Principes actifs

Maralixibat (sous forme de chlorure de maralixibat).

Excipients

Édétate disodique, arôme raisin (contient du propylène glycol (E 1520)), propylène glycol (E 1520), sucralose (E 955), eau purifiée.

1 ml de solution buvable contient 0,124 mg de sodium et 364,55 mg de propylène glycol.

Solution buvable: 9,5 mg de maralixibat par ml (équivalent à 10 mg de chlorure de maralixibat par ml) sous la forme d’une solution limpide, incolore à jaune pâle.

LIVMARLI est utilisé pour traiter le prurit cholestatique chez les patients:

·âgés de 3 mois ou plus qui présentent un syndrome d’Alagille;

·âgés de 12 mois ou plus qui présentent une cholestase intrahépatique progressive familiale (PFIC).

Il convient de prêter une attention particulière au calcul précis de la dose de LIVMARLI et de communiquer clairement les instructions posologiques aux aidants et aux patients afin de limiter le risque d’erreur de dosage et de surdosage.

Le recours à un autre traitement devra être envisagé si la réponse clinique adéquate n’est pas obtenue chez le patient après 3 mois de traitement quotidien continu par le maralixibat.

Posologie usuelle

Syndrome d’Alagille

La dose recommandée est de 380 µg/kg une fois par jour, prise 30 minutes avant un repas, le matin. Dose initiale de 190 µg/kg administrée par voie orale une fois par jour; au bout d’une semaine, augmentation à 380 µg/kg une fois par jour en fonction de la tolérance. La dose journalière maximale pour les patients de plus de 70 kg est de 28,5 mg. L’efficacité d’un traitement à 190 µg/kg n’a pas été étudiée. Respectez les prescriptions posologiques en fonction du poids du tableau 1.

Tableau 1: volume de dose individuel en fonction du poids du patient: syndrome d’Alagille

Poids du patient (kg)	Jour 1 à 7 (190 µg/kg une fois par jour)		À partir du jour 8 (380 µg/kg une fois par jour)
	Volume par jour (en ml)	Taille de seringue (en ml)	Volume par jour (en ml)	Taille de seringue (en ml)
5 à 6	0,1	0,5	0,2	0,5
7 à 9	0,15		0,3
10 à 12	0,2		0,45
13 à 15	0,3		0,6	1
16 à 19	0,35		0,7
20 à 24	0,45		0,9
25 à 29	0,5		1
30 à 34	0,6	1	1,25	3
35 à 39	0,7		1,5
40 à 49	0,9		1,75
50 à 59	1		2,25
60 à 69	1,25	3	2,5
70 ou plus	1,5		3

Cholestase intrahépatique progressive familiale (PFIC)

La dose initiale est de 285 µg/kg par voie orale une fois par jour. Elle peut être augmentée à 285 µg/kg deux fois par jour (matin et soir) en cas d’absence de réponse ou de réponse insuffisante, ou à 570 µg/kg deux fois par jour en fonction de la tolérance. Chez les patients de moins de 5 ans, la dose maximale est de 285 µg/kg deux fois par jour en raison de la présence de propylène glycol. Le tableau 2 présente les doses en ml de solution à administrer en fonction du poids. Si le traitement est mal toléré, une réduction de la dose ou une interruption du traitement devront être envisagées. Une nouvelle augmentation de dose peut être envisagée si le traitement est suffisamment toléré. La dose quotidienne maximale recommandée pour les patients pesant plus de 50 kg est un volume de 6 ml (57 mg).

Tableau 2: volume de dose individuel en fonction du poids du patient: cholestase intrahépatique progressive familiale

Poids du patient (kg)	285 µg/kg		570 µg/kg
	Volume par prise (en ml)	Taille de la seringue pour administration orale (en ml)	Volume par prise (en ml)	Taille de la seringue pour administration orale (en ml)
3	0,1	0,5	0,2	0,5
4	0,1		0,25
5	0,15		0,3
6 à 7	0,2		0,4
8 à 9	0,25		0,5
10 à 12	0,35		0,6	1
13 à 15	0,4		0,8
16 à 19	0,5		1
20 à 24	0,6	1	1,25	3
25 à 29	0,8		1,5
30 à 34	0,9		2
35 à 39	1,25	3	2,25
40 à 49	1,25		2,75
50 à 59	1,5		3
60 à 69	2		3
70 à 79	2,25		3
80 ou plus	2,5		3

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

LIVMARLI n’a pas été étudié chez les patients présentant une décompensation hépatique. Arrêtez définitivement le traitement par LIVMARLI si un patient manifeste une décompensation hépatique (par ex. hémorragie variqueuse, ascite, encéphalopathie hépatique).

Des patients dont la fonction hépatique était altérée au début de l’étude ont également participé aux essais cliniques sur LIVMARLI. L’efficacité et la sécurité chez les patients présentant une hypertension portale cliniquement significative et chez les patients atteints de cirrhose décompensée n’ont pas été établies (voir «Efficacité clinique» et «Mises en garde et précautions»).

Syndrome d’Alagille: aucun ajustement posologique n’est nécessaire chez les patients atteints d’insuffisance hépatique. Une étroite surveillance est toutefois conseillée chez les patients présentant une insuffisance hépatique terminale ou en cas de décompensation hépatique.

PFIC: en raison de la présence de propylène glycol, la dose maximale recommandée de LIVMARLI chez les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée est de 285 μg/kg deux fois par jour. LIVMARLI ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de cholestase intrahépatique progressive familiale et d’insuffisance hépatique sévère (voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l’efficacité de LIVMARLI n’ont pas été étudiées chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale.

Syndrome d’Alagille: le maralixibat n’a pas été étudié chez les patients atteints d’insuffisance rénale ou d’insuffisance rénale terminale (IRT) nécessitant une hémodialyse. Aucun ajustement posologique n’est nécessaire.

