Principes actifs

Elinzanetantum.

Excipients

All-rac-alpha-tocopherolum, macrogolglyceridorum caprylocaprates, glyceroli monocaprylocapras, glyceroli mono-oleas, polysorbatum 80 (E 433)

Enveloppe de la capsule: gelatina, sorbitolum 75 mg (E 420) et glycerolum (E 422), ferri oxidum rubrum, ferri oxidum flavum, titanii dioxidum (E 171)

Encre d'impression: ammoniae solutio concentrata, alcohol isopropylicus, macrogolum 400, polyvinylis acetas phthalas, propylenglycolum (E 1520), aqua purificata, ethanolum, ethylis acetas, titanii dioxidum (E 171)

Capsule molle de 60 mg d'élinzanétant.

Aspect

Capsule molle rouge opaque et de forme oblongue portant l'inscription «EZN60» en blanc.

Traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères

·chez les patientes postménoposées.

·provoqués par un traitement endocrinien adjuvant dans le cadre d'un cancer du sein chez les patientes adultes.

La dose quotidienne recommandée est de 120 mg d'élinzanétant (deux capsules de 60 mg) une fois par jour avant le coucher.

Aucune donnée n'est disponible à ce jour pour une durée de traitement supérieure à 12 mois. Le rapport bénéfice-risque doit par conséquent être régulièrement réévalué après la première année de traitement.

Prise oubliée

Si la prise d'une dose a été oubliée, la dose suivante doit être prise comme d'habitude le lendemain avant le coucher. Une dose oubliée ne doit pas être compensée par la prise d'une double dose le même jour.

Mode d'administration

Voie orale.

Les capsules doivent être avalées entières avec de l'eau. Les capsules ne doivent pas être mâchées, écrasées ou fractionnées d'une autre manière.

Les capsules peuvent être prises avec ou sans nourriture.

Instructions posologiques particulières

Patientes âgées

La sécurité et l'efficacité de l'élinzanétant chez les femmes âgées de plus de 65 ans n'ont pas été établies. Aucune recommandation posologique ne peut être formulée pour ce groupe de patientes.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de l'élinzanétant n'ont pas été étudiées chez l'enfant et l'adolescent de moins de 18 ans. Lynkuet n'est pas indiqué dans ce groupe d'âge.

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles chroniques légers de la fonction hépatique (Child-Pugh A).

L'utilisation de l'élinzanétant n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'insuffisance hépatique chronique modérée (Child-Pugh B) (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique», section «Cinétique pour certains groupes de patients»).

L'élinzanétant est contre-indiqué chez les patientes présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C).

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez les patientes présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale (DFGe de 30 à 89 ml/min/1,73 m2).

L'utilisation de l'élinzanétant n'est pas recommandée chez les patientes atteintes d'insuffisance rénale sévère (DFGe < 30 ml/min/1,73 m2) (voir «Pharmacocinétique», section «Cinétique pour certains groupes de patients»).

Co-administration d'inhibiteurs du CYP3A4

L'utilisation concomitante de l'élinzanétant et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée.

En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose quotidienne recommandée est de 60 mg d'élinzanétant (1 capsule de 60 mg), à prendre une fois par jour le soir avant le coucher (voir «Interactions»). Au terme de l'arrêt de l'inhibiteur modéré du CYP3A4, Lynkuet peut être à nouveau administré à la dose usuelle de 120 mg une fois par jour après 3 à 5 demi-vies de l'inhibiteur. Cet ajustement posologique se base sur des modélisations et n'a pas été évalué dans le cadre des études cliniques.

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs faibles du CYP3A4.

·Insuffisance hépatique sévère

·Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (voir «Mises en garde et précautions» et «Interactions»)

·Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients (voir «Composition»)

·Grossesse avérée ou présumée

Convulsion

Des cas de crises convulsives ont été rapportés chez des patientes traitées par l'élinzanétant, tant au cours d'études cliniques qu'après la mise sur le marché (voir «Effets indésirables»).

Les patientes doivent être informées du risque potentiel de crises convulsives. Le traitement par l'élinzanétant chez les patientes ayant des antécédents de crises convulsives ou présentant des états cliniques susceptibles d'abaisser le seuil convulsif, y compris la prise concomitante de médicaments correspondants, nécessite une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Effets sur le système nerveux central

Il convient d'informer les patientes que le traitement par l'élinzanétant peut entraîner des effets sur le système nerveux central, notamment de la fatigue, de l'envie de dormir et des sensations vertigineuses (voir «Effets sur l'aptitude à conduire et à utiliser des machines» et «Effets indésirables»).

Il convient d'informer les patientes présentant des symptômes vasomoteurs (SVM) dus à un traitement endocrinien adjuvant que le traitement par l'élinzanétant peut entraîner une humeur dépressive et une dépression (voir «Effets indésirables»).

Interactions cliniquement pertinentes

Les inhibiteurs de l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) diminuent la clairance de l'élinzanétant, ce qui entraîne une augmentation de l'exposition. L'utilisation concomitante de l'élinzanétant et d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 est contre-indiquée. En cas d'utilisation concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4, la dose d'élinzanétant doit être ajustée (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Interactions»).

