Principes actifs

Nipocalimab

Excipients

Chlorhydrate d'arginine, histidine, chlorhydrate d'histidine monohydraté, méthionine, polysorbate 80, saccharose, eau pour préparations injectables.

IMAAVY (nipocalimab) est une solution à diluer pour perfusion stérile, incolore à légèrement brunâtre, limpide à légèrement opalescente dans un flacon unidose à usage unique après dilution.

IMAAVY est disponible sous les formes pharmaceutiques suivantes:

·Chaque flacon à usage unique de 1,62 ml contient 300 mg de nipocalimab (1 ml contient 185 mg de nipocalimab).

·Chaque flacon à usage unique de 6,5 ml contient 1200 mg de nipocalimab (1 ml contient 185 mg de nipocalimab).

IMAAVY est indiqué en traitement adjuvant au traitement standard de la myasthénie grave généralisée (MGg) chez les patients âgés de 12 ans et plus, présentant des anticorps anti-récepteurs de l'acétylcholine (AChR) ou anti-tyrosine kinase spécifique des muscles (MuSK).

Myasthénie grave généralisée (MGg)

Administration par voie intraveineuse chez l'adulte (≥18 ans) et l'adolescent (12 à < 18 ans)

IMAAVY doit être administré par un professionnel de santé sous la surveillance d'un médecin expérimenté dans le traitement des patients atteints de maladies neuromusculaires et neuroinflammatoires.

Posologie usuelle

Pour les adultes et les adolescents âgés de 12 ans et plus atteints de MGg, la dose initiale recommandée d'IMAAVY est de 30 mg/kg, administrée par voie intraveineuse sur une période d'environ 30 minutes, suivie d'une dose d'entretien de 15 mg/kg toutes les 2 semaines, administrée par voie intraveineuse sur une période d'environ 15 minutes.

Les patients doivent être surveillés pendant 60 minutes après les trois premières perfusions afin de détecter tout signe ou symptôme de réaction liée à la perfusion ou de réaction d'hypersensibilité. Si aucun trouble significatif lié à la perfusion ne survient après ces trois premières administrations, la durée d'observation peut être réduite à 30 minutes après chaque perfusion ultérieure. Si une réaction indésirable survient pendant l'administration du traitement, la perfusion peut être ralentie ou arrêtée (voir Mises en garde et précautions).

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

IMAAVY n'a pas été étudié chez les personnes pesant moins de 31 kg ou plus de 135 kg. Les patients de classe V de la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA) n'ont pas été étudiés dans le programme de développement clinique d'IMAAVY.

L'état du patient doit être documenté à l'aide de l'échelle Myasthenia gravis – Activities of Daily Living (MG-ADL) et/ou de l'échelle Quantitative Myasthenia Gravis (QMG) avant l'instauration du traitement par le nipocalimab et régulièrement au moins toutes les 12 semaines. Si un patient n'a pas atteint le statut de répondeur (c'est-à-dire une amélioration d'au moins 3 points sur l'échelle QMG ou d'au moins 2 points sur l'échelle MG-ADL) après 24 semaines de traitement (c'est-à-dire 12 administrations), le traitement par le nipocalimab doit être arrêté.

Si un patient qui avait précédemment atteint le statut de répondeur perd celui-ci (avant la semaine 24 ou à tout moment après celle-ci), le traitement par IMAAVY peut être poursuivi pendant 12 semaines supplémentaires (6 administrations). Cependant, si le statut de répondeur n'est pas atteint avec ces 6 administrations supplémentaires, le traitement doit être arrêté. Si un patient a besoin d'un traitement de secours, il doit également être considéré comme non-répondeur et les mêmes recommandations s'appliquent.

Avant de commencer le traitement par IMAAVY, il est recommandé de mesurer le taux des IgG totales dans le sang.

Les patients nécessitant des immunoglobulines intraveineuses (IgIV) peuvent poursuivre le traitement par IMAAVY 4 semaines après la fin du traitement de secours (voir Interactions).

Les patients recevant un traitement de secours avec échange plasmatique/immunoadsorption peuvent poursuivre le traitement par IMAAVY après la fin du traitement de secours. Il est recommandé que les taux d'IgG dépassent la limite de 1 g/l avant de recommencer le traitement par IMAAVY.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

La sécurité et l'efficacité d'IMAAVY chez les patients présentant une insuffisance hépatique n'ont pas été étudiées (voir Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

La sécurité et l'efficacité d'IMAAVY chez les patients présentant une insuffisance rénale n'ont pas été étudiées (voir Pharmacocinétique). Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Patients âgés (à partir de 65 ans)

Aucune différence apparente de clairance et de volume de distribution n'a été observée chez les patients âgés de ≥65 ans par rapport aux patients âgés de < 65 ans, ce qui indique qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés (voir Pharmacocinétique). Dans la tranche d'âge de 65 à 81 ans, les données disponibles sont limitées (voir Mises en garde et précautions). Les patients atteints de myasthénie grave âgés de plus de 81 ans n'ont pas été étudiés dans le programme de développement clinique.

Enfants (moins de 12 ans)

La sécurité et l'efficacité d'IMAAVY chez les enfants de moins de 12 ans n'ont pas été étudiées à ce jour. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée (voir Pharmacocinétique).

Administration retardée

En cas d'oubli d'une date de perfusion prévue, la dose d'entretien d'IMAAVY doit être administrée dès que possible. Par la suite, l'administration doit être poursuivie toutes les 2 semaines comme d'habitude.

