAT est survenue chez 43 % des patients, dont une élévation de grade 3 ou 4 chez 3,2 % des patients. Une élévation de la bilirubinémie est survenue chez 16 % des patients, dont une élévation de grade 3 ou 4 chez 1,3 % des patients (voir «Effets indésirables»). Une élévation des enzymes hépatiques peut survenir en association avec un SLC ou indépendamment de celui-ci.

Les enzymes hépatiques et la bilirubinémie doivent être surveillées avant le traitement par IMDYLLTRA et selon l'indication clinique. L'administration du traitement par IMDYLLTRA devra être interrompue ou définitivement arrêtée selon le degré de sévérité.

Immunogénicité

L'incidence d'anticorps anti-médicaments observée dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. Les différences entre les méthodes de test ne permettent pas d'établir une comparaison probante entre l'incidence des anticorps anti-médicament observée dans les études décrites ci-dessous et celle observée dans d'autres études, y compris celles portant sur le tarlatamab ou d'autres activateurs de lymphocytes T ciblant le DLL3. Chez les patients ayant reçu la dose de 10 mg, l'incidence des anticorps dirigés contre le tarlatamab était de 7,7 % (34/444) dans les études DeLLphi- 300, DeLLphi- 301 et DeLLphi- 304. Dans les études DeLLphi- 301 et DeLLphi- 304, dans lesquelles le test de neutralisation a été utilisé, 7,5 % (27/359) des patients ont développé des anticorps anti-tarlatamab, dont 3,1 % (11/359) ont développé des anticorps neutralisants anti-tarlatamab. Un statut positif de liaison des anticorps anti-tarlatamab n'a eu aucune incidence cliniquement significative sur l'efficacité, la sécurité et la pharmacocinétique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucune expérience clinique de surdosage n'a été rapportée avec IMDYLLTRA. Des doses allant jusqu'à 100 mg toutes les deux semaines et 200 mg toutes les trois semaines ont été administrées dans le cadre des études cliniques. En cas de surdosage, le patient doit bénéficier d'un traitement symptomatique et des mesures de soutien doivent être instaurées si nécessaire.

Code ATC

L01FX33

Mécanisme d'action

Le tarlatamab est un activateur bispécifique de lymphocytes T CD3 ciblant le DLL3, qui se lie au DLL3 à la surface des cellules tumorales, ainsi qu'au CD3 à la surface des lymphocytes T. La liaison du tarlatamab aux lymphocytes T et aux cellules tumorales exprimant le DLL3 déclenche l'activation des lymphocytes T, la production de cytokines pro-inflammatoires et la libération de protéines cytotoxiques, ce qui entraîne la lyse redirigée des cellules tumorales.

Pharmacodynamique

Après une perfusion unique de tarlatamab, la réponse pharmacodynamique se caractérisait par une redistribution et une activation des lymphocytes T et une augmentation transitoire des cytokines. La redistribution des lymphocytes T périphériques (c'est-à-dire l'adhésion des lymphocytes T à l'endothélium des vaisseaux sanguins et/ou leur migration vers les tissus) s'est produite dans les 24 heures après l'administration de la première dose de 1 mg de tarlatamab au jour 1. Chez la majorité des patients, le nombre de lymphocytes T a d'abord diminué dans les 6 heures suivant la perfusion pour revenir ensuite aux valeurs initiales avant la perfusion suivante au jour 8.

Une augmentation transitoire des taux sériques des cytokines IL -2, IL -6, IL -8, IL -10, IFN -γ et TNF -α a été observée après l'administration de la première dose de 1 mg de tarlatamab au jour 1. Les taux de cytokines ont atteint leur pic au cours des 2 premiers jours suivant le début de la perfusion de tarlatamab et sont généralement revenus à leurs valeurs initiales avant la perfusion suivante au jour 8. Au cours des traitements suivants, une augmentation des cytokines a été observée chez moins de patients et avec une intensité moindre par rapport à la perfusion initiale du jour 1.

