Principes actifs

Terlipressinum ut terlipressini acetas

Excipients

Natrii chloridum (corresp. 3,57 mg/1 ml de sodium), acidum aceticum glaciale, natrii hydroxidum ad pH, acidum hydrochloridum ad pH, aqua ad iniectabile

Solution injectable (IV), solution aqueuse limpide et incolore, pH 4,0 à 5,0, osmolarité de 270 à 330 mOsm/l.

1 ml de solution contient 0,2 mg d’acétate de terlipressine (correspondant à 0,17 mg de terlipressine)

Un flacon de 5 ml de solution injectable contient 1 mg d’acétate de terlipressine (correspondant à 0,85 mg de terlipressine)

Un flacon de 10 ml de solution injectable contient 2 mg d’acétate de terlipressine (correspondant à 1,7 mg de terlipressine)

Traitement aigu des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes.

Traitement d’urgence du syndrome hépatorénal (SHR) de type I chez l’adulte.

Adultes

Traitement aigu des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes

Patients de poids corporel > 50 kg: 1 à 2 mg d’acétate de terlipressine par voie intraveineuse (IV) toutes les 4 à 6 heures.

Patients de poids corporel < 50 kg: 1 mg d’acétate de terlipressine par voie IV toutes les 4 à 6 heures.

La dose maximale journalière est de 12 mg (2 mg/4 h) pendant 36 heures au maximum, puis de 6 mg. Une surveillance continue de la tension artérielle et de l’ECG est nécessaire pendant le traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Durée du traitement

Le traitement peut être maintenu jusqu’à l’obtention d’une compensation, mais n’excédera pas 5 jours.

Traitement du syndrome hépatorénal de type I

La posologie habituelle est de 1 mg d’acétate de terlipressine par voie IV toutes les 6 heures pendant au moins 3 jours. Si après 3 jours de traitement, la diminution de la créatininémie est inférieure à 30 % par rapport à la valeur mesurée initialement, la possibilité de doubler les doses à 2 mg toutes les 6 heures doit être évaluée.

Comme alternative à l’injection en bolus, la terlipressine peut être administrée en perfusion par voie IV continue avec une dose initiale de 2 mg d’acétate de terlipressine/24 heures et augmentée jusqu’à un maximum de 12 mg/24 heures. L’administration de terlipressine en perfusion par voie IV continue est probablement associée à des fréquences d’effets indésirables sévères plus faibles qu’avec l’administration par bolus par voie IV.

Le traitement par Curapressin doit être interrompu en cas d’absence de réponse au traitement (définie comme une diminution de la créatininémie de plus de 30 % par rapport à la valeur initiale après 7 jours de traitement) ainsi qu’en cas de récupération complète (définie comme une valeur de la créatininémie < 1,5 mg/dl pour un minimum de 2 jours d’affilée).

Chez les patients ayant une réponse incomplète (définie comme une diminution de la créatininémie ≥ 30 % par rapport à la valeur initiale, mais sans que la valeur ne descende en dessous de 1,5 mg/dl après 7 jours de traitement), le traitement par Curapressin peut être maintenu pendant maximum 14 jours.

Dans la plupart des études cliniques portant sur l’utilisation de la terlipressine dans le traitement du syndrome hépatorénal, de l’albumine humaine a été administrée simultanément à raison de 1 g/kg de poids corporel le premier jour, puis de 20 à 40 g/jour à partir du jour 2.

Durée du traitement

La durée habituelle de traitement est de 7 jours, avec une durée maximale recommandée de 14 jours.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Chez les patients âgés de plus de 70 ans, Curapressin doit être utilisé avec précaution.

Enfants et adolescents

Curapressin n’est pas autorisé chez les patients pédiatriques. L’efficacité et la sécurité de la terlipressine n’ont pas été évaluées chez les enfants et les adolescents.

Insuffisance rénale

Traitement aigu des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes:

Chez les patients présentant une insuffisance rénale chronique, Curapressin doit être utilisé avec prudence (voir «Mises en garde et précautions»).

Traitement du syndrome hépatorénal de type I:

Chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale avancé, c’est-à-dire une créatininémie initiale ≥ 442 μmol/l (5,0 mg/dl), la terlipressine doit être évitée sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques (voir «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance hépatique

Traitement aigu des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes:

Un ajustement de la dose n’est pas nécessaire chez les personnes présentant une insuffisance hépatique.

Traitement du syndrome hépatorénal de type I:

La terlipressine doit être évitée chez les patients atteints d’une maladie hépatique sévère définie comme une décompensation aigüe sur cirrhose (ACLF, Acute-on-Chronic Liver Failure) de grade 3 et/ou un score MELD (Model for End-stage Liver Disease / Modèle pour hépatite avancée) ≥ 39, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques (voir «Mises en garde et précautions»).