Mode d'administration

Perfusion intraveineuse

IMAAVY doit être dilué avant administration et ne doit être administré que par perfusion intraveineuse. La perfusion doit être administrée à l'aide d'un système de filtration. Pour les instructions concernant la dilution du médicament avant administration et les filtres à utiliser, voir Remarques particulières, instructions d'utilisation et remarques concernant la manipulation et l'élimination.

IMAAVY est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité sévère au nipocalimab ou à l'un des excipients, voir Mises en garde et précautions.

Arrêt temporaire ou permanent du traitement par IMAAVY

Le traitement par le nipocalimab doit être interrompu en cas (a) d'infection sévère ou grave qui ne répond pas à un traitement anti-infectieux ou qui s'aggrave sous traitement anti-infectieux, (b) d'aggravation clinique nécessitant une hospitalisation et/ou un traitement de secours.

Le traitement par le nipocalimab doit être arrêté définitivement en cas (a) de réaction allergique sévère et/ou de réaction sévère à la perfusion causée par le nipocalimab (p.ex. anaphylaxie) et/ou (b) d'une infection sévère et/ou grave récidivante.

Aggravation de la myasthénie

Les patients doivent être surveillés en permanence afin de détecter toute aggravation de leurs symptômes de myasthénie. Dans le programme de développement clinique, 12,2 % des patients traités par IMAAVY et 13,2 % des patients traités par placebo ont présenté une aggravation de leurs symptômes de la MG, certains ayant nécessité un traitement de secours comme des IgIV ou un échange plasmatique (IMAAVY 5,1 % vs placebo 7,1 %). Les taux de crises myasthéniques pendant la phase en double aveugle étaient de 1 % chez les patients traités par IMAAVY et de 2 % dans le groupe placebo. Chez les patients ayant reçu IMAAVY pendant la phase en double aveugle et qui ont continué à recevoir IMAAVY pendant la phase d'extension en ouvert, le taux était de 1,1 %. Il y a eu un cas de crise myasthénique fatale sous IMAAVY et deux cas de crise myasthénique sous placebo qui n'ont pas été fatals.

Crise myasthénique

Le traitement par le nipocalimab de patients de classe V de MGFA (c'est-à-dire crise myasthénique), défini comme une intubation avec ou sans ventilation mécanique, à l'exception des soins postopératoires de routine, n'a pas été étudié. L'ordre d'instauration des traitements établis pour le traitement d'une crise de MG et l'administration du nipocalimab ainsi que leurs interactions potentielles doivent être pris en compte (voir Interactions).

IMAAVY n'est pas autorisé pour le traitement de la crise de myasthénie imminente ou manifeste.

Patients âgés

Seuls quelques patients atteints de myasthénie grave et âgés de ≥65 à 81 ans ont été étudiés dans le cadre du programme de développement clinique. Le succès du traitement dans cette tranche d'âge était très variable (voir Efficacité clinique). Le profil de sécurité dans cette tranche d'âge était comparable entre les deux bras de traitement (nipocalimab (n = 25) et placebo (n = 24)). Il y a eu plus d'événements d'aggravation de la myasthénie grave sous nipocalimab, 24 % vs 12,5 % avec le placebo; cependant, moins d'événements de crise myasthénique ont été observés avec le nipocalimab, 4,0 % vs 8,3 % avec le placebo.

Poids corporel < 60 kg

Le programme de développement clinique ne comprenait qu'un nombre limité de patients adultes pesant moins de 60 kg.

Autres syndromes myasthéniques

IMAAVY n'a pas été étudié dans le cas du syndrome myasthénique de Lambert-Eaton (SMLE), de la MG d'origine médicamenteuse ou des formes héréditaires du syndrome myasthénique.

Infections

IMAAVY peut augmenter le risque d'infection, y compris l'activation d'infections virales latentes comme le zona (voir Effets indésirables). Le traitement par IMAAVY ne doit être initié qu'après la résolution de l'infection chez les patients présentant une infection active. Les patients doivent être surveillés pendant le traitement par IMAAVY afin de détecter tout signe ou symptôme clinique d'infection. En cas d'infection sévère («severe»), grave («serious») ou récidivante, le taux des IgG totales doit être contrôlé et un traitement approprié doit être administré. De plus, il convient de réfléchir à une interruption du traitement par IMAAVY jusqu'à la résolution de l'infection (voir également Arrêt temporaire ou permanent du traitement par IMAAVY).

Dans l'étude 1 (MOM-M281-011), le taux global d'infection était le même chez les patients du groupe IMAAVY et chez les patients du groupe placebo (42 (42,9 %) dans les deux groupes). Dans l'étude 1 (phase en double aveugle) et son étude d'extension (phase en ouvert), 132 (71 %) patients sur 186 patients traités par IMAAVY ont rapporté 360 événements d'infection. Des infections graves ont été observées chez 7 % des patients traités par IMAAVY. La plupart des infections étaient d'intensité légère à modérée et n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement par IMAAVY.

Les patients présentant des infections graves, y compris des infections opportunistes, nécessitant un traitement anti-infectieux par voie parentérale et/ou une hospitalisation au cours des 8 semaines précédant le début du traitement, présentant une infection chronique (p.ex. bronchectasies, ostéomyélite chronique, pyélonéphrite chronique) ou nécessitant un traitement anti-infectieux à long terme n'ont pas été étudiés dans le cadre du programme d'études cliniques portant sur IMAAVY.