PFIC: en raison de la présence de propylène glycol, la dose maximale recommandée de LIVMARLI chez les patients atteints d’insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine [CrCl] ≥ 30 et < 60 ml/min) est de 285 μg/kg deux fois par jour. LIVMARLI ne doit pas être utilisé chez les patients atteints de PFIC et d’insuffisance rénale sévère (CrCl < 30 ml/min; voir «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Patients âgés

La sécurité et l’efficacité de LIVMARLI chez les patients adultes âgés de 65 ans et plus n’ont pas été établies.

Enfants et adolescents

LIVMARLI n’est pas autorisé pour un emploi chez les patients atteints du syndrome d’Alagille âgés de moins de 3 mois et chez les patients atteints de PFIC âgés de moins de 12 mois. En raison de la présence de propylène glycol, la dose maximale recommandée de LIVMARLI chez les patients atteints de PFIC âgés de moins de 5 ans est de 285 μg/kg deux fois par jour.

La sécurité et l’efficacité de LIVMARLI chez les enfants atteints du syndrome d’Alagille âgés de moins de 3 mois et chez les enfants atteints de PFIC âgés de moins de 12 mois n’ont pas été établies. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables», «Pharmacodynamie» et «Pharmacocinétique», mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée pour ces groupes d’âge.

Il convient de prêter une attention particulière au calcul précis de la dose de LIVMARLI et de communiquer clairement les instructions posologiques aux aidants et aux patients afin de limiter le risque d’erreur de dosage et de surdosage.

Oubli de dose

En cas d’oubli, il conviendra de renoncer à la dose oubliée et de poursuivre le traitement normalement au moment prévu pour la prise suivante.

Mode d’administration

LIVMARLI doit être pris 30 minutes avant un repas (voir «Pharmacocinétique»).

Les patients qui prennent des chélateurs d’acides biliaires doivent prendre LIVMARLI au moins 4 heures avant ou 4 heures après la prise d’un chélateur d’acides biliaires (voir «Interactions»).

L’utilisation de la solution buvable LIVMARLI mélangée directement à un aliment ou une boisson avant administration n’a pas été étudiée et doit être évitée.

Des seringues d’administration pour préparation orale sont fournies avec chaque flacon de LIVMARLI en trois tailles (0,5 ml, 1 ml et 3 ml). Les tableaux 1 et 2 indiquent la taille de seringue pour administration orale adaptée en fonction du poids du patient.

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients (voir «Composition»).

Décompensation hépatique passée ou actuelle (par ex. hémorragie variqueuse, ascite, encéphalopathie hépatique).

Insuffisance hépatique et/ou rénale sévère chez les patients atteints de PFIC, en raison du risque potentiel de toxicité liée au propylène glycol utilisé comme excipient (voir «Mises en garde et précautions»).

Cycle entéro-hépatique

LIVMARLI agit en inhibant le transporteur iléal des acides biliaires (IBAT, ileal bile acid transporter) et en interférant avec le cycle entéro-hépatique des acides biliaires. Par conséquent, les affections, les médicaments ou les interventions chirurgicales altérant la motilité gastro-intestinale ou le cycle entéro-hépatique des acides biliaires, y compris le transport des sels biliaires vers les canalicules biliaires, sont susceptibles de réduire l’efficacité du maralixibat.

De ce fait, les patients atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive de type 2 (PFIC2) chez lesquels la protéine BSEP (pompe d’export des sels biliaires) est totalement absente ou dysfonctionnelle (c.-à-d. les patients atteints du sous-type BSEP3 de la PFIC2) ne devraient pas répondre au maralixibat. L’efficacité de LIVMARLI n’a pas été étudiée chez les patients atteints de cholestase intrahépatique familiale progressive de type 5 (PFIC5).

Valeurs hépatiques anormales

Avant de commencer le traitement par LIVMARLI, déterminez les valeurs hépatiques initiales du patient afin de pouvoir reconnaître les signes éventuels d’une lésion hépatique. Surveillez les valeurs hépatiques (c’est-à-dire l’ALT [alanine aminotransférase], l’AST [aspartate aminotransférase], la bilirubine totale, la bilirubine directe et l’INR [International Normalized Ratio]) pendant le traitement par LIVMARLI. Diminuez la posologie ou interrompez le traitement par LIVMARLI si des valeurs hépatiques anormales apparaissent en l’absence d’autres causes. Dès que les valeurs hépatiques sont soit revenues aux valeurs initiales, soit se stabilisent à une nouvelle valeur, vous devez envisager de reprendre le traitement par LIVMARLI à la dernière posologie tolérée. Envisagez d’arrêter définitivement LIVMARLI si des valeurs hépatiques anormales apparaissent à nouveau ou si des symptômes associés à une hépatite clinique sont observés.

Les patients présentant un syndrome d’Alagille qui ont participé à l’étude 1 présentaient des valeurs hépatiques altérées au début de l’étude. Au cours de l’étude 1, des augmentations des valeurs hépatiques en lien avec le traitement ou une détérioration des valeurs hépatiques par rapport aux valeurs initiales ont été observées. La plupart des valeurs anormales consistaient en une augmentation de l’ALT, de l’AST ou de la bilirubine directe/totale. Dans l’étude 1, un patient (bilirubine totale élevée au début de l’étude) a interrompu LIVMARLI en raison d’une augmentation de la bilirubine totale par rapport à la valeur initiale à 28 semaines. 4 patients ont présenté des augmentations de l’ALT qui ont conduit à une adaptation de la dose (n = 1), à une interruption du traitement (n = 2) ou à un arrêt définitif (n = 2) de LIVMARLI pendant la phase d’extension de longue durée en ouvert de l’étude 1 (voir «Effets indésirables»).