Les inducteurs puissants ou modérés du CYP3A4 réduisent l'exposition à l'élinzanétant. En cas d'utilisation concomitante d'un inducteur puissant ou modéré du CYP3A4, la patiente doit être informée que l'efficacité de l'élinzanétant peut être diminuée. Aucune donnée sur un ajustement posologique éventuel n'est disponible. Un tel ajustement est déconseillé, notamment en raison de la cinétique d'absorption non linéaire de l'élinzanétant (voir «Pharmacocinétique»).

Sécurité hépatique

Les études cliniques menées avec l'élinzanétant n'ont jusqu'à présent pas mis en évidence de signes clairs d'hépatotoxicité, comme cela a été observé avec un autre antagoniste du récepteur NK-3. Toutefois, des élévations des transaminases ont été rapportées dans le cadre d'un traitement par l'élinzanétant (voir «Effets indésirables»). En raison du nombre limité de patientes qui ont été traitées à ce jour par l'élinzanétant dans le cadre d'études cliniques, d'éventuels effets indésirables hépatiques ne peuvent toutefois pas être totalement exclus dans des cas rares.

Patientes présentant une altération de la fonction hépatique

L'utilisation de l'élinzanétant n'est pas recommandée chez les patientes présentant une insuffisance hépatique modérée. Si ces patientes sont tout de même traitées par Lynkuet, les valeurs hépatiques doivent être étroitement surveillées (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Traitement hormonal substitutif (THS)

L'utilisation concomitante de l'élinzanétant et d'un THS n'a pas été étudiée. Par conséquent, l'utilisation de Lynkuet avec un THS systémique n'est pas recommandée.

L'élinzanétant en association avec d'autres traitements du cancer du sein

L'utilisation de l'élinzanétant a été évaluée en association avec un traitement endocrinien adjuvant (TEA) à base d'inhibiteurs de l'aromatase ou de tamoxifène, avec ou sans agonistes de la GnRH. La décision de traiter par l'élinzanétant des femmes recevant des médicaments autres que ceux étudiés dans les études cliniques doit reposer sur une évaluation individuelle du rapport bénéfice/risque.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Ce médicament contient 75 mg de sorbitol (E 420) par capsule molle. L'effet additif des produits administrés concomitamment contenant du sorbitol (ou du fructose) et l'apport alimentaire de sorbitol (ou de fructose) doit être pris en compte. La teneur en sorbitol dans les médicaments à usage oral peut affecter la biodisponibilité d'autres médicaments à usage oral administrés de façon concomitante.

Interactions pharmacocinétiques

Effet d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'élinzanétant

L'élinzanétant est métabolisé principalement par l'isoforme 3A4 du cytochrome P450 (CYP3A4) et est un substrat pour la protéine de transport P-glycoprotéine (P-gp). Par conséquent, les médicaments inducteurs ou inhibiteurs du CYP3A peuvent avoir une influence sur la clairance de l'élinzanétant.

Chez les patientes qui prennent des inhibiteurs modérés du CYP3A4 (p.ex. érythromycine, ciprofloxacine, fluconazole, vérapamil), la dose quotidienne recommandée de Lynkuet est de 60 mg (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions»).

L'utilisation concomitante de Lynkuet et de jus de pamplemousse n'est pas recommandée.

Étant donné que l'élinzanétant a une grande perméabilité membranaire et est principalement éliminé par métabolisme, des interactions cliniquement pertinentes avec les inhibiteurs de la P-gp ne sont pas attendues.

Le tableau 1 présente le rapport des moyennes géométriques («geometric mean ratio» [GMR]) des paramètres pharmacocinétiques de l'élinzanétant en cas d'administration avec/sans traitement concomitant (intervalle de confiance [IC] à 90 %).

Tableau 1: Interactions entre l'élinzanétant et d'autres médicaments en termes d'influence d'autres médicaments sur la pharmacocinétique de l'élinzanétant

Effet de l'élinzanétant sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

In vitro, l'élinzanétant est un inhibiteur et un inducteur du CYP3A4 humain. En outre, in vitro, l'élinzanétant est un inhibiteur des transporteurs BCRP, P-gp et OATP1B3. L'élinzanétant pourrait donc avoir une influence sur l'exposition aux médicaments qui sont principalement éliminés par le CYP3A4 ou les transporteurs BCRP, P-gp et OATP1B3. Des études cliniques d'interaction effectuées avec le midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, ont révélé que l'élinzanétant à dose thérapeutique est un inhibiteur faible du CYP3A4 chez l'humain. Cela n'a aucune pertinence clinique.

Une légère augmentation de l'exposition a été observée après administration concomitante d'élinzanétant et de rosuvastatine, un substrat de la BCRP et de l'OATP. Celle-ci n'a cependant aucune pertinence clinique.

Aucun effet clinique pertinent n'a été observé sur l'exposition au dabigatran, un substrat de la P-gp, après administration concomitante d'élinzanétant.