Vaccinations

Les patients traités par IMAAVY peuvent recevoir des vaccins inactivés selon les besoins et conformément aux recommandations vaccinales. Les effets du nipocalimab sur une réponse vaccinale dépendante des lymphocytes T (Tdap) ou indépendante des lymphocytes T (PPSV23) à un vaccin inactivé ont été étudiés chez des sujets sains (n = 16). L'administration de nipocalimab avec l'un de ces vaccins était bien tolérée. Les participants à l'étude ont pu développer une réponse immunitaire adéquate sous forme d'anticorps IgG spécifiques à ces vaccins.

La sécurité des vaccinations avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués et la réponse à ces vaccinations pendant le traitement par IMAAVY ne sont pas connues. La vaccination avec des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués n'est pas recommandée pendant le traitement par IMAAVY. Avant de commencer le traitement par IMAAVY, il convient d'évaluer si les vaccinations adaptées à l'âge par des vaccins vivants et des vaccins vivants atténués, conformément aux recommandations vaccinales actuelles, sont nécessaires.

Hypersensibilité

L'utilisation d'IMAAVY peut provoquer des réactions d'hypersensibilité, y compris un rash cutané, de l'urticaire et de l'eczéma. La plupart des réactions d'hypersensibilité étaient non sévères, légères ou modérées et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Un cas isolé d'anaphylaxie a été rapporté dans le cadre du programme de développement clinique d'IMAAVY, qui couvre plusieurs indications.

Les patients doivent être surveillés après chaque perfusion (voir Posologie/Mode d'emploi). Si une réaction d'hypersensibilité survient au cours de l'administration, la perfusion d'IMAAVY doit être interrompue. Le cas échéant, des mesures de soutien appropriées doivent être instaurées. IMAAVY est contre-indiqué chez les patients ayant des antécédents d'hypersensibilité grave au nipocalimab ou à l'un des excipients d'IMAAVY (voir Contre-indications).

Réactions liées à la perfusion

L'administration d'IMAAVY peut provoquer des réactions liées à la perfusion, y compris céphalée, rash, nausées, fatigue, sensation vertigineuse, frissons et érythème. La plupart des réactions liées à la perfusion observées au cours du programme de développement clinique étaient non sévères, légères à modérées, et n'ont pas nécessité l'arrêt du traitement. Si des signes de réaction sévère liés à la perfusion apparaissent, la perfusion d'IMAAVY doit être interrompue et des mesures de soutien appropriées doivent être mises en place.

Augmentation des taux de lipides plasmatiques

Une augmentation des taux de lipides plasmatiques a été observée chez les patients adultes et adolescents traités par le nipocalimab (voir Effets indésirables). Les patients présentant des paramètres lipidiques anormaux doivent être surveillés et traités en fonction du risque cardiovasculaire à long terme du patient et selon les recommandations cliniques.

Interactions pharmacocinétiques

Effet d'IMAAVY sur d'autres médicaments

L'utilisation concomitante d'IMAAVY peut réduire l'exposition systémique des médicaments se liant au récepteur Fc néonatal (FcRn) humain (p.ex. produits d'immunoglobuline G [IgG], anticorps monoclonaux à base d'IgG, dérivés d'anticorps contenant le domaine Fc humain de la sous-classe des IgG, et protéines de fusion Fc). Lorsque les patients traités par des médicaments qui se lient au site de liaison IgG du récepteur Fc néonatal (FcRn) humain (p.ex. IgIV) nécessitent un traitement par le nipocalimab, il est recommandé d'attendre 4 semaines après l'administration de la dernière dose de ces médicaments avant de commencer l'administration du nipocalimab. Lorsque les patients recevant du nipocalimab nécessitent un traitement par des médicaments qui se lient au site de liaison IgG du récepteur Fc néonatal humain, il est recommandé de commencer à administrer ces médicaments 2 semaines après l'administration de la dernière dose de nipocalimab si cela est médicalement acceptable après évaluation clinique.

Dans les études cliniques d'interactions menées chez des sujets sains, le nipocalimab a réduit l'exposition systémique (Cmax et ASC) au frémanézumab et à l'étanercept.

Si l'utilisation concomitante de ces médicaments à long terme est indispensable pour la prise en charge des patients, il convient de prêter attention à une diminution de l'efficacité de ces médicaments et d'envisager l'arrêt d'IMAAVY ou l'utilisation d'autres traitements (voir Pharmacocinétique).

Lors de l'administration concomitante du frémanézumab à des participants sains, IMAAVY a réduit l'exposition systémique (Cmax et ASC) au frémanézumab de 42 % et 66 %, respectivement. Lors de l'administration d'IMAAVY 14 jours après l'administration du frémanézumab, la valeur de la Cmax est restée inchangée, alors que l'ASC a été réduite de 53 %.

Lorsqu'il a été co-administré avec l'étanercept chez des participants sains, IMAAVY a réduit la Cmax de l'étanercept d'environ 8 % et l'ASC d'environ 28 %.

Effet d'autres médicaments sur IMAAVY

Dans une étude clinique d'interactions réalisée avec des sujets sains et évaluant l'effet de l'hydroxychloroquine (HCQ) sur la pharmacodynamique d'IMAAVY, la réduction des IgG après administration d'IMAAVY avec et sans administration concomitante d'HCQ a été comparable.

Substrats du cytochrome P450

Le nipocalimab n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, les interactions avec d'autres médicaments qui sont des substrats, des inducteurs ou des inhibiteurs des enzymes du cytochrome P450 sont peu probables.

Grossesse

À ce jour, les données sur l'utilisation du nipocalimab chez la femme enceinte sont limitées. On ne dispose d'aucune donnée sur l'utilisation du nipocalimab chez les femmes enceintes atteintes de MGg. Sur la base des données disponibles chez l'animal, IMAAVY peut provoquer des lésions fœtales (voir Données précliniques).