Mode d‘administration

Curapressin est utilisé uniquement par voie intraveineuse. La solution injectable ne doit cependant pas être injectée dans une veine du dos de la main.

Voir aussi «Remarques particulières», rubrique «Remarques concernant la manipulation»

·Insuffisance coronaire, en particulier événements cardiovasculaires ischémiques actuels ou récents (au cours des 3 derniers mois) (voir «Mises en garde et précautions»);

·Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des excipients selon la composition.

Mises en garde générales

Curapressin ne doit être utilisé que sous surveillance continue de la fonction cardiovasculaire et des mesures médicales intensives doivent être disponibles.

L’effet antidiurétique de la terlipressine peut entraîner une hyponatrémie si l’équilibre liquidien n’est pas suffisamment surveillé et, le cas échéant, corrigé.

Suivi au cours du traitement

Un suivi régulier de la pression artérielle, de l’ECG ou de la fréquence cardiaque, de la saturation en oxygène, des taux sériques de sodium et de potassium ainsi que de l’équilibre liquidien est nécessaire pendant le traitement.

En raison du faible effet antidiurétique de la terlipressine (3 % seulement de l‘effet antidiurétique de la vasopressine native), les patients ayant des antécédents de troubles du métabolisme électrolytique doivent être en particulier surveillés pour déceler une possible hyponatrémie et hypokaliémie.

Allongement de l’intervalle QT

Plusieurs cas d’allongement de l’intervalle QT et d’arythmies ventriculaires, y compris des torsades de pointe, ont été rapportés lors de l’utilisation de la terlipressine. Dans la plupart des cas, les patients concernés présentaient des facteurs de prédisposition comme un allongement basal de l’intervalle QT, des troubles électrolytiques (hypokaliémie, hypomagnésémie) ou prenaient des médicaments qui peuvent allonger l’intervalle QT (comme les antiarythmiques des classes IA ou III, les antifongiques azolés, l’érythromycine ou les antidépresseurs tricycliques; voir «Interactions»). Chez les patients ayant des antécédents d’allongement de l’intervalle QT, des troubles électrolytiques ou en cas de comédication avec des médicaments qui peuvent prolonger l’intervalle QT, la terlipressine ne doit être utilisée qu’avec une extrême prudence et sous surveillance de l’ECG.

Maladies cardiovasculaires et cérébrovasculaires / Artériosclérose

La terlipressine pouvant provoquer des ischémies, une attention particulière est requise lors du traitement des patients souffrant de maladies cardiovasculaires, de maladies cérébrovasculaires, d’insuffisance veineuse périphérique ou d’artériosclérose avancée. Cela vaut en particulier pour les patients présentant déjà des ischémies (y compris une ischémie mésentérique).

Autres pathologies ou situations qui requièrent une attention particulière

La terlipressine doit être utilisée avec une grande prudence et sous surveillance stricte en présence des pathologies suivantes ou dans les situations suivantes:

·hypertension artérielle;

·hypovolémie, les patients hypovolémiques présentant souvent une vasoconstriction accrue et des réactions cardiaques atypiques;

·arythmies;

·insuffisance cardiaque;

·pathologies pulmonaires (telles que l’insuffisance respiratoire ou l’asthme bronchique), étant donné qu’une congestion pulmonaire peut survenir sous traitement par la terlipressine;

·insuffisance rénale chronique;

·présence de convulsions;

·patients âgés de > 70 ans, l’expérience dans ce groupe étant limitée.

Nécroses de la peau

Après l’autorisation de mise sur le marché, plusieurs cas d’ischémie cutanée pouvant aller jusqu’à une nécrose cutanée ont été rapportés sous terlipressine, y compris dans des régions cutanées sans relation avec le site d’injection. Les patients souffrant d’obésité, de diabète ou d’hypertension veineuse périphérique semblent présenter un risque accru de présenter de telles réactions. Par conséquent, une grande prudence s’impose lors de l’utilisation de la terlipressine chez ces patients.

La terlipressine doit être administrée par voie intraveineuse stricte pour éviter toute nécrose cutanée au site d’injection.

Patients en choc septique

Chez les patients sous choc septique qui présentent un débit cardiaque diminué, la terlipressine ne doit pas être utilisée.

Utilisation pendant la grossesse

La terlipressine doit être utilisée pendant la grossesse uniquement en cas d’indication vitale et seulement après une évaluation rigoureuse des risques et des bénéfices individuels, par exemple lorsqu’une hémorragie des varices œsophagiennes ne peut pas être stoppée par traitement endoscopique.