Le tableau 2 présente le rapport des moyennes géométriques («geometric mean ratio» [GMR]) des paramètres pharmacocinétiques du traitement concomitant en cas d'administration avec/sans élinzanétant (intervalle de confiance [IC] à 90 %).

Tableau 2: Interactions entre l'élinzanétant et d'autres médicaments en termes d'effet de l'élinzanétant sur d'autres médicaments

Grossesse

Il n'existe pas de données concernant l'utilisation de l'élinzanétant chez la femme enceinte. En cas de grossesse survenant pendant le traitement par Lynkuet, celui-ci doit être interrompu.

Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir «Données précliniques»).

Lynkuet est contre-indiqué pendant la grossesse (voir «Contre-indications»). Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant les deux semaines qui suivent la fin de celui-ci. Pour ce groupe de patientes, il est recommandé d'utiliser des contraceptifs non hormonaux.

Allaitement

Aucune donnée n'est disponible sur l'éventuel passage de l'élinzanétant ou de ses métabolites dans le lait maternel humain et on ne sait pas si l'élinzanétant pourrait avoir une influence sur la production de lait ou sur le nourrisson allaité.

L'élinzanétant et ses métabolites passent dans le lait chez l'animal (voir «Données précliniques»). Les concentrations d'élinzanétant étaient plus élevées dans le lait que dans le plasma. L'utilisation de Lynkuet n'est pas recommandée chez les femmes qui allaitent.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur l'influence potentielle de l'élinzanétant sur la fertilité humaine.

Chez la rate, une altération de la fertilité a été observée après des expositions nettement supérieures à l'exposition à la posologie thérapeutique chez l'humain (voir «Données précliniques»).

L'aptitude à la conduite a été évaluée après l'administration d'élinzanétant dans le cadre d'une étude clinique à l'aide d'une simulation de conduite sur ordinateur. En comparaison avec le placebo, une légère altération de l'aptitude à la conduite a été observée après la première administration, mais pas après des prises multiples. La valeur seuil prédéfinie validée indiquant une altération de l'aptitude à la conduite n'a toutefois pas été dépassée.

Il faut cependant informer l'utilisatrice d'être prudente lors de la conduite d'un véhicule ou de l'utilisation de machines si des symptômes tels que fatigue, sensation de vertiges ou somnolence surviennent pendant le traitement par Lynkuet (voir «Mises en garde et précautions», «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»).

Traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères chez les patientes postménopausées

Les informations relatives au profil de sécurité reposent sur les données issues de 4 études de phase II et III (SWITCH-1, OASIS 1/2/3), dans lesquelles un total de n = 1113 patientes postménopausées présentant des SVM ont reçu au moins une dose de 120 mg d'élinzanétant, ainsi que sur les données de la phase post-commercialisation. Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥5%) sous élinzanétant étaient les céphalées et la fatigue.

Traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères provoqués par un traitement endocrinien adjuvant

Les informations relatives au profil de sécurité reposent sur les données issues d'une étude de phase III (OASIS 4), dans laquelle n = 465 patientes présentant des SVM provoqués par un traitement endocrinien adjuvant ont reçu au moins une dose d'élinzanétant à 120 mg, ainsi que sur les données de la phase post-commercialisation.

Les effets indésirables les plus fréquemment observés (≥5%) sous élinzanétant étaient la fatigue, l'envie de dormir, la diarrhée, la dépression et les crampes musculaires.

Les effets indésirables observés lors des études cliniques sont présentés ci-dessous par classes de systèmes d'organes (selon la classification MedDRA) et par fréquence. Les catégories de fréquence sont définies comme suit: très fréquent: ≥1/10, fréquent: ≥1/100 à < 1/10, occasionnel: ≥1/1000 à < 1/100, rare: ≥1/10 000 à < 1/1000, très rare: < 1/10 000.

Tableau 3: Effets indésirables observés avec l'élinzanétant

* Voir «Description d'effets indésirables spécifiques»

Description d'effets indésirables spécifiques

Convulsion

Dans le cadre d'études cliniques, seules quelques patientes ayant des antécédents de convulsions ont été traitées par l'élinzanétant. Chez l'une de ces patientes présentant des antécédents de convulsions, une crise convulsive est survenue après une longue période sans crise, suite au début du traitement par l'élinzanétant. Après la mise sur le marché, des convulsions ont été rapportées chez des patientes, dont certaines avaient des antécédents de convulsions et/ou recevaient des traitements concomitants susceptibles d'abaisser le seuil convulsif.

Réaction de photosensibilité

Dans les données de sécurité regroupées (SWITCH-1, OASIS 1/2/3) portant sur une période allant jusqu'à 52 semaines, des réactions de photosensibilité ont été rapportées chez 0,4 % des patientes traitées par l'élinzanétant et chez 0,1 % des patientes traitées par placebo.

Dans l'étude OASIS 4, portant sur une durée allant jusqu'à 52 semaines, des réactions de photosensibilité ont été rapportées chez 0,9 % des patientes traitées par l'élinzanétant et chez 0,6 % des patientes traitées par placebo.