Efficacité clinique

Étude DeLLphi- 304

L'efficacité d'IMDYLLTRA a été démontrée chez des patients dans le cadre d'une étude de phase III ouverte, multicentrique et randomisée (étude DeLLphi- 304). Les patients éligibles devaient présenter un CPPC ayant progressé après une chimiothérapie à base de platine. Dans les régions où le traitement standard (SOC) du CPPC de stade étendu prévoyait un traitement systémique de première ligne par une chimiothérapie à base de platine en association avec des inhibiteurs de PD- L1, le traitement par inhibiteurs de PD- L1 intégré au traitement systémique de première ligne devait avoir échoué ou un traitement par inhibiteurs de PD- L1 devait ne pas être envisageable pour ces patients. De plus, les patients devaient présenter un indice de performance ECOG de 0 à 1 et au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques ou une immunodéficience active étaient exclus de l'étude.

Au total, 509 patients atteints de CPPC préalablement traités par chimiothérapie à base de platine ont été inclus et randomisés selon un rapport de 1:1 soit dans le groupe IMDYLLTRA, soit dans le groupe de chimiothérapie standard (SOC). 254 patients ont été randomisés dans le groupe IMDYLLTRA et ont reçu une dose initiale de 1 mg au jour 1, suivie de 10 mg aux jours 8 et 15, puis toutes les 2 semaines jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable. Les chimiothérapies standard (SOC) comprenaient le topotécan, la lurbinectédine ou l'amrubicine. La randomisation a été stratifiée en fonction de l'exposition antérieure aux inhibiteurs de PD- L1 (oui versus non), du statut de sensibilité au platine (intervalle sans chimiothérapie ≥180 jours, < 180 à ≥90 jours ou < 90 jours), des antécédents ou de la présence de métastases cérébrales (oui versus non) et du traitement standard (topotécan/amrubicine versus lurbinectédine). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Au cours des 48 premières semaines, les tumeurs ont été évaluées toutes les 6 semaines, puis toutes les 12 semaines.

À l'inclusion, la population de l'étude présentait les caractéristiques démographiques et cliniques suivantes: âge médian de 65 ans (intervalle: 20 à 86 ans); 52,1 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 69 % étaient de sexe masculin; 57,2 % étaient caucasiens et 40,1 % d'origine asiatique; 32 % présentaient un indice de performance ECOG (ECOG-PS) de 0 et 67,2 % un ECOG-PS de 1; à l'inclusion, 91 % des patients présentaient une maladie métastatique, 44,8 % des métastases cérébrales et 35,2 % des métastases hépatiques. 68,8 % des patients étaient d'anciens fumeurs; 20,6 % étaient actuellement fumeurs et 10,6 % n'avaient jamais fumé. Tous les patients avaient déjà reçu au moins une chimiothérapie à base de platine (intervalle de 1 à 3 lignes de traitement); 70,7 % avaient déjà reçu un traitement par inhibiteurs de PD- L1; 223 patients (43,8 %) ont présenté un intervalle sans chimiothérapie < 90 jours après la fin du traitement de première ligne à base de platine, tandis que l'intervalle sans chimiothérapie était ≥90 jours chez 286 patients (56,2 %).

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la survie globale (SG). Les critères d'efficacité secondaires clés comprenaient la survie sans progression (SSP), évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST v1.1 (Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), ainsi que certains résultats rapportés par les patients. Les autres critères d'évaluation étaient le taux de réponse global (TRG) et la durée de la réponse (DR), évalués par le médecin investigateur selon les critères RECIST 1.1.

Les patients ont suivi en médiane 5 cycles de traitement par IMDYLLTRA (intervalle de 1 à 19 cycles) et en médiane 4 cycles de traitement standard (intervalle de 1 à 21 cycles).