Le traitement de femmes enceintes par IMAAVY ne doit être envisagé que si le bénéfice clinique l'emporte sur les risques.

Étant donné que le nipocalimab réduit les taux d'anticorps IgG maternels et qu'il inhibe également la transmission des anticorps maternels au fœtus, une diminution de la protection passive du nouveau-né est attendue. Les risques et bénéfices doivent être évalués avant d'administrer des vaccins vivants ou des vaccins vivants atténués à des nourrissons de femmes ayant utilisé IMAAVY pendant la grossesse (voir Données précliniques).

Allaitement

Il n'existe pas de données suffisantes sur le passage du nipocalimab dans le lait maternel chez la femme allaitante ou sur ses effets sur le nourrisson allaité ou sur la production de lait. Il est connu que les IgG maternelles sont excrétées dans le lait maternel. Des données très limitées ont montré que le nipocalimab est détectable à faibles concentrations et jusqu'à 8 jours après la naissance dans le colostrum ou le lait maternel chez les femmes ayant reçu du nipocalimab pendant les deuxièmes et troisièmes trimestres de leur grossesse. Un risque pour le nourrisson/jeune enfant allaité ne peut être exclu.

Le bénéfice de l'allaitement pour le développement et la santé de l'enfant ainsi que la nécessité clinique d'IMAAVY pour la mère et les éventuels effets indésirables d'IMAAVY ou de la maladie sous-jacente de la mère sur l'enfant allaité doivent être pris en compte.

Fertilité

Aucune donnée n'est actuellement disponible concernant les effets du nipocalimab sur la fertilité humaine. Les études menées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité.

IMAAVY n'a aucune influence ou une influence négligeable sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés au cours des phases en double aveugle et en ouvert de l'étude gMG 1 étaient un cholestérol total augmenté (29,9 %) et un cholestérol LDL augmenté (22,7 %), des contractures musculaires (12,2 %), un œdème périphérique (12,2 %), des infections des voies urinaires (10,8 %) et des immunoglobulines G sanguines diminuées (10,3 %).

Tableau des effets indésirables

Dans une étude contrôlée contre placebo (étude gMG 1) menée chez des patients adultes atteints de MGg, 98 patients ont reçu IMAAVY 15 mg/kg pour une durée maximale de 24 semaines (après une dose initiale de 30 mg/kg) (voir Efficacité clinique).

Les effets indésirables de la phase en double aveugle, contrôlée contre placebo, et de la phase en ouvert de l'étude gMG 1 de phase 3 sont listés ci-dessous. Dans l'étude gMG 1, 205 patients adultes ont reçu IMAAVY, dont 98 dans la phase en double aveugle et 195 dans l'étude d'extension en ouvert. Au total, 178 patients ont reçu la dose d'entretien recommandée (15 mg/kg toutes les 2 semaines) pendant au moins 6 mois et 132 patients ont reçu la dose d'entretien pendant au moins 12 mois.

Les catégories de fréquence se réfèrent aux taux d'incidence les plus élevés rapportés pour la phase en double aveugle ou en ouvert de l'étude gMG 1 (voir Efficacité clinique).

Les effets indésirables sont répertoriés par classes de systèmes d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1 000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1 000), «très rare» (< 1/10 000). Au sein de chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 1: Effets indésirables

1 Comprend pneumonie et pneumonie bactérienne

2 Comprend zona et zona otitique

3 Sur la base de la proportion la plus élevée de patients traités par le nipocalimab ayant présenté au moins une fois une augmentation du cholestérol total de < 6,2 mmol/l avant traitement à ≥6,2 mmol/l, lors de chaque phase de l'étude gMG 1.

4 Sur la base de la proportion la plus élevée de patients traités par le nipocalimab ayant présenté au moins une fois une augmentation des taux de LDL de < 4,1 mmol/l avant traitement à ≥4,1 mmol/l, lors de chaque phase de l'étude gMG 1.

5 Comprend douleur abdominale et douleur abdominale haute.

6 Comprend œdèmes, œdèmes périphériques et gonflement périphérique.

7 Se réfère à des IgG totales < 1 g/l.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Métabolisme des lipides

Une augmentation du cholestérol total, du cholestérol HDL et du cholestérol LDL à jeun a été observée chez les patients traités par le nipocalimab dans l'étude gMG 1. La variation moyenne par rapport à la valeur initiale a atteint son pic à la semaine 4 en double aveugle, puis a diminué et s'est stabilisée jusqu'à la semaine 24 en double aveugle à une augmentation moyenne (en pourcentage) (ET) du cholestérol total de +7,8 % (17 %), du cholestérol HDL de +7,0 % (21 %) et du cholestérol LDL de +8,3 % (23 %) pour les patients ayant reçu du nipocalimab, par rapport à une diminution de -4,1 % (12 %), -1,6 % (14 %) et -3,0 % (19 %) pour les patients sous placebo.

Une nette augmentation des taux de cholestérol à jeun (≥240 mg/dl) a été observée dans l'étude gMG 1 (n = 98) chez 29,9 % des sujets adultes traités par IMAAVY pendant la phase en double aveugle (placebo 4,1 %) et chez 28,7 % des patients pendant la phase en ouvert de l'étude. Des taux significativement anormaux de cholestérol LDL (≥160 mg/dl) ont été observés à tout moment chez 22,7 % des patients traités par IMAAVY au cours de la phase en double aveugle (placebo 10,3 %) et chez 21,5 % pendant la phase en ouvert de l'étude. Les éventuels risques pour la sécurité à long terme en lien avec ces effets indésirables ne sont pas connus.