Élévation de l'ALT et de l'AST

Dans les données de sécurité regroupées (SWITCH-1, OASIS 1/2/3) portant sur une période allant jusqu'à 52 semaines, l'événement «élévation de l'ALT» a été signalé chez 0,6% des patientes traitées par l'élinzanétant et chez 0,5% des patientes traitées par placebo. L'événement «élévation de l'AST» a été rapporté chez 0,4% des patientes traitées par l'élinzanétant et chez 0,5% des patientes traitées par placebo. Dans l'étude OASIS 4, menée sur une période allant jusqu'à 52 semaines, l'événement «élévation de l'ALT» a été rapporté chez 1,1% des patientes traitées par l'élinzanétant et chez 0,6% des patientes traitées par placebo. L'événement «élévation de l'AST» a été rapporté chez 0,6% des patientes traitées par l'élinzanétant et chez aucune des patientes traitées par placebo.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucun cas de surdosage n'a été rapporté à ce jour.

Symptômes

Des doses uniques allant jusqu'à 600 mg d'élinzanétant ont été évaluées dans le cadre d'études cliniques effectuées chez des sujets sains. Les effets indésirables qui étaient survenus à des doses élevées étaient comparables à ceux observés à la dose thérapeutique, ils apparaissaient toutefois un peu plus fréquemment et étaient d'intensité modérément plus élevée. Aucun autre effet indésirable n'a été observé lors de l'administration de doses quotidiennes allant jusqu'à 240 mg pendant 5 jours. Des effets toxiques limitant la dose n'ont pas été observés dans la plage posologique évaluée.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique.

En cas de surdosage, la patiente doit être étroitement surveillée. Un traitement de soutien adapté aux symptômes doit être envisagé.

Code ATC

G02CX07

Mécanisme d'action

L'élinzanétant est un antagoniste sélectif non hormonal des récepteurs de la neurokinine 1 (NK1) et de la neurokinine 3 (NK3) qui bloque la signalisation des récepteurs NK1 et NK3 au niveau des neurones kisspeptine, neurokinine B et dynorphine (KNDy) et module ainsi l'activité neuronale impliquée dans la thermorégulation et la régulation du sommeil. La baisse du taux d'œstrogènes pendant la ménopause ou le blocage de l'action des œstrogènes par un traitement endocrinien adjuvant sont associés à une hyperactivation des neurones KNDy situés dans l'hypothalamus, ce qui induit une modification de l'activité du centre thermorégulateur et du centre régulateur du sommeil. Il en résulte des symptômes vasomoteurs (SVM).

L'élinzanétant a une grande affinité pour les récepteurs NK1 humains (valeurs de pKi de 8,7 à 10,2) et les récepteurs NK3 humains (valeurs pKi de 8,0 à 8,8), mais pas pour les récepteurs NK2 humains (pKi de seulement 6,0). L'élinzanétant est plus de 100 fois plus sélectif pour le récepteur NK3 humain et plus de 300 fois plus sélectif pour le récepteur NK1 humain que pour de nombreux autres récepteurs non NK et pour les off-targets.

Pharmacodynamique

Pharmacodynamique de sécurité

Aucun allongement cliniquement pertinent de l'intervalle Qtc n'a été observé après administration d'une dose unique d'élinzanétant par voie orale à des doses allant jusqu'à 5 fois la dose recommandée.

Efficacité clinique

Traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères chez les patientes postménopausées

L'efficacité de l'élinzanétant a été évaluée dans le cadre de deux études randomisées, multicentriques, en double aveugle, contrôlées contre placebo (études OASIS 1 et 2) réalisées chez au total n = 796 patientes post-ménopausées. Les patientes âgées de 40 à 65 ans ayant présenté, au cours d'une phase de sélection, au moins 50 bouffées de chaleur modérées à sévères pendant une période de 7 jours consécutifs pouvaient être incluses. Les patientes ont été traitées lors d'une phase en double aveugle d'une durée de 12 semaines soit par 120 mg d'élinzanétant soit par un placebo. Ensuite, toutes les patientes ont reçu 120 mg d'élinzanétant pendant 14 semaines supplémentaires.

L'âge moyen des patientes incluses était de 54,6 ans. 80,4 % des patientes étaient d'origine caucasienne, 17,1 % d'origine noire ou afro-américaine et 0,5 % d'origine asiatique.

La population de l'étude comprenait des patientes en ménopause naturelle et des patientes ayant subi une hystérectomie (39 %) ou une ovariectomie (21 %). 31 % des patientes avaient déjà suivi un traitement hormonal substitutif (THS).