Le traitement par LIVMARLI est associé à un risque de lésions hépatiques d’origine médicamenteuse. Dans l’étude portant sur la cholestase intrahépatique familiale progressive, des événements de décompensation hépatique liés au traitement ainsi que des élévations ou des aggravations des paramètres hépatiques ont été observés. Une atteinte hépatique d’origine médicamenteuse (DILI) imputable à LIVMARLI a été constatée chez deux patients. Chez deux autres patients, une DILI est survenue au cours de la phase de prolongation en ouvert de l’étude. Parmi ces quatre patients, un a nécessité une transplantation hépatique et un autre est décédé.

LIVMARLI n’a pas été étudié chez les patients atteints de cirrhose. Surveillez les patients pendant le traitement par LIVMARLI afin de détecter toute augmentation des valeurs hépatiques et le développement de réactions indésirables liées au foie. En cas d’anomalies sans autre cause identifiable, il faut envisager une réduction de la dose ou une interruption du traitement. Évaluez les risques potentiels en regard des bénéfices concernant la poursuite du traitement par LIVMARLI chez les patients qui présentent des valeurs hépatiques anormales persistantes ou récurrentes. Arrêtez définitivement le traitement par LIVMARLI si un patient déclare de l’hypertension portale ou une décompensation hépatique.

Effets indésirables gastro-intestinaux

La diarrhée, les douleurs abdominales et les vomissements ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients traités par LIVMARLI pour le syndrome d’Alagille (voir «Effets indésirables»). Chez 3 patients (3%), les vomissements se sont manifestés comme effet indésirable grave ayant nécessité une hospitalisation ou l’administration de liquides par voie intraveineuse.

Si une diarrhée, des douleurs abdominales et/ou des vomissements surviennent et qu’aucune autre cause n’est identifiée, envisagez de réduire la dose de LIVMARLI ou d’interrompre le traitement par LIVMARLI. En cas de diarrhée ou de vomissements, ne négligez pas la déshydratation et mettez en place un traitement adéquat si nécessaire. Envisagez d’interrompre le traitement par LIVMARLI si un patient présente une diarrhée persistante accompagnée de signes et de symptômes tels que des selles sanglantes, des vomissements, une déshydratation nécessitant un traitement ou de la fièvre. Une réduction de la dose ou une pause dans le traitement étaient autorisées dans les études pivots pertinentes.

Après la disparition de la diarrhée, des douleurs abdominales et/ou des vomissements, LIVMARLI doit être réintroduit à la dernière posologie tolérée, puis la dose doit être augmentée en tenant compte de la tolérance. Si les symptômes réapparaissent lors d’une nouvelle administration de LIVMARLI, il faut envisager de mettre fin au traitement par LIVMARLI.

LIVMARLI n’a pas été étudié chez les patients atteints de PFIC et présentant une diarrhée chronique nécessitant une réhydratation intraveineuse.

Carence en vitamines liposolubles (VLS)

Les vitamines liposolubles (VLS) sont composées des vitamines A, D, E et K (évaluées au moyen de valeurs INR). Les patients atteints du syndrome d’Alagille et de PFIC peuvent présenter une carence en VLS au début du traitement. LIVMARLI peut nuire à l’absorption des vitamines liposolubles. Dans l’étude 1, une carence en VLS liée au traitement a été observée chez 3 patients atteints du syndrome d’Alagille (10%) pendant les 48 semaines de traitement.

Dans l’étude 2, chez les patients atteints de PFIC, une carence en VLS liée au traitement a été observée chez 13 (28%) des patients traités par LIVMARLI au cours des 26 semaines de traitement, contre 16 (35%) chez les patients traités par placebo.

Déterminez les taux sériques de VLS au début du traitement et surveillez-les pendant le traitement, tout comme l’ensemble des manifestations cliniques. Si une carence en VLS est diagnostiquée, une supplémentation en VLS est nécessaire. Envisagez d’arrêter le traitement par LIVMARLI si la carence en VLS persiste ou s’aggrave malgré une supplémentation suffisante en VLS.

Risque de toxicité lié au propylène glycol

Ce médicament contient 364,5 mg de propylène glycol (E 1520) par ml.

Syndrome d’Alagille: en cas d’administration de LIVMARLI à la dose de 380 μg/kg une fois par jour, l’exposition au propylène glycol pourra atteindre jusqu’à 17 mg/kg/jour.

PFIC: en cas d’administration de LIVMARLI à la dose de 285 μg/kg deux fois par jour, l’exposition au propylène glycol pourra atteindre jusqu’à 26 mg/kg/jour et à la dose de 570 μg/kg de LIVMARLI deux fois par jour, l’exposition au propylène glycol pourra atteindre jusqu’à 50 mg/kg/jour.

La quantité totale de propylène glycol contenue dans tous les médicaments et les compléments alimentaires, y compris dans la solution buvable de LIVMARLI, doit être prise en compte lors de l’évaluation du risque potentiel de toxicité liée au propylène glycol, en particulier chez les patients ayant une capacité limitée à métaboliser ou excréter le propylène glycol (par ex, les patients âgés de moins de 5 ans ou ceux dont la fonction rénale ou hépatique est altérée; voir «Posologie/Mode d’emploi» et «Contre-indications»). L’administration concomitante avec un substrat d’alcool déshydrogénase, comme l’éthanol, peut augmenter le risque de toxicité liée au propylène glycol. Les effets indésirables liés à la toxicité potentielle du propylène glycol incluent par exemple: hyperosmolalité (avec ou sans acidose lactique), dysfonction rénale (nécrose tubulaire aiguë), insuffisance rénale aiguë, cardiotoxicité (arythmie, hypotension); troubles du système nerveux central (dépression, coma, convulsions), dépression respiratoire, dyspnée; dysfonction hépatique, réaction hémolytique (hémolyse intravasculaire) et hémoglobinurie; ou dysfonctionnement organique multisystémique. Les signes et symptômes d’une possible toxicité du propylène glycol devront être surveillés chez les patients.