Immunogénicité

Dans l'étude de phase 3 en double aveugle et contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes atteints de myasthénie grave généralisée, 83 des 194 (42,8 %) patients traités par IMAAVY ont développé des anticorps anti-médicament (AAM) et 44 des 194 (22,7 %) patients ont présenté des anticorps neutralisants (AcN) dirigés contre le nipocalimab.

À la fin des essais cliniques pivots, le procédé de fabrication du nipocalimab a été modifié. Une étude de phase 1 menée chez des sujets sains a comparé l'incidence des AAM et des AcN après une dose unique de nipocalimab, entre le nipocalimab issu du procédé de fabrication antérieur, administré lors du programme de développement clinique, et le nipocalimab fabriqué selon le nouveau procédé, mis en œuvre après l'autorisation de mise sur le marché. Ces analyses ont montré des taux plus élevés d'AAM (82,5 % vs 60 %) et d'AcN (32,5 % vs 25 %) après administration d'une dose unique de ce nouveau nipocalimab issu du nouveau procédé de fabrication. Dans cette étude à dose unique chez des sujets sains, il n'a pas été mis en évidence d'effet sur le profil de sécurité ou les propriétés pharmacocinétiques/pharmacodynamiques du nouveau nipocalimab issu du nouveau procédé de fabrication.

Adolescents atteints de MGg

La sécurité d'IMAAVY a été évaluée dans une étude en ouvert menée chez des patients adolescents (12 ans et plus, n = 8) atteints de MGg, pendant une période allant jusqu'à 24 semaines (étude 2; MYG2001). Sept des huit patients adolescents ont terminé la phase d'étude de 24 semaines. Le profil de sécurité chez les adolescents était similaire à celui observé dans les études menées chez les adultes atteints de MGg.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Dans les études cliniques, des doses uniques allant jusqu'à 60 mg/kg ont été administrées par voie intraveineuse sans toxicité limitant la dose. Aucun signe ou symptôme spécifique de surdosage avec le nipocalimab n'est connu.

Traitement

Les patients doivent être surveillés afin de détecter les effets indésirables et un traitement symptomatique et de soutien approprié doit être instauré immédiatement.

Code ATC

L04AL03

Mécanisme d'action

Le nipocalimab est un anticorps monoclonal de type immunoglobuline G1 lambda (IgG1λ), entièrement humain (poids moléculaire d'environ 142 kilodalton (kDa)). Il se lie avec une haute spécificité et une haute affinité au récepteur FcRn, aussi bien qu'à pH neutre (extracellulaire) qu'à pH acide (intracellulaire), ce qui entraîne une réduction des taux d'IgG circulantes et pathogènes. Le nipocalimab a une région Fc aglycosylée, de sorte que les fonctions effectrices sont absentes et qu'aucune mort cellulaire, aucune activation du système immunitaire et aucune lésion tissulaire n'est induite par ces mécanismes. L'une des fonctions principales du FcRn est son action en tant que récepteur de recyclage ou de la transcytose, contribuant ainsi au maintien et à l'homéostase des IgG sériques circulantes.

Pharmacodynamique

Dans l'étude 1, l'effet pharmacologique du nipocalimab a été évalué en mesurant la diminution des taux sériques d'IgG et des taux d'auto-anticorps dirigés contre le récepteur de l'acétylcholine (AChR) et la tyrosine kinase spécifique des muscles (MuSK). La réduction maximale des IgG est attendue environ une semaine après l'administration. Après la première dose, la réduction médiane des IgG totales observée à la semaine 2 était de 75 % par rapport à la valeur initiale. Après administration toutes les 2 semaines entre les semaines 4 et 24, la médiane de la réduction des IgG totales observée avant l'administration était d'environ 70 % par rapport à la valeur initiale. La diminution des concentrations en anticorps anti-AChR et anti-MuSK a suivi un profil similaire. Les taux globaux d'IgG devraient revenir à leur valeur initiale 8 semaines après l'arrêt du traitement par le nipocalimab.

Aucune modification des taux globaux d'IgM, d'IgA ou d'IgE n'a été observée en rapport avec IMAAVY.

Efficacité clinique

Myasthénie grave généralisée (MGg)

Adultes

L'efficacité d'IMAAVY dans le traitement de la MGg a été démontrée chez des adultes séropositifs (anticorps dirigés contre l'AChR, le MuSK et la protéine 4 liée aux récepteurs des lipoprotéines de faible densité [LRP4]) dans une étude multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo, d'une durée de 24 semaines (étude gMG 1; MOM-M281-011). L'étude incluait des patients qui remplissaient les critères suivants lors de l'examen préalable:

·Classification clinique selon la Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA): II à IV;

·Score total selon les MG-ADL (Activities of Daily Living): ≥6 (sans score minimal pour les symptômes non oculaires);

·Traitement avec une dose stable d'un traitement standard (SOC - Standard of Care) avant l'inclusion, y compris les inhibiteurs de l'AChE (inhibiteurs de l'acétylcholinestérase), les stéroïdes ou les traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens (NSIST), soit en association, soit en monothérapie.

Au total, 196 patients séropositifs et séronégatifs ont été randomisés pour recevoir soit IMAAVY plus SOC (n = 98), soit un placebo plus SOC (n = 98). Les patients ont été traités par IMAAVY selon le schéma posologique recommandé (voir Posologie/Mode d'emploi).