L'étude a montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la survie globale, avec un hazard ratio (HR) stratifié = 0,60 (IC à 95 %: 0,47; 0,77), le risque de décès chez les patients du groupe IMDYLLTRA étant réduit de 40 % par rapport au groupe recevant le traitement standard lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie. Lors de cette analyse, 263 événements ont été observés. L'étude a également montré une amélioration statistiquement significative et cliniquement pertinente de la SSP, HR = 0,72 (IC à 95 %: 0,59; 0,88), ce qui a conduit à une réduction de 28 % du risque de progression de la maladie ou de décès chez les patients du groupe IMDYLLTRA par rapport au groupe recevant le traitement standard. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 9.

Tableau 9. Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CPPC dans l'étude DeLLphi- 304

a Estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.

b Hazard Ratio basé sur le modèle de régression de Cox stratifié à risques proportionnels.

c SSP, TRG, DR basés sur l'évaluation du médecin investigateur selon les critères RECIST 1.1.

d Sur la base de la durée de réponse observée.

+ Indique une réponse durable. Au moment de l'analyse, 47 % (42/89) des répondeurs randomisés dans le groupe IMDYLLTRA et 15 % (8/52) des répondeurs randomisés dans le groupe de traitement standard présentaient une réponse durable.

109 patients du groupe tarlatamab et 114 patients du groupe de traitement standard présentaient, à l'inclusion, un intervalle sans chimiothérapie (chemotherapy-free interval, CFI) < 90 jours. Le hazard ratio pour la SG était de 0,6 (IC à 95 %: 0,43; 0,84) avec une SG médiane de 10,9 mois (IC à 95 %: 8,7; 12,3) et de 6,4 mois (IC à 95 %: 5,0; 7,9) respectivement dans le groupe tarlatamab et le groupe SOC.

145 patients du groupe tarlatamab et 141 patients du groupe de traitement standard présentaient, à l'inclusion, un intervalle sans chimiothérapie ≥90 jours. Le hazard ratio pour la SG était de 0,65 (IC à 95 %: 0,45; 0,93) avec une SG médiane de 17,1 mois (IC à 95 %: 13,6; NE) et de 10,6 mois (IC à 95 %: 8,7; NE) respectivement dans le groupe tarlatamab et le groupe SOC.

Évaluation du traitement du point de vue des patients

Les résultats rapportés par les patients ont été recueillis à l'aide du questionnaire sur la qualité de vie de l'Organisation européenne pour la recherche et le traitement du cancer (European Organization for Research and Treatment of Cancer Quality of Life, EORTC QLQ-C30) et de son module consacré au cancer du poumon (EORTC QLQ-LC13). Les taux d'observance dans les groupes étaient comparables et se sont maintenus au-dessus de 69 % pendant les 18 semaines suivant l'inclusion.

Le tarlatamab a montré des améliorations statistiquement significatives en matière de dyspnée et de toux. Les résultats dérivés de l'EORTC QLQ-C30 et de l'EORTC QLQ-LC13 pour la dyspnée ont montré à la semaine 18 une différence moyenne de -9,14 (IC à 95 %: -12,64 à -5,64; p < 0,001) en faveur du tarlatamab chez les patients ayant répondu à au moins un item du questionnaire à la semaine 18 (N = 118, 46,6 % sous tarlatamab et N = 88, 34,5 % sous chimiothérapie standard). Une amélioration de la toux a été observée chez 16,1 % des patients traités par tarlatamab, contre 9,0 % des patients ayant reçu la chimiothérapie standard (Odds Ratio [OR] 2,04; IC à 95 %: 1,17 à 3,55; p = 0,012).

Étude DeLLphi- 301

L'efficacité d'IMDYLLTRA a été évaluée chez des patients dans le cadre de l'étude DeLLphi- 301, une étude de phase II, ouverte et multicentrique. Les patients éligibles devaient présenter un CPPC de stade avancé avec progression de la maladie après un traitement antérieur, y compris une chimiothérapie à base de platine, un indice de performance ECOG de 0 à 1 et au moins une lésion mesurable selon les critères RECIST 1.1 (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors). Les patients présentant des métastases cérébrales symptomatiques, une pneumopathie interstitielle diffuse ou une pneumopathie inflammatoire non infectieuse avérée ainsi qu'une immunodéficience active, étaient exclus de l'étude.