Aucune toxicité pour la reproduction ou le développement n’a été démontrée pour le propylène glycol chez l’animal ou l’humain, mais il peut atteindre le fœtus et a été détecté dans le lait maternel. Par conséquent, l’utilisation du propylène glycol chez les patientes enceintes ou allaitantes doit être évaluée au cas par cas (voir «Grossesse, allaitement»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.‑à‑d. qu’il est essentiellement «sans sodium».

Le maralixibat n’est pas métabolisé et n’est que très peu absorbé. Il n’y a donc pas lieu de s’attendre à ce que d’autres médicaments aient une influence sur la pharmacocinétique du maralixibat.

Chélateurs d’acide biliaire

Les chélateurs d’acide biliaire peuvent se lier au maralixibat dans l’intestin. Les chélateurs d’acide biliaire (comme la cholestyramine, le colesevelam ou le colestipol) doivent être administrés au moins 4 heures avant ou 4 heures après la prise de LIVMARLI.

Effets d’autres médicaments sur le maralixibat

Le maralixibat n’est pas un substrat des transporteurs de médicaments MDR1 (P-gp), BCRP, OATP1B1, OATP1B3 ou OATP2B2; de ce fait, il n’y a pas lieu de supposer que des médicaments concomitants influencent l’élimination du maralixibat.

Effets du maralixibat sur d’autres médicaments

In vitro, le maralixibat n’induit pas les isoformes des CYP 1A2, 2B6 ou 3A4 et n’inhibe pas les isoformes des CYP 1A2, 2B6, 2C8, 2C9, 2C19 ou 2D6 à des concentrations cliniquement significatives. In vitro, le maralixibat inhibe le CYP3A4. Une augmentation des concentrations plasmatiques des substrats du CYP3A4 (midazolam et simvastatine, par exemple) ne peut être exclue. La prudence est recommandée en cas d’administration concomitante de tels médicaments. In vitro, le maralixibat n’a pas inhibé les transporteurs MDR1 (P-gp), BCRP, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, PEPT1, OCT1, OCT2, OCT3, OCTN1, OCTN2, MRP2, MATE1 ou MATE2-K à des concentrations cliniquement pertinentes.

Substrats de l’OATP2B1

Le maralixibat est un inhibiteur de l’OATP2B1, d’après les études in vitro. Une diminution de l’absorption orale des substrats de l’OATP2B1 (par exemple les statines) due à l’inhibition de l’OATP2B1 dans le tube digestif ne peut être exclue. Dans les études cliniques, l’administration simultanée de 4,75 mg de maralixibat (une fois par jour le matin) et de doses quotidiennes de simvastatine ou de lovastatine le soir n’a pas eu d’effet cliniquement pertinent sur la pharmacocinétique de ces statines et de leurs métabolites. L’administration simultanée de 4,75 mg de maralixibat n’a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de l’atorvastatine. Cependant, l’effet du maralixibat sur la pharmacocinétique des substrats de l’OATP2B1 à des doses plus élevées n’a pas été étudié dans une étude clinique. Une surveillance des effets des substrats de l’OATP2B1 (par exemple les statines) devra être envisagée, si nécessaire.

Acides biliaires

Le maralixibat inhibe l’absorption des acides biliaires. Les interactions potentielles avec l’acide ursodésoxycholique n’ont pas été pleinement évaluées.

Grossesse

L’utilisation maternelle de LIVMARLI à la dose clinique recommandée ne devrait pas entraîner d’exposition fœtale mesurable, car l’absorption systémique après administration orale est faible (voir «Pharmacocinétique»). Le maralixibat peut inhiber l’absorption des vitamines liposolubles (voir «Mises en garde et précautions» et la section «Considérations cliniques» ci-dessous). Les études effectuées chez l’animal sur la reproduction n’ont pas mis en évidence d’effets sur le développement fœtal (voir «Données précliniques»). En raison de la présence de propylène glycol, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de LIVMARLI pendant la grossesse (voir «Mises en garde et précautions»).

Le risque basal estimé de malformations congénitales graves est plus élevé pour la population de patients pour laquelle le maralixibat est indiqué que pour la population générale, car le syndrome d’Alagille est une maladie autosomique dominante. Le risque basal estimé d’avortement spontané en cas de syndrome d’Alagille est inconnu. Le risque basal estimé de malformations congénitales et d’avortement spontané en cas de PFIC est inconnu.

Considérations cliniques

Effets indésirables fœtaux/néonataux

Le maralixibat peut inhiber l’absorption des vitamines liposolubles (VLS). Il convient de surveiller les carences en VLS et de supplémenter le patient si nécessaire. Pendant la grossesse, une augmentation de l’apport en VLS peut être nécessaire (voir «Mises en garde et précautions»).

Allaitement

LIVMARLI n’est que faiblement absorbé après son administration orale. L’allaitement ne devrait donc pas entraîner d’exposition du nourrisson à LIVMARLI à la dose recommandée (voir «Pharmacocinétique»). Il n’existe pas de données sur le passage de LIVMARLI dans le lait maternel, ni sur les effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Chez les patients atteints du syndrome d’Alagille et ceux atteints de PFIC, une carence en VLS peut faire partie de la maladie. Le maralixibat peut diminuer l’absorption des vitamines liposolubles (voir «Mises en garde et précautions»). Les taux de VLS doivent être surveillés et la patiente doit être supplémentée en VLS si une carence est constatée pendant l’allaitement. Les bénéfices de l’allaitement pour le développement et la santé doivent être pris en compte en même temps que la nécessité de la prise de LIVMARLI pour la mère et les éventuels effets indésirables de LIVMARLI ou de la maladie sous-jacente de la mère sur l’enfant allaité.

En raison de la présence de propylène glycol, par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de LIVMARLI au cours de l’allaitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Fertilité

Aucune donnée clinique n’est disponible concernant les effets du maralixibat sur la fertilité. Les études effectuées chez l’animal n’ont pas mis en évidence d’effets délétères directs ou indirects sur la fertilité.

Aucune étude à ce sujet n’a été effectuée.