Il y a eu 153 patients séropositifs: 77 patients ont été traités par IMAAVY (AChR n = 63, MuSK n = 12, LRP4 n = 2) et 76 patients ont reçu un placebo (AChR n = 71, MuSK n = 4, LRP4 n = 1). Les caractéristiques au début de l'étude étaient similaires entre les groupes de traitement. Lors de l'examen préalable, les patients avaient un âge médian de 52 ans (20 à 81 ans) et la médiane du diagnostic de la MG était de 6 ans. 60,1 % étaient des femmes, 62,7 % étaient blancs et 32,0 % étaient asiatiques. Le score total MG-ADL médian était de 9 et le score total QMG (Quantitative Myasthenia Gravis) médian était de 15.

À l'inclusion, 97 % dans le groupe IMAAVY et 100 % dans le groupe placebo recevaient un traitement de base stable conforme au traitement standard (SOC). Dans le groupe de traitement par IMAAVY plus SOC, 83 % recevaient des inhibiteurs de l'AChE, 61 % des stéroïdes et 53 % des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens (NSIST), à doses stables. Dans le groupe de traitement par placebo plus SOC, 87 % recevaient des inhibiteurs de l'AChE, 71 % des stéroïdes et 54 % des traitements immunosuppresseurs non stéroïdiens (NSIST), à doses stables.

L'efficacité d'IMAAVY a été mesurée à l'aide de l'échelle MG-ADL, une échelle appliquée cliniquement (score: 0–24) qui évalue 8 fonctions quotidiennes généralement touchées en cas de MGg, sur la base du souvenir des patients. Chacune de ces fonctions est évaluée sur une échelle de 4 points, un score de 0 représentant une fonction normale et un score de 3 représentant une perte de capacité à exécuter cette fonction.

Le score total est la somme des 4 sous-domaines, comprenant le domaine oculaire (0 à 6 points), respiratoire (0 à 3 points), bulbaire (0 à 9 points) et les membres/la motricité globale (0 à 6 points), pour un score total de 0 à 24, les valeurs les plus élevées indiquant un dysfonctionnement plus grave.

L'efficacité d'IMAAVY a également été mesurée à l'aide du score total QMG basé sur l'examen médical. QMG est un examen standardisé visant à évaluer la faiblesse musculaire à l'aide de 13 critères. Chacun de ces critères est évalué sur une échelle de 4 points, un score de 0 représentant l'absence d'une atteinte et un score de 3 représentant une atteinte grave. Les scores varient de 0 à 39, les scores plus élevés indiquant une atteinte plus importante.

Le critère d'évaluation principal de l'efficacité était la variation moyenne du score total MG-ADL par rapport à la valeur initiale aux semaines 22, 23 et 24 chez les patients atteints de MGg séropositifs. Une différence statistiquement significative en faveur d'IMAAVY a été observée pour la variation de la MG-ADL par rapport à la valeur initiale (voir tableau 2).

Un critère d'évaluation secondaire important était la variation moyenne du score QMG par rapport à la valeur initiale aux semaines 22 et 24 chez les patients atteints de MGg séropositifs. Une différence statistiquement significative en faveur d'IMAAVY a été observée pour la variation du score QMG par rapport à la valeur initiale (voir tableau 2).

Tableau 2: Variation moyenne du score total MG-ADL et du score total QMG dans l'étude gMG 1

1 Variation moyenne aux semaines 22, 23 et 24 par rapport à la valeur initiale.

2 Variation moyenne aux semaines 22 et 24 par rapport à la valeur initiale.

Tableau 3: Analyses des répondeurs MG-ADL et des répondeurs QMG dans l'étude gMG 1

Réponse dans le temps (phase d'extension en ouvert; continue)

Parmi les 153 patients séropositifs de la phase en double aveugle contrôlée contre placebo, 137 ont participé à la phase d'extension en ouvert et ont reçu du nipocalimab. Au moment de l'analyse, les améliorations moyennes des scores totaux MG-ADL et QMG ont été maintenues chez les patients qui ont initialement reçu du nipocalimab pendant la phase en double aveugle et qui ont continué à recevoir du nipocalimab pendant les 48 premières semaines (n = 52) ou 84 semaines (n = 20) de la phase d'extension en ouvert.

Pédiatrie

Adolescents atteints de MGg

La pharmacodynamique, la pharmacocinétique et l'efficacité d'IMAAVY dans le traitement de la myasthénie grave généralisée (MGg) chez les adolescents (âgés de 12 à moins de 18 ans) ont été évaluées dans une étude en ouvert (étude gMG 2; MYG2001) après 24 semaines.

L'étude incluait des patients qui remplissaient les critères suivants lors de l'examen préalable:

·Classification clinique selon MGFA: II à IV;

·Détection positive des anticorps anti-AChR ou anti-MuSK;

·Traitement avec une dose stable d'un traitement standard (SOC) avant l'inclusion, y compris les inhibiteurs de l'AChE, les stéroïdes ou les NSIST, soit en association, soit en monothérapie.

Huit patients ont été traités par IMAAVY selon le schéma posologique recommandé pendant 24 semaines (voir Posologie/Mode d'emploi). Les patients avaient un âge médian initial de 10,5 ans (0,5 à 13,4 ans) et le diagnostic avait été posé depuis une période médiane de 3,6 ans. Sept patients étaient de sexe féminin, 5 étaient d'origine asiatique, 1 de couleur de peau noire et 2 de couleur inconnue. Le score total MG-ADL moyen (ET) au début de l'étude était de 4,4 (2,26) et le score total QMG moyen (ET) de 13,3 (4,13). Tous les patients présentaient des anticorps anti-AChR.