La terlipressine peut provoquer des contractions utérines. En particulier pendant le premier trimestre, l’indication doit donc être posée de manière très stricte en raison du risque d’avortement. En outre, l’augmentation de la pression intra-utérine et des troubles de l’irrigation sanguine utérine peuvent entraîner des lésions irréversibles chez le fœtus. Les études expérimentales chez l’animal ont aussi clairement mis en évidence des risques pour le fœtus humain.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable pendant le traitement et pendant jusqu’à 2 semaines après la fin du traitement.

Autres précautions

Dans les situations d’urgence qui nécessitent un traitement immédiat avant hospitalisation, les symptômes d’hypovolémie du patient doivent être évalués.

La terlipressine n'a aucun effet sur les hémorragies artérielles.

Mises en garde lors de l’utilisation de la terlipressine dans le traitement du syndrome hépatorénal de type I

Avant utilisation de la terlipressine pour traiter le syndrome hépatorénal, il convient de vérifier si le patient présente une insuffisance rénale aigüe fonctionnelle et si cette insuffisance rénale fonctionnelle ne répond pas à une thérapie appropriée d’expansion de plasma.

Risque d’insuffisance respiratoire

Des cas d’insuffisance respiratoire, y compris une insuffisance respiratoire due à une surcharge liquidienne, ont été rapportés chez des patients traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type I. Certains cas étaient mortels.

Avant d’instaurer un traitement par la terlipressine, la saturation en oxygène doit être mesurée. En présence de symptômes respiratoires, le patient doit être stabilisé avant l’administration de la première dose de terlipressine. Chez les patients hypoxiques, la terlipressine doit être utilisée avec une extrême prudence.

Pendant le traitement par la terlipressine, la saturation en oxygène doit être surveillée cliniquement ainsi que par oxymétrie de pouls. En cas d’apparition d’une hypoxie ou d’aggravation des symptômes respiratoires sous traitement par la terlipressine, une interruption du traitement doit être envisagée.

La prudence s’impose lorsque la terlipressine est administrée avec de l’albumine humaine dans le cadre du traitement standard du syndrome hépatorénal de type I, car le risque d’insuffisance respiratoire peut être accru chez les patients présentant une surcharge liquidienne. En cas de signes ou de symptômes d’insuffisance respiratoire ou de surcharge liquidienne, il faut envisager de réduire la dose d’albumine humaine et l’apport liquide, ou même d’arrêter l’administration d’albumine humaine. L’utilisation prudente de diurétiques peut être envisagée (voir cependant «Interactions»). Une réduction de la dose de terlipressine, une interruption transitoire de l’utilisation ou un arrêt du traitement par la terlipressine doivent être envisagés dans ces situations.

Chez les patients avec une ACLF de grade 3, l’utilisation de la terlipressine doit être évitée en raison du risque accru d’insuffisance respiratoire.

Sepsis / choc septique

Des cas de sepsis / choc septique, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients traités par la terlipressine pour un syndrome hépatorénal de type I. Les patients doivent être surveillés quotidiennement afin de détecter tout signe ou symptôme évoquant une infection.

Patients pour lesquels une transplantation hépatique est prévue

Les effets indésirables de la terlipressine (comme l’insuffisance respiratoire ou les ischémies) peuvent conduire à ce qu’un patient ne soit plus éligible à une transplantation hépatique. Chez les patients ayant une haute priorité sur la liste d’attente pour les greffes (p. ex. ceux qui ont un score MELD ≥ 35), le bénéfice de l’utilisation de la terlipressine doit être soigneusement évalué au regard de ce risque.

Patients présentant une insuffisance hépatique

Chez les patients ayant une ACLF de grade 3 et/ou un score MELD ≥ 39, l’utilisation de la terlipressine dans le traitement du syndrome hépatorénal de type I doit être évitée, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques. Une diminution de l’efficacité, un risque accru d’insuffisance respiratoire et une augmentation de la mortalité ont été observés dans ce groupe de patients dans des essais cliniques.

Patients présentant une insuffisance rénale

Chez les patients présentant des troubles de la fonction rénale avancés, c’est-à-dire une créatininémie initiale ≥ 442 µmol/l (5,0 mg/dl), l’utilisation de la terlipressine dans le traitement du syndrome hépatorénal de type I doit être évitée, sauf si le bénéfice est jugé supérieur aux risques. Une diminution de l’efficacité, un risque accru d’effets indésirables et une augmentation de la mortalité ont été observés dans ce groupe de patients dans des essais cliniques.