Dans la partie 1 de l'étude DeLLphi- 301 portant sur la comparaison des doses, 176 patients ont été randomisés selon un rapport de 1:1 et ont reçu soit 10 mg de tarlatamab, soit 100 mg de tarlatamab (sous forme de perfusion intraveineuse [IV] de 60 minutes). Lors de l'analyse intermédiaire prédéfinie, les données de 30 patients par groupe ont été utilisées pour déterminer la dose retenue pour la partie 2. La partie 2 était une phase d'expansion de la dose qui a inclus 100 patients (parties 1 et 2 combinées) à la dose retenue de 10 mg. Au total, 99 patients ont reçu 10 mg de tarlatamab par voie intraveineuse toutes les 2 semaines dans les parties 1 et 2 (combinées). Le traitement a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable. Au cours des 48 premières semaines, les tumeurs ont été évaluées toutes les 6 semaines, puis toutes les 12 semaines.

Les principaux critères d'efficacité étaient le taux de réponse global (TRG) et la durée de la réponse (DR), selon une évaluation centrale indépendante en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR) sur la base des critères RECIST 1.1.

Chez les patients ayant reçu 10 mg de tarlatamab, la population de l'étude présentait, à l'inclusion, les caractéristiques démographiques et cliniques suivantes: âge médian de 64 ans (intervalle: 35 à 82 ans); 48,5 % étaient âgés de 65 ans ou plus; 71,7 % étaient de sexe masculin; 57,6 % étaient caucasiens et 41,4 % d'origine asiatique; 26,3 % présentaient un indice de performance ECOG de 0 et 73,7 % un indice de performance ECOG de 1; 98 % présentaient une maladie métastatique et 22,2 % avaient des antécédents de métastases cérébrales. 100 % des patients avaient déjà reçu un traitement à base de platine, 20,2 % avaient déjà reçu un traitement par topotécan, 69,7 % un traitement par inhibiteurs de PD- L1, 8,1 % n'avaient jamais fumé, 73,7 % étaient d'anciens fumeurs et 18,2 % étaient actuellement fumeurs. Le délai avant progression était < 90 jours chez 27/69 (39,1 %) des participants et ≥90 jours chez 42/69 (60,9 %) des participants.

Le TRG et la DR étaient généralement comparables à ceux de la population totale dans les sous-groupes présentant un délai avant progression < 90 jours ou ≥90 jours après le traitement de première ligne à base de platine. Les résultats d'efficacité sont résumés dans le tableau 10.

Tableau 10. Résultats d'efficacité chez les patients atteints d'un CPPC sous IMDYLLTRA 10 mg dans l'étude DeLLphi- 301

a Résultat d'une évaluation centralisée, indépendante et en aveugle, IC = intervalle de confiance

b Médiane estimée selon la méthode de Kaplan-Meier.

c Proportion observée de répondeurs au-delà du délai repère de 6 mois.

d Proportion observée de répondeurs au-delà du délai repère de 9 mois.

e Proportion observée de répondeurs au-delà du délai repère de 12 mois.

f DR basée sur la date de clôture des données fixée au 12 janvier 2024.

La concentration sérique maximale (Cmax), les concentrations sériques résiduelles (Ctrough) et l'aire sous la courbe de concentration plasmatique en fonction du temps à l'état d'équilibre (ASCtau) du tarlatamab ont augmenté de manière proportionnelle à la dose dans la plage posologique étudiée, comprise entre 1 mg et 100 mg toutes les 2 semaines (soit 10 fois la dose recommandée). Les concentrations plasmatiques approximatives à l'état d'équilibre du tarlatamab ont été atteintes au jour 15.

Distribution

La valeur moyenne (CV%) du volume de distribution à l'état d'équilibre, basée sur des paramètres individuels, est de 8,53 L (33,3 %).