Résumé du profil de sécurité

Syndrome d’Alagille

Dans le cadre du programme de développement clinique du syndrome d’Alagille, qui comprend cinq études cliniques impliquant 86 patients, les patients ont reçu des doses de LIVMARLI allant jusqu’à 760 µg/kg par jour, avec une durée médiane d’exposition de 32,3 mois (intervalle: 0,03 à 60,9 mois) Dans l’étude 1, la phase contrôlée contre placebo de 4 semaines a eu lieu après 18 semaines de traitement par LIVMARLI. Dans deux études complémentaires avec des phases d’extension de longue durée en ouvert, la phase de traitement contrôlée contre placebo n’a duré que 13 semaines au cours desquelles des doses inférieures à 380 µg/kg/jour ont été étudiées. La plus grande partie de l’exposition à LIVMARLI dans le programme de développement clinique a eu lieu sans contrôle contre placebo dans le cadre d’extensions d’études en ouvert.

Les effets indésirables les plus fréquents (≥5%) chez les patients atteints du syndrome d’Alagille traités par LIVMARLI sont présentés dans le tableau 3 ci-dessous. Des interruptions de traitement ou des réductions de dose ont eu lieu chez 5 (6%) patients en raison de diarrhées, de douleurs abdominales ou de vomissements.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables de LIVMARLI sont présentés selon les catégories de fréquence du MedDRA: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1 000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1 000), très rares (<1/10 000).

Tableau 3: effets indésirables observés chez les patients traités par LIVMARLI dans le cadre du programme de développement clinique du syndrome d’Alagille

LIVMARLI (n = 86)
Classe de système d’organe Effet indésirable	Fréquence	Toutes les sévérités n (%)	Nombre d’événements pour 100 personnes-années1
Infections et infestations
Rhinopharyngite	Très fréquent	37 (35,9%)	20,8
Infection de l’oreille	Très fréquent	23 (22,3%)	11,1
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Carence en vitamines liposolubles*	Très fréquent	22 (21,4%)	10,4
Affections du système nerveux
Maux de tête	Très fréquent	27 (26,2%)	13,3
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Toux	Très fréquent	40 (38,9%)	24,8
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	Très fréquent	55 (53,4%)	44,2
Douleurs abdominales	Très fréquent	49 (47,6%)	37,9
Vomissements	Très fréquent	37 (35,9%)	19,7
Hémorragies gastro-intestinales*	Fréquent	9 (8,7%)	3,6
Nausées	Fréquent	7 (8,1%)	2,9
Affections hépatobiliaires
Augmentation des transaminases (ALAT, ASAT)*	Très fréquent	17 (16,5%)	7,0
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fractures osseuses*	Fréquent	8 (7,8%)	3,2

* Les termes sont définis comme suit:

La carence en vitamines liposolubles comprend: les carences en vitamine A, D, E ou K ou l’augmentation de l’INR

Les douleurs abdominales comprennent: le malaise abdominal, les distensions abdominales, les douleurs abdominales, les douleurs abdominales basses, les douleurs abdominales hautes

L’hémorragie gastro-intestinale comprend: l’hématochézie, l’hématémèse, l’hémorragie gastro-intestinale, le méléna

L’augmentation des transaminases comprend: les valeurs d’ALT anormales, l’augmentation des valeurs d’ALT, les valeurs d’AST anormales, l’augmentation des valeurs d’AST

La fracture comprend: la fracture du tibia, la fracture de côtes, la fracture de la main, la fracture du bras, la fracture pathologique, la fracture de l’avant-bras, la fracture de la clavicule.

1 Le taux d’incidence ajusté à l’exposition pour chaque type d’effet indésirable a été calculé sur la base de la première occurrence de cet effet indésirable par patient.

Description d’effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Valeurs hépatiques anormales

Augmentation des transaminases

Dans une analyse poolée de patients atteints du syndrome d’Alagille (n = 86) auxquels LIVMARLI a été administré, une augmentation des transaminases hépatiques (ALT) a été observée. 7 (8,1%) patients ont arrêté de prendre LIVMARLI en raison de l’augmentation de l’ALT. Chez 3 (3,5%) patients, la dose a été réduite ou la prise de LIVMARLI interrompue en réponse à une augmentation de l’ALT. Dans la majorité des cas, les augmentations ont régressé ou se sont améliorées après l’arrêt ou les ajustements de la dose de LIVMARLI. Dans certains cas, les augmentations ont régressé ou se sont améliorées sans modification posologique de LIVMARLI. Des augmentations de l’ALT de plus de trois fois la valeur initiale sont survenues chez 26% des patients traités par LIVMARLI tandis que des augmentations de plus de cinq fois la valeur initiale sont survenues chez 3% d’entre eux. Des augmentations de l’AST de plus de trois fois la valeur initiale sont survenues chez 16% des patients traités par LIVMARLI tandis qu’un patient a présenté une augmentation de plus de cinq fois la valeur initiale. Les augmentations des transaminases étaient asymptomatiques et n’étaient pas associées à des augmentations de la bilirubine ou à d’autres valeurs de biologie clinique anormales.

Augmentation de la bilirubine

Chez 4 (4,6%) patients de l’analyse poolée, une augmentation de la bilirubine au-dessus de la valeur initiale s’est produite et, chez deux de ces patients qui présentaient une bilirubine élevée au début du traitement, LIVMARLI a finalement été arrêté.

Cholestase intrahépatique progressive familiale

Lors de l’étude 2, 93 patients ont reçu des doses de LIVMARLI allant jusqu’à 570 µg/kg deux fois par jour, avec une durée d’exposition médiane de 6,0 mois (intervalle: 0,3 à 6,7 mois).