À l'inclusion, 4 patients recevaient des inhibiteurs de l'AChE, 6 patients des stéroïdes et 7 patients des NSIST à des doses stables.

Le critère d'évaluation principal était l'effet d'IMAAVY sur le taux des IgG totales dans le sérum. À la semaine 24, le pourcentage médian de réduction du taux des IgG totales par rapport à la valeur initiale avant administration (n = 7) était de 73,3 %, ce qui correspond à la réduction des IgG observée chez les adultes dans l'étude gMG 1 (voir Pharmacodynamique). Pour les critères d'évaluation secondaires, la variation moyenne (ET) à la semaine 24 était de –2,57 (0,535) pour le score MG-ADL et de –4,93 (3,81) pour le score QMG. Le schéma d'amélioration correspondait à celui de l'étude gMG 1 chez l'adulte (voir Efficacité clinique).

Absorption

Après une perfusion intraveineuse unique de nipocalimab à des doses comprises entre 0,3 et 60 mg/kg chez des participants sains, la Cmax a augmenté de manière proportionnelle à la dose et l'ASC de manière plus que proportionnelle à la dose.

Distribution

Le volume de distribution moyen était de 1,1 à 2,7 l.

Métabolisme

Comme pour les IgG endogènes, on suppose que le nipocalimab est dégradé en petits peptides et acides aminés par des enzymes protéolytiques par des voies cataboliques.

Élimination

Le nipocalimab présente une pharmacocinétique concentration-dépendante. Après une administration intraveineuse unique de 15 mg/kg de nipocalimab, la clairance moyenne est de 0,0627 l/h et la demi-vie est de 29,3 heures. L'effet pharmacodynamique d'un anticorps monoclonal se maintient plus longtemps par rapport à l'élimination relative (voir Pharmacodynamique).

Linéarité

La pharmacocinétique du nipocalimab est non linéaire et dose-dépendante.

Analyse pharmacocinétique de population

Une analyse pharmacocinétique de population évaluant les effets de l'âge, du sexe et de l'origine ethnique n'a pas montré d'effet cliniquement significatif de ces co-variables sur l'exposition au nipocalimab.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

Aucune étude pharmacocinétique particulière n'a été réalisée chez des patients atteints de troubles de la fonction hépatique. IMAAVY n'est pas métabolisé par les enzymes du cytochrome P450. Par conséquent, une insuffisance hépatique ne devrait pas influencer la pharmacocinétique d'IMAAVY. D'après une analyse pharmacocinétique de population incluant des participants présentant une insuffisance hépatique légère à modérée, il n'y a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance du nipocalimab. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Troubles de la fonction rénale

Aucune étude pharmacocinétique particulière n'a été réalisée chez des patients atteints de troubles de la fonction rénale.

Il n'est pas attendu que l'insuffisance rénale influence la pharmacocinétique du nipocalimab. D'après une analyse pharmacocinétique de population incluant des participants présentant une insuffisance rénale légère à modérée, la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé [DFGe] de 30 à 90 ml/min/1,73 m2) n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la clairance du nipocalimab. Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Patients âgés (≥65 ans)

Aucune différence apparente de clairance et de volume de distribution n'a été observée chez les patients âgés de ≥65 ans par rapport aux patients de < 65 ans, ce qui indique qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patients âgés.

Adolescents (12 à 17 ans)

Après l'administration par voie intraveineuse de doses recommandées d'IMAAVY chez des participants adolescents âgés de 12 à 17 ans et atteints de MGg (n = 5), les concentrations sériques de nipocalimab observées à l'état d'équilibre étaient comprises dans l'intervalle des concentrations observées chez des sujets adultes atteints de MGg.

Carcinogénicité et mutagénicité

Aucune étude sur la carcinogénicité du nipocalimab n'a été réalisée.

Le potentiel mutagène du nipocalimab n'a pas été étudié.

Toxicité pour la reproduction

Sur la base de l'évaluation des organes reproducteurs (poids des organes et histopathologie) chez des singes ayant atteint la maturité sexuelle au cours de l'étude de 26 semaines avec administration intraveineuse, le nipocalimab n'a eu aucun effet sur la fertilité des mâles et des femelles à des doses allant jusqu'à 300 mg/kg/semaine. Les doses étudiées chez le singe ont entraîné des expositions correspondant à jusqu'à 44 fois le niveau d'exposition attendu avec la dose d'entretien recommandée pour l'homme pour la MGg en mg/kg.

Aucune étude n'a été réalisée pour évaluer les effets directs ou indirects potentiels du nipocalimab sur l'implantation, le développement précoce et l'organogenèse au cours du premier trimestre de la grossesse.

Dans l'étude ePPND, des singes cynomolgus gravides ont reçu du nipocalimab à des doses de 100 ou 300 mg/kg/semaine par bolus IV entre le jour de gestation 40 (2e trimestre) et la naissance (équivalant à 5 ou 24 fois l'exposition chez l'homme pour la dose d'entretien recommandée sur la base de l'ASC). Pendant ou peu de temps après l'administration, les mères ont développé des symptômes cliniques, notamment des vomissements, une respiration superficielle ou difficile, une salivation, des tremblements, des mouvements non coordonnés, des gonflements des extrémités et des selles liquides. Les symptômes cliniques se sont développés indépendamment de la dose. Chez les guenons gravides auxquelles le nipocalimab a été administré, quatre des vingt-cinq placentas ont présenté de grands infarctus placentaires centraux. Sur ces quatre grossesses, trois ont été associées à une perte fœtale ou à une mortinaissance. La NOAEL ne peut pas être déterminée en termes de toxicité maternelle et de toxicité pour le développement. La progéniture des mères traitées présentait de faibles taux d'IgG à la naissance. Chez les jeunes animaux, les taux d'IgG se sont rétablis dans les 6 mois. Il n'y a pas eu d'effet délétère sur la fonction immunitaire des jeunes des femelles traitées, ce qui a été évalué par un test de réponse des anticorps dépendants des lymphocytes T (TDAR).