Chacune des études comprenait quatre critères d'évaluation principaux, à savoir la variation moyenne de la fréquence et de la sévérité des SVM modérés à sévères de l'inclusion à la semaine 4 et 12, en prenant en compte autant les SVM survenant dans la journée que les SVM nocturnes. À cet effet, la survenue des bouffées de chaleur a été saisie dans un journal électronique. Les principaux critères d'évaluation secondaires étaient la variation moyenne de la fréquence des bouffées de chaleur modérées à sévères de l'inclusion à la semaine 1 selon le journal rempli quotidiennement, la variation moyenne de l'auto-évaluation par les patientes (patient reported outcome, PRO) au moyen du score T total du questionnaire PROMIS SD SF 8b évaluant les troubles du sommeil et du score total du questionnaire MENQOL évaluant la qualité de vie en lien avec la ménopause de l'inclusion à la semaine 12.

Une supériorité statistiquement significative de l'élinzanétant par rapport au placebo a été démontrée concernant les quatre critères d'évaluation principaux pour les deux études. D'après les données groupées des deux études, le nombre quotidien de SVM modérés à sévères a diminué avec l'élinzanétant jusqu'à la semaine 12 de 9,2 par rapport à la valeur à l'inclusion de 14,0. Avec le placebo, la diminution a été de 6,0 durant cette période par rapport à la valeur à l'inclusion de 15,2. Après seulement 4 semaines, une différence significative et cliniquement pertinente a été observée entre l'élinzanétant (diminution des SVM de 8,05 par jour) et le placebo (diminution de 4,9).

Le score de sévérité à l'inclusion était d'env. 2,5 dans les deux groupes de traitement. Il a diminué de 0,9 avec l'élinzanétant et de 0,6 avec le placebo jusqu'à la semaine 12. Là aussi, après seulement 4 semaines, une différence significative a été observée entre les deux groupes. Les résultats des critères d'évaluation secondaires étudiés (dont le score T total du questionnaire PROMIS SD SF 8b évaluant les troubles du sommeil et le score total du questionnaire MENQOL évaluant la qualité de vie en lien avec la ménopause) étaient cohérents à cet égard.

Dès la première semaine de traitement, une diminution cliniquement pertinente de la fréquence et de la sévérité des SVM modérés à sévères a été observée. L'efficacité s'est maintenue pendant les 26 semaines de traitement.

L'efficacité de l'élinzanétant a été évaluée dans une autre étude de phase III, randomisée, multicentrique, en double aveugle, contrôlée contre placebo (étude OASIS 3), réalisée chez n = 628 femmes post-ménopausées, pendant une durée maximale de 12 mois. L'efficacité de l'élinzanétant s'est maintenue jusqu'à la fin du traitement.

Traitement des symptômes vasomoteurs (SVM) modérés à sévères provoqués par un traitement endocrinien adjuvant

L'efficacité de l'élinzanétant a été évaluée dans le cadre d'une étude randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo et multicentrique (OASIS 4) menée chez des patientes atteintes d'un cancer du sein à récepteurs hormonaux positifs. Au total, n = 474 patientes ont été randomisées selon un rapport de 2:1 pour recevoir soit l'élinzanétant, soit un placebo, une fois par jour avant le coucher pendant une période de 12 semaines, suivie d'un traitement par l'élinzanétant pendant 40 semaines, ce qui correspond à une durée totale de traitement pouvant aller jusqu'à 52 semaines. Les patientes présentant au moins 35 bouffées de chaleur modérées à sévères par semaine, y compris des bouffées de chaleur nocturnes, ont été incluses dans l'étude OASIS 4. Toutes les patientes ont reçu concomitamment un traitement endocrinien adjuvant par tamoxifène (56% au total, dont 27% recevaient concomitamment de la GnRH) ou par inhibiteurs de l'aromatase (44% au total, dont 31% recevaient concomitamment de la GnRH).

L'âge moyen des patientes incluses était de 51 ans (fourchette d'âge: 28 à 70 ans). 88,2% des patientes étaient de race blanche, 1,5% noires ou afro-américaines, 0,4% asiatiques et 2,5% d'origine hispanique ou latino-américaine. La population étudiée comprenait des patientes ayant déjà subi une hystérectomie (12,4%) ou une ovariectomie unilatérale ou bilatérale (12,2%). Les critères d'évaluation principaux étaient la variation moyenne de la fréquence des bouffées de chaleur modérées à sévères entre le début de l'étude et les semaines 4 et 12, y compris les bouffées de chaleur diurnes et nocturnes, mesurées à l'aide d'un journal électronique.

Les critères d'évaluation secondaires importants étaient la variation moyenne de l'auto-évaluation des patientes (résultat rapporté par la patiente, PRO) à l'aide du score T global PROMIS SD SF 8b pour l'évaluation des troubles du sommeil, et le score global MENQOL pour l'évaluation de la qualité de vie liée à la ménopause, entre le début de l'étude et la semaine 12.

Le groupe traité par l'élinzanétant a présenté une réduction statistiquement significative de la fréquence des bouffées de chaleur modérées à sévères entre le début de l'étude et les semaines 4 et 12, par rapport au placebo.