Le tableau 4 résume la fréquence des effets indésirables chez les patients traités par LIVMARLI qui ont été rapportés chez ≥5% des patients et sont survenus plus fréquemment que chez les patients traités par placebo dans l’étude 2. La diarrhée était l’effet indésirable le plus fréquent. La majorité des épisodes étaient légers et transitoires, avec une durée médiane de 5,5 jours. Dix-neuf (40,4%) des patients traités par LIVMARLI ont souffert de diarrhée pendant au moins 7 jours. Chez les patients traités par placebo, la durée médiane de la diarrhée était de 3 jours, et chez deux patients (4,3%), elle a duré au moins 7 jours. Aucun événement grave ou sévère n’a été signalé. La majorité des douleurs abdominales étaient légères et transitoires et s’accompagnaient de diarrhée.

Un patient souffrant d’une diarrhée légère a interrompu le traitement. Des interruptions de traitement ou des réductions posologiques ont été observées chez 3 patients (6,4%) en raison d’une diarrhée ou de douleurs abdominales.

Tableau 4: effets indésirables (de tous grades) rapportés chez ≥5% des patients traités par LIVMARLI lors de l’étude portant sur la PFIC et survenus plus fréquemment que chez les patients traités par placebo

LIVMARLI (n = 47)
Effet indésirable (de tout grade)	Fréquence	Toutes les sévérités n (%)	Nombre d’événements pour 100 personnes-années1
Affections gastro-intestinales
Diarrhée	Très fréquent	27 (57,4%)	221,1
Douleurs abdominales†	Très fréquent	12 (25,5%)	65,5
Hématochézie ou hémorragie rectale	Fréquent	4 (8,5%)	17,9
Affections hépatobiliaires
Augmentation des transaminases (ALAT, ASAT)†	Très fréquent	8 (17%)	37,8
Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif
Fractures†	Fréquent	3 (6,4%)	13,1

† Les termes sont définis comme suit:

Les douleurs abdominales comprennent: les douleurs abdominales, les douleurs abdominales hautes, les flatulences

L’augmentation des transaminases comprend: l’hypertransaminasémie, les valeurs d’ALAT anormales, les valeurs d’ALAT augmentées, les valeurs d’ASAT anormales, les valeurs d’ASAT augmentées, l’augmentation des transaminases, l’augmentation des enzymes hépatiques

Les fractures comprennent: la fracture d’un membre supérieur, la fracture d’un membre inférieur, la fracture du radius, la fracture de l’ulna, la fracture du fémur, la fracture du pied

1 Le taux d’incidence ajusté à l’exposition pour chaque type d’effet indésirable a été calculé sur la base de la première occurrence de cet effet indésirable par patient.

Augmentation des transaminases

Les augmentations des ALAT et ASAT accompagnées pour certaines d’une augmentation de la bilirubine, ont été le plus souvent transitoires et d’intensité légère ou modérée (voir également «Mises en garde et précautions»).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Des doses uniques de maralixibat allant jusqu’à 500 mg, soit environ 18 fois la dose recommandée, ont été administrées à des adultes en bonne santé et ont été tolérées sans augmentation notable des effets indésirables par rapport à des doses plus faibles.

LIVMARLI contient du propylène glycol; le surdosage du médicament pourrait conduire à un surdosage en propylène glycol (voir «Mises en garde et précautions»).

En cas de surdosage, il convient d’arrêter LIVMARLI, de surveiller les signes et symptômes de toxicité du propylène glycol chez le patient et de mettre en place une prise en charge adaptée si nécessaire. En cas de surdosage, le propylène glycol peut être éliminé de l’organisme par dialyse.

Code ATC

A05AX04

Mécanisme d’action

Le maralixibat est un inhibiteur sélectif et réversible du transporteur iléal des acides biliaires (IBAT), faisant l’objet d’une absorption minime. Le maralixibat agit localement, dans la section distale de l’iléon, en réduisant la réabsorption des acides biliaires et en augmentant la clairance des acides biliaires par le biais du côlon, diminuant ainsi la concentration des acides biliaires dans le sérum.

Pharmacodynamique

Syndrome d’Alagille

Dans l’étude 1, des enfants atteints du syndrome d’Alagille ont été traités en ouvert par LIVMARLI à hauteur de 380 µg/kg une fois par jour pendant 13 semaines après une phase initiale d’augmentation posologique de 5 semaines (voir «Efficacité clinique»). Au début de l’étude, les taux sériques d’acides biliaires variaient considérablement d’un patient à l’autre, allant de 20 à 749 µmol/l. Le taux moyen (ET) d’acides biliaires sériques était de 283 (210,6) µmol/l. Les taux d’acides biliaires sériques ont diminué chez la plupart des patients dès la 12e semaine par rapport à la valeur initiale, et le faible taux des acides biliaires sériques s’est généralement maintenu pendant toute la période de traitement.

PFIC

Dans l’étude 2, 64 enfants atteints de PFIC ont été traités pendant 22 semaines au maximum avec LIVMARLI à hauteur de 570 µg/kg (n = 33) ou un placebo (n = 31) deux fois par jour après une phase initiale d’augmentation posologique de 4 à 6 semaines. Au début de l’étude, les taux d’acides biliaires sériques variaient considérablement d’un patient à l’autre, allant de 2 à 549 μmol/l (n = 62). Le taux moyen (ET) d’acides biliaires sériques était de 263 (143) μmol/l. Chez la majorité des patients, les taux d’acides biliaires sériques ont diminué dès la 2e semaine par rapport à la valeur initiale. En ce qui concerne la variation moyenne du taux total d’acides biliaires sériques entre la valeur initiale et les moyennes des semaines 18, 22 et 26, la différence entre les groupes traités par le maralixibat et ceux sous placebo était statistiquement significative (variation des moyennes des moindres carrés par rapport au placebo: ‑160 µmol/l [IC à 95%: ‑221; ‑100], p<0,0001). Même si les taux étaient variables, la réduction des taux d’acides biliaires sériques s’est dans l’ensemble maintenue tout au long de la période de traitement.