Incompatibilités

Le médicament ne doit pas être utilisé en association avec des dispositifs d'administration, des poches de perfusion, des kits de perfusion ou des matériaux de filtration qui n'ont pas été testés pour vérifier la compatibilité et la stabilité pendant l'utilisation. Les matériaux compatibles sont listés à la section Instructions d'utilisation et remarques concernant la manipulation et l'élimination.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Stabilité après ouverture

Conditions de stockage de la solution diluée

Une fois diluée, la préparation pour perfusion ne contient pas de conservateurs. Sa stabilité chimique et physique «in use» a été démontrée pendant 24 heures entre 2 °C et 8 °C et 12 heures supplémentaires, temps de perfusion compris, entre 15 °C et 30 °C. Pour des raisons microbiologiques, la préparation prête à l'emploi devrait être utilisée immédiatement après la dilution. Si cela n'est pas possible, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur mais, de manière générale, l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C, sauf si la dilution se déroule dans des conditions aseptiques contrôlées et validées.

Ne pas congeler.

Remarques particulières concernant le stockage

Stockage du flacon

Conserver au réfrigérateur (2–8 °C). Ne pas congeler. Conserver le récipient dans l'emballage d'origine pour le protéger de la lumière. Ne pas agiter.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Instructions d'utilisation et remarques concernant la manipulation et l'élimination

Instructions pour la préparation et l'administration

La solution d'IMAAVY diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % peut être utilisée avec des poches pour perfusion en polyoléfine, polypropylène ou poly(chlorure de vinyle), ainsi que des kits de perfusion équipés de lignes en polybutadiène, polyéthylène, polyuréthane, polypropylène ou poly(chlorure de vinyle). La solution diluée doit toujours être administrée avec des filtres pour perfusion liant peu les protéines (en ligne ou en complément) en polyéthersulfone ou en polysulfone (taille des pores de 0,2 µm ou moins).

Avant l'administration, les flacons d'IMAAVY pour dose unique doivent être dilués dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (voir Préparation).

Préparation

Préparer la solution pour perfusion en utilisant des techniques aseptiques comme suit:

·Calculer la posologie (mg), le volume total de médicament (ml) de la solution d'IMAAVY requise et le nombre de flacons d'IMAAVY nécessaires en fonction du poids corporel actuel du patient (voir Posologie/Mode d'emploi). Pour chaque flacon unidose d'IMAAVY, la concentration est de 185 mg/ml.

·S'assurer que la solution contenue dans chaque flacon est incolore à légèrement brunâtre et exempte de particules visibles. Ne pas utiliser en cas de présence de particules visibles ou si la solution a changé de couleur (autre qu'incolore à légèrement brunâtre).

·Prélever délicatement le volume calculé de solution d'IMAAVY du(des) flacon(s) à l'aide de seringues (en polycarbonate ou en polypropylène) et d'aiguilles (en acier inoxydable). Jeter les résidus de flacons non utilisés.

·Diluer le volume total prélevé d'IMAAVY en l'ajoutant dans une poche de perfusion contenant:

·250 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % pour les patients pesant 40 kg ou plus

·100 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % pour les patients pesant moins de 40 kg

·Utiliser uniquement des poches de perfusion en polyoléfine, polypropylène ou poly(chlorure de vinyle).

·Agiter délicatement la poche de perfusion au moins dix fois afin de mélanger la solution. Ne pas agiter.

·Vérifier visuellement qu'une solution uniforme a été obtenue. Ne pas utiliser en présence de particules visibles ou d'un changement de couleur. Jeter le flacon de manière appropriée.

Administration

·Administrer la solution diluée par perfusion intraveineuse à l'aide d'un kit de perfusion muni de lignes en polybutadiène, polyéthylène, polyuréthane, polypropylène ou poly(chlorure de vinyle). L'administration doit toujours se faire à l'aide d'un filtre stérile, non pyrogène, liant peu les protéines, en polyéthersulfone ou en polysulfone (taille des pores de 0,2 µm ou moins).

·IMAAVY ne doit pas être perfusé en même temps que d'autres substances actives via le même accès intraveineux.

·Administrer IMAAVY par voie intraveineuse pendant environ 30 minutes pour la dose initiale (30 mg/kg) et pendant environ 15 minutes pour les doses suivantes (15 mg/kg).

·Si un effet indésirable survient pendant l'administration d'IMAAVY, la perfusion peut être ralentie ou arrêtée à la discrétion du médecin.

·Surveiller les patients pendant 30 minutes après chaque perfusion pour détecter tout signe ou symptôme de réaction liée à la perfusion ou de réaction d'hypersensibilité.

69588 (Swissmedic)

IMAAVY 300 mg/1.62 ml (185 mg/ml) conc perf 300 mg [A]

IMAAVY 1200 mg/6.5 ml (185 mg/ml) conc perf 1200 m [A]

Janssen-Cilag AG, Zoug, ZG.

Août 2025