Sous élinzanétant, le nombre quotidien de SVM modérés à sévères a diminué de 7,5 par rapport à la valeur initiale de 11,4 jusqu'à la semaine 12. Sous placebo, la diminution sur cette période était de 4,2, pour une valeur initiale de 11,5. Au bout de 4 semaines, une différence significative a été observée entre l'élinzanétant (diminution de 6,5 SVM par jour) et le placebo (diminution de 3). Chez les patientes ayant reçu un traitement endocrinien adjuvant par tamoxifène ou par inhibiteurs de l'aromatase, la réduction du nombre quotidien moyen de SVM modérés à sévères à la semaine 12 par rapport à la valeur initiale était, en moyenne (écart-type), la suivante:

·Sous-groupe «tamoxifène»: -8,07 (7,15) dans le groupe élinzanétant [N = 160] contre -3,01 (4,90) dans le groupe placebo [N = 85];

·Sous-groupe des inhibiteurs de l'aromatase: -7,39 (4,72) [N = 132] dans le groupe élinzanétant contre -5,84 (7,07) [N = 62] dans le groupe placebo.

Pour l'élinzanétant, une supériorité statistiquement significative par rapport au placebo a été démontrée pour les critères d'évaluation secondaires clés que sont l'amélioration du score T global PROMIS SD SF 8b (troubles du sommeil) et du score global MENQOL de qualité de vie à la ménopause, entre l'évaluation initiale et la semaine 12.

Le score PROMIS SD SF 8b était d'environ 60,6 et 60,5 respectivement pour le groupe élinzanétant et le groupe placebo au début de l'étude. À la semaine 12, il avait diminué de 10 avec l'élinzanétant et de 3,9 avec le placebo. Le score global MENQOL à l'inclusion était d'environ 4,8 pour les groupes élinzanétant et placebo. À la semaine 12, il avait diminué de 1,2 avec l'élinzanétant et de 0,55 avec le placebo.

Sécurité endométriale

La sécurité endométriale de l'élinzanétant a été évaluée au cours des études OASIS 1 et 2 (chacune d'une durée de 6 mois) et de l'étude OASIS 3 (d'une durée de 12 mois) au moyen d'une échographie transvaginale et de biopsies de l'endomètre. On disposait de biopsies évaluables de 116 patientes après une durée de traitement de 12 mois par l'élinzanétant. L'échographie transvaginale n'a révélé aucun indice d'augmentation de l'épaisseur de l'endomètre. L'examen des biopsies de l'endomètre n'a pas mis en évidence de cas d'hyperplasie de l'endomètre ou de tumeurs malignes de l'endomètre.

Sécurité osseuse

Des examens d'imagerie DEXA visant à mesurer la densité minérale osseuse (DMO) ont été réalisés dans un sous-groupe de n = 343 patientes de l'étude OASIS 3 à l'inclusion et après un traitement d'une durée de 12 mois. La variation moyenne en pourcentage de la DMO par rapport à l'inclusion était comparable avec l'élinzanétant et avec le placebo et correspondait à la variation par an attendue dans ce groupe d'âge.

Les variables d'exposition à l'élinzanétant à l'état d'équilibre chez les femmes présentant des SVM qui prennent 120 mg d'élinzanétant par jour sont les suivantes: L'ASC (0-24) ss est de 8572,0 h∙µg/l avec un coefficient de variation (CV) géométrique de 46,7 %. La concentration plasmatique maximale à l'état d'équilibre (Cmax, ss) est de 1 422,7 µg/l avec un CV géométrique de 34,8 %.

L'élinzanétant est pratiquement insoluble dans l'eau et légèrement soluble en milieu acide.

Absorption

La Cmax et l'ASC de l'élinzanétant ont augmenté de manière disproportionnelle dans la plage posologique comprise entre 40 et 160 mg une fois par jour.

Les concentrations plasmatiques à l'état d'équilibre ont été atteintes 5 à 7 jours après la prise quotidienne d'élinzanétant, une accumulation modérée (< 2 fois plus élevée) ayant été observée.

L'intervalle de temps médian jusqu'à ce que la Cmax d'élinzanétant soit atteinte était de 1,0 (1 à 4) heure. La biodisponibilité absolue de l'élinzanétant est de 52 %.

Après la prise de nourriture, une prolongation du Tmax atteignant 2,5 à 3,5 heures après l'administration de la dose et une réduction de la Cmax d'env. 70 % et de l'ASC de 30 à 40 % ont été observées. La concentration plasmatique minimale Ctrough est restée inchangée indépendamment de la prise de nourriture.

Distribution

Après administration intraveineuse, le volume de distribution moyen à l'état d'équilibre (Vss) de l'élinzanétant était de 137 l, ce qui indique une importante distribution extravasculaire. La liaison de l'élinzanétant aux protéines plasmatiques est importante (99,7 %) et est sujette à des variabilités liées au cycle nycthéméral. Le rapport sang/plasma se situe entre 0,6 et 0,7.

L'exposition à l'élinzanétant dans le cerveau humain a été démontrée dans des essais cliniques au moyen d'une tomographie par émission de positons (TEP).

Métabolisme

L'élinzanétant est principalement transformé par le CYP3A4 en trois métabolites actifs. Ces métabolites ont un effet aussi puissant sur les récepteurs NK1 et NK3 humains que l'élinzanétant.