Efficacité clinique

Syndrome d’Alagille

L’efficacité de LIVMARLI a été évaluée dans l’étude 1 (NCT02160782), qui consistait en une période de traitement en ouvert de 18 semaines, une phase de «wash-out» randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo de 4 semaines, suivie d’une période de traitement en ouvert de 26 semaines et d’une période d’extension en ouvert de longue durée.

31 enfants atteints du syndrome d’Alagille présentant une cholestase et un prurit ont été inclus dans l’étude. 90,3% des patients recevaient au moins un médicament pour le traitement du prurit au début de l’étude. Tous les patients présentaient un syndrome d’Alagille dû à la mutation JAGGED1. Après une phase initiale d’augmentation posologique de 5 semaines, les patients ont été traités en ouvert pendant 13 semaines avec LIVMARLI 380 µg/kg une fois par jour; deux patients ont arrêté le traitement pendant ces 18 premières semaines de traitement en ouvert. Les 29 patients ayant terminé la phase de traitement en ouvert ont ensuite été randomisés pour poursuivre le traitement avec LIVMARLI ou pour recevoir un placebo équivalent pendant la phase de «wash-out» de 4 semaines aux semaines 19 à 22 (n = 16 placebo, n = 13 LIVMARLI). Les 29 patients ont tous terminé la phase de «wash-out» randomisée en aveugle; ensuite, les patients ont reçu LIVMARLI à raison de 380 µg/kg une fois par jour pendant 26 semaines supplémentaires.

Les patients randomisés étaient âgés en moyenne de 5 ans (intervalle: 1 à 15 ans) et 66% étaient de sexe masculin. La moyenne initiale (écart-type [ET]) des paramètres hépatiques se présentait comme suit: Taux d’acide biliaire sérique 280 (213) µmol/l, AST 158 (68) U/l, ALT 179 (112) U/l, gamma-glutamyl transférase (GGT) 498 (399) U/l et bilirubine totale 5,6 (5,4) mg/dl.

Compte tenu du jeune âge des patients, un score d’observateur à item unique a été utilisé pour mesurer les symptômes de démangeaisons des patients qui ont été observés et notés par leurs aidants deux fois par jour (une fois le matin et une fois le soir) à l’aide du Itch Reported Outcome Instrument (ItchRO[Obs]). Les symptômes de démangeaisons ont été évalués à l’aide d’une échelle de réponse ordinale à 5 points, avec des valeurs allant de 0 (aucune observation ni rapport) à 4 (très sévère). Les patients ont été inclus dans l’étude 1 si leur score moyen de démangeaisons était supérieur à 2,0 (modéré) au cours des 2 semaines précédant le début de l’étude.

Pour chaque semaine, la moyenne des pires valeurs ItchRO(Obs) quotidiennes a été calculée. Pour les patients randomisés, la moyenne (ET) au début de l’étude (avant le traitement) était de 3,1 (0,5) et la moyenne (ET) à la semaine 18 (avant la période de «wash-out» randomisée) était de 1,4 (0,9). En moyenne, les patients ayant reçu LIVMARLI pendant 22 semaines ont maintenu leur diminution des démangeaisons, tandis que les patients du groupe placebo qui ont arrêté LIVMARLI après la semaine 18 sont revenus aux valeurs initiales à la semaine 22. Les résultats de la période contrôlée contre placebo sont présentés dans le tableau 5. Après le passage dans la deuxième phase de traitement en ouvert, les deux groupes de traitement randomisés présentaient des scores moyens de démangeaisons similaires à la semaine 28, c’est-à-dire la première semaine au cours de laquelle les patients sous placebo ont reçu la dose complète de LIVMARLI après leur arrêt du traitement. Ces résultats de démangeaisons évalués par l’observateur sont étayés par des résultats similaires de démangeaisons évaluées par les patients âgés de 5 ans et plus qui ont pu auto-déclarer la gravité de leurs démangeaisons.

Tableau 5: moyenne hebdomadaire des pires scores quotidiens de sévérité du prurit ItchRO(Obs) dans l’étude 1

	Maralixibat (n = 13)	Placebo (n = 16)	Différence moyenne
Semaine 22, moyenne (IC à 95%)	1,6 (1,1; 2,1)	3,0 (2,6; 3,5)
Variation entre la semaine 18 et la semaine 22, moyenne (IC à 95%)	0,2 (-0,3; 0,7)	1,6 (1,2; 2,1)	-1,4 (-2,1; -0,8)

Les résultats sont basés sur l’analyse de la covariance; les covariables sont le groupe de traitement et le score moyen des pires démangeaisons quotidiennes à la semaine 18.

PFIC

L’efficacité de LIVMARLI a été évaluée dans l’étude 2 (NCT03905330), une étude randomisée et contrôlée par placebo d’une durée de 26 semaines.

64 patients atteints de cholestase intrahépatique progressive familiale (de type PFIC1, nt-PFIC2, PFIC3, PFIC4, PFIC6) présentant un prurit persistant, âgés de >12 mois et de <18 ans, ont été inclus dans l’étude. Le prurit persistant était défini comme un score ItchRO(Obs) matinal moyen supérieur ou égal à 1,5 sur une période de 4 semaines avant l’inclusion. Les patients étaient exclus de l’étude en cas de cirrhose décompensée, d’antécédents connus ou de présence actuelle de toute affection interférant avec l’absorption, la distribution, le métabolisme ou l’élimination des médicaments, y compris le métabolisme des sels biliaires dans l’intestin, ou de diarrhée chronique nécessitant l’administration de liquides en intraveineuse ou une intervention nutritionnelle.

Les patients ont été randomisés selon un rapport 1:1 et ont reçu par voie orale 570 µg/kg de maralixibat (n = 33) ou un placebo (n = 31) deux fois par jour. L’étude, d’une durée de 26 semaines, a été menée à terme par 93,8% des patients (32/33 sous maralixibat et 28/31 sous placebo), tandis que 4 l’ont interrompue (3 en raison d’un retrait du consentement et 1 en raison de la progression de la maladie).