Métabolisme

La voie métabolique du tarlatamab n'a pas été déterminée. Comme les autres protéines thérapeutiques, il est vraisemblable que le tarlatamab soit dégradé en petits peptides et acides aminés par des mécanismes cataboliques.

Élimination

Chez les participants atteints d'un CPPC, la clairance systémique estimée (% de variabilité interindividuelle) était de 0,728 L/jour (34 %), et la demi-vie d'élimination terminale était d'environ 10,6 jours.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée concernant la pharmacocinétique du tarlatamab en fonction de l'âge (20 à 86 ans), du poids corporel (35 à 149 kg), du sexe, de l'origine ethnique (68 % de sujets caucasiens et 27 % d'origine asiatique), d'une insuffisance rénale légère ou modérée (DFGe de 30 à < 90 ml/min) ou d'une insuffisance hépatique légère (bilirubine totale ≤ limite supérieure de la normale [LSN] et ASAT > LSN).

Les effets d'une insuffisance rénale sévère (DFGe de 15 à < 30 ml/min), d'une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min) ou d'une insuffisance hépatique modérée à sévère (bilirubine totale > 1,5 × LSN et toute valeur d'ASAT) sur la pharmacocinétique du tarlatamab ne sont pas connus.

Carcinogénicité et génotoxicité

Aucune étude portant sur la carcinogénicité ou la génotoxicité du tarlatamab n'a été réalisée.

Toxicité pour la reproduction et le développement

En raison de son mécanisme d'action, le tarlatamab peut induire des lésions fœtales en cas d'administration pendant la grossesse. Dans une étude sur le développement embryofœtal chez la souris, aucun effet de la molécule murine de substitution du tarlatamab, désignée sous le nom de muS757, n'a été observé sur les paramètres maternels, y compris concernant le poids corporel moyen maternel ou la prise de poids corporel maternelle. De plus, il n'y a eu aucune observation macroscopique liée au muS757 ni aucun effet sur les paramètres ovariens, utérins ou concernant la progéniture, quel que soit le niveau de dose, et l'administration de muS757 n'a pas entraîné de malformations ou d'altérations fœtales externes, viscérales ou squelettiques.

Aucune étude n'a été réalisée concernant les effets du tarlatamab sur la fertilité.

Incompatibilités

Aucune incompatibilité n'est connue.

Stabilité

Flacons non ouverts:

Les flacons d'IMDYLLTRA et de solution stabilisatrice ne doivent pas être utilisés au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Les flacons d'IMDYLLTRA et de solution stabilisatrice doivent être conservés dans l'emballage d'origine, au réfrigérateur à une température comprise entre 2 °C et 8 °C et à l'abri de la lumière, jusqu'au moment de leur utilisation. Ne pas congeler.

Conserver les flacons de poudre lyophilisée IMDYLLTRA et de solution stabilisatrice 24 heures au maximum à température ambiante, dans l'emballage d'origine afin de protéger le contenu de la lumière.

La durée de conservation de la poche préparée contenant la solution pour perfusion IMDYLLTRA est indiquée dans le tableau 11.

Tableau 11. Durée de conservation maximale

a La durée de conservation correspond à la durée totale autorisée entre le moment de la reconstitution du flacon et la fin de l'administration. Une fois la poche de perfusion sortie du réfrigérateur, la laisser revenir à température ambiante et terminer l'administration de la solution pour perfusion IMDYLLTRA diluée dans un délai de 8 heures (temps de préparation et de perfusion compris).

Si la poche de perfusion contenant la solution pour perfusion IMDYLLTRA n'est pas administrée dans les délais indiqués pour la température correspondante, elle doit être jetée. Elle ne doit pas être remise au réfrigérateur.

Remarques concernant la manipulation

Préparation aseptique

IMDYLLTRA ne contient pas d'agents conservateurs antimicrobiens. Par conséquent, si la durée de conservation après ouverture doit dépasser 24 heures, la préparation de la solution pour perfusion doit être effectuée dans le respect de techniques aseptiques validées. Reconstituer IMDYLLTRA avec de l'eau pour préparations injectables.