À l'état d'équilibre, la moyenne géométrique de l'ASCss dans le plasma correspondait pour les trois principaux métabolites respectivement à 53 %, 29 % et 27 % de l'ASCss de la substance mère (sur la base d'un modèle pharmacocinétique de population [popPC]).

Élimination

La clairance de l'élinzanétant était de 8,77 l/h après administration d'une dose unique par voie intraveineuse.

Après administration orale d'élinzanétant, env. 90 % de la dose ont été éliminés par les selles (principalement sous forme de métabolites) et moins de 1 % avec l'urine. La demi-vie de l'élinzanétant était d'env. 45 heures chez les femmes présentant des symptômes vasomoteurs.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patientes présentant des troubles de la fonction hépatique

Chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe A de Child-Pugh (troubles légers), une augmentation de 1,2 fois de la Cmax et une augmentation de 1,5 fois de l'ASC (0-24) ont été observées après l'administration de doses multiples de 120 mg d'élinzanétant en comparaison avec les femmes ayant une fonction hépatique normale. Chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe B de Child-Pugh (troubles modérés), la Cmax moyenne et l'ASC (0-24) moyenne de l'élinzanétant ont augmenté de 2,3 fois.

L'élinzanétant n'a pas été étudié chez les patientes présentant des troubles chroniques de la fonction hépatique de classe C de Child-Pugh (troubles sévères).

Patientes présentant des troubles de la fonction rénale

Chez les patientes présentant des troubles modérés de la fonction rénale (DFGe de 30 à 59 ml/min/1,73 m2), une augmentation de 2,3 fois de la Cmax, non liée et une augmentation de 2,2 fois de l'ASC non liée ont été observées après l'administration d'une dose unique de 120 mg d'élinzanétant. Chez les patientes présentant des troubles sévères de la fonction rénale (DFGe inférieur à 30 ml/min/1,73 m2), une augmentation de 1,9 fois de la Cmax, non liée et de l'ASC non liée a été observée.

Chez les patientes présentant des troubles légers ou modérés de la fonction rénale, les analyses pharmacocinétiques de population des données issues des études cliniques ont mis en évidence une exposition similaire (ASC) à l'élinzanétant et une concentration plasmatique maximale (Cmax) d'élinzanétant similaire à celles observées chez des patientes ayant une fonction rénale normale.

L'élinzanétant n'a pas été étudié chez les patientes présentant une insuffisance rénale terminale (DFGe < 15 ml/min/1,73 m2).

L'âge, l'IMC, l'origine (caucasienne, noire ou afro-américaine) et l'ethnie n'avaient aucune influence cliniquement pertinente sur la pharmacocinétique de l'élinzanétant.

Toxicité systémique

Des études sur la toxicité avec une administration répétée d'élinzanétant ont été effectuées chez le rat et le singe cynomolgus. Chez les rates, l'administration quotidienne d'élinzanétant pendant 4 semaines à des doses de 100 mg/kg/jour (40 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine) a entraîné la production de mucus de l'épithélium vaginal, une atrophie utérine et des corps jaunes persistants.

Lors d'une étude d'une durée de 13 semaines effectuée chez le rat, le traitement par l'élinzanétant administré quotidiennement deux fois par jour aux mâles à des doses ≥50 mg/kg/jour et aux femelles à des doses ≥20 mg/kg/jour (respectivement 4 et 7 fois l'ASC (0–24 h) par rapport à la dose thérapeutique humaine) a provoqué des tremblements et des contractions musculaires (observées pour la première fois le 24e jour) et des convulsions (à partir du 34e jour) chez 10 des 106 animaux.

Au cours de la même étude, l'administration quotidienne d'élinzanétant à partir de doses de 100 mg/kg/jour (16 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine) a induit une dégénérescence et une nécrose musculosquelettique. Des convulsions ont également été observées dans le cadre d'une étude d'une durée de 2 ans effectuée chez le rat à partir de doses de 60 mg/kg/jour (20 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).

Chez le singe cynomolgus, l'administration quotidienne d'élinzanétant à partir de doses de 60 mg/kg/jour deux fois par jour pendant 39 semaines a entraîné une diminution de l'activité cyclique ovarienne.

En outre, des diarrhées ont été observées chez les femelles à une dose de 80 mg/kg/jour et chez les mâles non seulement à une dose de 30 mg/kg/jour, mais aussi à une dose de 80 mg/kg/jour. L'exposition (ASC (0-24h)) à ces doses était comparable à celle observée à la dose recommandée chez l'humain.

Toxicité pour la reproduction

Dans le cadre des études sur le développement embryofœtal effectuées avec l'élinzanétant, aucun indice de létalité ou de tératogénicité embryofœtale n'a été relevé à des doses élevées allant jusqu'à 100 mg/kg/jour chez le rat et jusqu'à 140 mg/kg/jour chez le lapin (respectivement 23 fois et 1 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).