La majorité des patients étaient de sexe féminin (53,1%); l’âge moyen était de 4,6 ans (intervalle: 1 à 15 ans). Au début de l’étude, la plupart des patients suivaient un traitement stable à base d’acide ursodésoxycholique (89,1%) ou de rifampicine (51,6%). Les valeurs moyennes initiales (écart-type [ET]) des paramètres hépatiques étaient les suivantes: taux d’acides biliaires sériques 263 (143) µmol/l, ASAT 113 (82) U/l, ALAT 107 (87) U/l, TBIL 4,1 (4,1) mg/dl et DBIL 3,0 (3,1) mg/dl. La valeur moyenne (ET) initiale du score de sévérité matinale du prurit était de 2,8 (0,87) sur l’échelle Itch Reported Outcome Observer Scale (ItchRO[Obs]), qui va de 0 à 4.

Prurit

Une différence entre les groupes de traitement par maralixibat et par placebo a été démontrée s’agissant de l’évolution moyenne du score de sévérité matinale du prurit sur l’échelle ItchRO(Obs) entre l’inclusion et les semaines 15-26, avec une variation de la moyenne des moindres carrés par rapport au placebo de -1,2 (IC à 95 %: -1,7; -0,7).

Tableau 6: proportion de patients répondeurs concernant le prurit (étude 2)

Catégorie de type de répondeur	Maralixibat (n = 33)	Placebo (n = 31)
Répondeurs ItchRO(Obs); score moyen ≤1 OU évolution par rapport à l’inclusion ≤‑1,0
Répondeurs (%)	63,6	25,8
Valeur p pour la différence par rapport au placebo (IC à 95%)	0,0023	37,8 (11,3; 59,4)

Les valeurs p pour la comparaison entre les groupes de traitement par maralixibat et par placebo ont été calculées en utilisant un test exact de Barnard. Les intervalles de confiance exacts à 95% sont basés sur une statistique de score.

En raison de la faible absorption systémique du maralixibat, un calcul fiable des paramètres pharmacocinétiques à la dose recommandée n’est pas possible. Les concentrations de maralixibat chez les enfants atteints du syndrome d’Alagille ou de PFIC étaient inférieures à la limite de quantification (0,25 ng/ml) dans la majorité des échantillons de plasma.

Après une administration orale unique de maralixibat à des adultes en bonne santé de doses allant de 1 mg à 500 mg, les concentrations plasmatiques de maralixibat à des doses inférieures à 20 mg étaient inférieures à la limite de quantification (0,25 ng/ml) et les paramètres pharmacocinétiques n’ont pas pu être estimés de manière fiable.

Après l’administration d’une dose unique de 30 mg à jeun, la Tmax médiane était de 0,75 et la Cmax moyenne et l’AUClast (ET) étaient de 1,65 (1,10) ng/ml et de 3,43 (2,13) ng–h/ml, respectivement.

Absorption

Le maralixibat fait l’objet d’une absorption faible et les concentrations plasmatiques sont souvent inférieures à la limite de quantification (0,25 ng/ml) après administration de doses uniques ou multiples à la posologie recommandée. Après une administration orale unique de 30, 45 et 100 mg de maralixibat dans une préparation liquide à jeun, l’AUClast et la Cmax ont augmenté de manière dose-dépendante de 4,6 et 2,4 fois, respectivement, après une augmentation de 3,3 fois de la dose (30 à 100 mg).

Aucune accumulation de maralixibat n’a été observée suite à l’administration orale répétée de maralixibat à des adultes en bonne santé à des doses allant jusqu’à 100 mg une fois par jour.

Effets des aliments

L’ingestion simultanée d’un repas riche en graisses et d’une dose orale unique de maralixibat a réduit à la fois la vitesse et l’ampleur de son élimination. Les valeurs d’AUC et de Cmax du maralixibat après un repas étaient de 64,8% à 85,8% inférieures à celles de l’administration orale de 30 mg à jeun. Les effets des aliments sur la modification de l’exposition systémique au maralixibat ne sont pas cliniquement significatifs (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Distribution

Le maralixibat démontre un taux de liaison élevé (91%) avec les protéines plasmatiques humaines in vitro.

Métabolisme

Aucun métabolite du maralixibat n’a été détecté dans le plasma. Après l’administration orale de [14C]-maralixibat, trois métabolites mineurs ont été identifiés, totalisant <3% de la radioactivité fécale associée au maralixibat.

Élimination

Après une dose orale unique de 30 mg de maralixibat chez des adultes en bonne santé, la demi-vie moyenne (t1/2) était de 1,6 heure.

La principale voie d’élimination était l’excrétion fécale. Après une dose orale unique de 5 mg de 14C-maralixibat, 73% de la dose a été excrétée dans les selles et 0,066% dans les urines. 94% de l’excrétion fécale se présentait sous la forme de maralixibat non altéré.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du maralixibat n’a pas été étudiée chez les patients présentant une insuffisance rénale, en particulier chez ceux présentant une insuffisance rénale terminale (IRT) ou ceux sous hémodialyse.

Les données précliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, la carcinogénicité et la reprotoxicité n’ont pas révélé de risque particulier pour l’homme.

Incompatibilités

Sans objet.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Stabilité après ouverture

Après la première ouverture du flacon, le médicament doit être conservé à une température ne dépassant pas 30°C et être utilisé dans les 130 jours. Passé ce délai, le flacon et son contenu doivent être éliminés, même si le flacon n’est pas vide.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver à plus de 30°C.

Conserver dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Les seringues pour administration orale peuvent être rincées à l’eau, séchées à l’air et utilisées pendant 130 jours.

La manipulation des seringues d’administration est décrite dans la notice patient.

69201 (Swissmedic).

LIVMARLI 9.5 mg/ml, lösung zum einnehmen, ev.ep.e.c. [B]

Mirum Pharmaceuticals SA, 6300 Zug.

Janvier 2026