Ne pas utiliser la solution stabilisatrice IV pour reconstituer IMDYLLTRA. La solution stabilisatrice pour perfusion intraveineuse est utilisée pour enduire la poche de perfusion avant d'y ajouter la solution d'IMDYLLTRA reconstituée, afin d'empêcher l'adsorption d'IMDYLLTRA par la poche et la tubulure de perfusion.

Tableau 12. Quantité d'eau pour préparations injectables nécessaire pour la reconstitution d'IMDYLLTRAa

a Chaque flacon contient un surplus afin de permettre, après reconstitution, le prélèvement de 1,1 ml (flacon de 1 mg) ou de 4,2 ml (flacon de 10 mg) et d'assurer ainsi l'administration à la concentration indiquée pour le dosage figurant sur le flacon.

a.Transférer la quantité d'eau pour préparations injectables nécessaire (voir tableau 12) dans le flacon d'IMDYLLTRA afin d'obtenir une concentration finale d'IMDYLLTRA de 0,9 mg/ml (flacon de 1 mg) ou de 2,4 mg/ml (flacon de 10 mg). Ajouter l'eau pour préparations injectables en dirigeant le jet contre la paroi du flacon et non directement contre la poudre lyophilisée. • Ne pas utiliser la solution stabilisatrice IV pour reconstituer la solution d'IMDYLLTRA.

b.Faire tournoyer doucement le contenu. Ne pas secouer.

c.Inspecter la solution. Elle doit être limpide à légèrement opalescente et incolore à légèrement jaunâtre. Ne pas utiliser la solution si elle est trouble ou contient des particules.

Préparation de la solution pour perfusion

Tableau 13. Instructions de préparation d'une perfusion de 1 heure

a Les concentrations finales des flacons pour les différents dosages ne sont PAS identiques après reconstitution.

Prélever la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %

·Prélever le volume requis dans une poche de perfusion préremplie contenant 250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %. Voir tableau 13. Ne pas tenir compte d'un éventuel surplus que pourrait contenir la poche de perfusion.

Ajouter la solution stabilisatrice IV

·Transférer 13 ml de solution stabilisatrice dans la poche de perfusion contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 %.

·Mélanger délicatement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Ne pas secouer.

Ajouter la solution IMDYLLTRA reconstituée

·Transférer le volume requis de solution IMDYLLTRA reconstituée dans la poche de perfusion stabilisée contenant la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % et la solution stabilisatrice. Voir tableau 13.

·Mélanger délicatement le contenu de la poche pour éviter la formation de mousse. Ne pas secouer.

Retirer l'air qui se trouve à l'intérieur de la poche de perfusion

·À l'aide d'une seringue vide, retirer l'air qui se trouve dans la poche de perfusion pour éviter la formation de mousse.

·Remplir la tubulure de perfusion avec uniquement de la solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % OU avec de la solution IMDYLLTRA préparée.

Remarques complémentaires

Informations concernant la compatibilité des matériaux

·Les poches de perfusion en éthylène-acétate de vinyle (EVA), en polyoléfine et en polychlorure de vinyle (PVC) se sont révélées compatibles avec le tarlatamab dans les conditions d'administration spécifiées.

·Les tubulures et cathéters de perfusion en polyoléfine, PVC et polyuréthane se sont révélés compatibles avec le tarlatamab dans les conditions d'administration spécifiées.

·L'utilisation d'un dispositif de transfert en système clos (Closed System Transfer Device, CSTD) n'est pas recommandée en raison du risque d'erreurs médicamenteuses. Amgen n'a pas réalisé de tests pour évaluer la compatibilité d'IMDYLLTRA avec les adaptateurs pour flacons des dispositifs de transfert de médicament.

69132 (Swissmedic)

IMDYLLTRA poudre pour solution à diluer et solutio [A]

IMDYLLTRA poudre pour solution à diluer et solutio [A]

Amgen Switzerland AG, Risch

Domicile: 6343 Rotkreuz

Mars 2026

Version 210426