Au cours de l'étude sur la fertilité et le développement embryofœtal précoce effectuée chez la rate, une proportion accrue de pertes d'embryons pré- et post-implantatoires entraînant une diminution de la taille des portées et une réduction du poids corporel des fœtus, a été constatée à la dose de 100 mg/kg/jour (16 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine). Ces effets n'ont pas été observés après l'administration de doses de 25 mg/kg/jour (4 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).

Lors des études sur le développement prénatal et postnatal effectuées chez le rat, des pertes post-implantatoires, une prolongation de la durée de gestation, une mise bas retardée et une dystocie chez les femelles F0 et un poids réduit des jeunes animaux ont été observés à des doses de 100 mg/kg/jour (23 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine). Un nombre accru de pertes totales de la portée, et en conséquence, une diminution de la viabilité des jeunes animaux ont été observés le 5e jour postnatal à des doses correspondant à l'exposition thérapeutique humaine.

Après administration d'élinzanétant radiomarqué à des rates allaitantes, env. 6 % de la dose d'élinzanétant ont été excrétés dans le lait.

Génotoxicité

Aucun potentiel génotoxique de l'élinzanétant n'a été mis en évidence lors d'une série de tests de génotoxicité in vitro et in vivo, comprenant un test de mutation bactérienne (test d'Ames), un test de lymphome de souris et un test du micronoyau sur moelle osseuse in vivo effectués chez le rat. Les tests de génotoxicité in vitro (test d'Ames et test du micronoyau) effectués sur les principaux métabolites humains de l'élinzanétant se sont également révélés négatifs.

Carcinogénicité

Une augmentation des tumeurs utérines et des lymphomes a été rapportée dans le cadre d'une étude de carcinogénicité d'une durée de 2 ans effectuée avec l'élinzanétant chez le rat. Ces anomalies ont été observées à partir d'une dose de 60 mg/kg/jour correspondant au moins à 29 fois l'ASC(0-24)totale à la dose thérapeutique humaine et ne sont donc pas considérées comme étant cliniquement pertinentes. Ces effets n'ont pas été observés à une dose correspondant à 7 fois l'ASC(0-24) totale à la dose thérapeutique humaine. L'incidence accrue de tumeurs utérines chez des rates âgées, subissant une sénescence reproductive associée à une diminution marquée du poids corporel, est similaire aux effets qui sont observés dans le cadre des études de restriction alimentaire effectuées chez le rat et en cas d'hypoprolactinémie chronique induite par les médicaments, un mécanisme d'action spécifique au rat, qui n'est pas pertinent chez l'humain.

Lors d'une étude sur la carcinogénicité d'une durée de 26 semaines effectuée avec l'élinzanétant chez des souris transgéniques, aucune tumeur liée au médicament n'a été observée à la dose maximale de 85 ou 70 mg/kg/jour chez les mâles et les femelles (respectivement 3 et 2 fois l'ASC (0-24) à la dose thérapeutique humaine).

Pharmacologie de sécurité

Les données non cliniques issues des études conventionnelles sur la pharmacodynamique secondaire, la pharmacologie de sécurité et le potentiel d'abus n'ont dans l'ensemble pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans le cadre d'une batterie de base d'études sur la pharmacologie de sécurité, l'élinzanétant n'a induit aucun effet respiratoire aigu ou neurocomportemental chez le rat à des doses allant jusqu'à 100 mg/kg; à cette dose, la Cmax non liée moyenne à l'état d'équilibre était 28 fois plus élevée que la Cmax humaine de 1 423 ng/ml (= 7,1 nM libre) à une dose de 120 mg/jour. Lors d'une étude évaluant les effets cardiovasculaires effectuée chez le singe, une légère augmentation réversible du rythme cardiaque (allant jusqu'à 15 %) et une diminution minime de la température corporelle (allant jusqu'à 0,63°C) sont survenues à des doses uniques de 20 et 60 mg/kg; aucune modification n'a été constatée à la faible dose de 6 mg/kg. Les concentrations maximales non liées moyennes de principe actif dans le plasma avec une dose de 6 mg/kg étaient comparables aux concentrations observées après l'administration de la dose thérapeutique de 120 mg/jour chez les patientes et étaient jusqu'à 15 fois plus élevées à l'état d'équilibre avec une dose de 60 mg/kg.

L'élinzanétant n'a pas de potentiel proarythmique in vitro à des concentrations allant jusqu'à 1,91 micromolaire (correspondant à 300 fois la dose thérapeutique chez l'humain se basant sur la Cmax, non liée) et in vivo (singe) à la dose de 60 mg/kg (correspondant à 15 fois la dose thérapeutique chez l'humain se basant sur la Cmax, non liée).

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25°C.

Ne pas congeler.

Conserver dans l'emballage d'origine.

69917 (Swissmedic).

LYNKUET 60 mg, weichkapseln, ev.ep.e.c. [B]

LYNKUET caps moll 60 mg 24 pce [B]

LYNKUET caps moll 60 mg 60 pce [B]

Bayer (Schweiz) AG, Zurich.

Juin 2026