Excipients revêtant un intérêt particulier

Ce médicament contient 3,57 mg de sodium par ml, correspondant à 0,18 % de l’apport quotidien maximal en sodium dans l’alimentation de 2 g recommandé par l‘OMS.

Interactions pharmacodynamiques

Un traitement concomitant avec des médicaments ayant un effet bradycardisant connu (comme le propofol, le sufentanil) peut abaisser la fréquence et le débit cardiaques. Ces effets sont dus à l’inhibition réflexogène de l’activité cardiaque par l’intermédiaire du nerf vague en raison de l’élévation de la pression artérielle.

La terlipressine peut provoquer un allongement de l’intervalle QT et des torsades de pointes (voir «Mises en garde et précautions»). La terlipressine ne doit être utilisée qu’avec la plus grande prudence en cas d’utilisation concomitante de médicaments pouvant également prolonger l’intervalle QT (comme les antiarythmiques des classes IA ou III, les antifongiques azolés, l’érythromycine, les antidépresseurs tricycliques ou certains antihistaminiques).

Pour la même raison, la prudence est aussi de mise en cas d’utilisation concomitante de médicaments pouvant provoquer une hypokaliémie ou une hypomagnésémie (p. ex. des diurétiques).

La terlipressine augmente l’effet hypotenseur des bêta-bloquants non sélectifs sur la veine porte.

Interactions pharmacocinétiques

Aucune étude d’interaction n’a été menée avec la terlipressine. La terlipressine étant cependant principalement métabolisée par des peptidases, les interactions pharmacocinétiques sont improbables.

Grossesse

Des risques pour le fœtus humain ont été clairement mis en évidence. La terlipressine doit donc être utilisée chez la femme enceinte uniquement en cas d’indication vitale et seulement après une évaluation rigoureuse des risques et des bénéfices individuels, par exemple lorsqu’une hémorragie des varices œsophagiennes ne peut pas être stoppée par traitement endoscopique.

La terlipressine peut provoquer des contractions utérines. En particulier pendant le premier trimestre, l’indication doit être posée de manière très stricte en raison du risque d’avortement. En outre, l’augmentation de la pression intra-utérine et des troubles de l’irrigation sanguine utérine peuvent entraîner des lésions irréversibles chez le fœtus.

Dans des études expérimentales chez le lapin et le cochon d’inde, des effets nocifs ont été mis en évidence (voir «Données précliniques»).

Allaitement

L’excrétion de la terlipressine dans le lait maternel n’a pas été étudiée chez l’humain ni chez l’animal. Un risque pour l’enfant allaité ne pouvant être exclu, il ne faut pas allaiter pendant l’utilisation de Curapressin et pendant les deux premières semaines après la fin de l’utilisation de Curapressin.

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une méthode de contraception fiable dans la période suivant immédiatement l’utilisation du médicament ainsi que pendant jusqu’à deux semaines après.

Fertilité

Il n’existe pas de données sur les effets potentiels de la terlipressine sur la fertilité chez l’humain. Les études expérimentales sur l’animal n’ont révélé aucun indice évoquant un effet délétère de la terlipressine sur la fertilité masculine (voir «Données précliniques»).

En raison des effets indésirables potentiels, la terlipressine peut avoir une influence sur l’aptitude à la conduite et l’utilisation de machines.

Les effets indésirables qui ont été observés avec la terlipressine au cours d’essais cliniques ou pendant la surveillance post-commercialisation sont indiqués ci-après par indication, classe de systèmes d’organes (MedDRA) et fréquence. Le profil de sécurité de la terlipressine est en principe similaire pour les deux indications. Certains effets indésirables ont cependant été observés plus fréquemment lors du traitement d’urgence du SHR de type I que lors du traitement aigu des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes (voir ci-dessous).

Les effets indésirables rapportés le plus fréquemment lors des essais cliniques étaient la pâleur (28 %), des douleurs abdominales (17 %), la nausée (14 à 16 %), la diarrhée (11 à 13 %) et les vomissements (7 à 11 %).

Lors du traitement d’urgence du SHR de type I, l’insuffisance respiratoire (14 %) et la dyspnée (10 à 14 %) ont été rapportées très fréquemment.

Les fréquences sont définies comme suit:

très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rare (< 1/10 000); fréquence inconnue (se basant principalement sur les déclarations spontanées issues de la surveillance post-commercialisation, la fréquence exacte ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau récapitulatif des effets indésirables:

Classe d’organe / effet indésirable	Indication: traitement aigu des hémorragies par rupture des varices œsophagiennes	Indication: traitement d’urgence du SHR de type I
Infections et infestations
-Sepsis/choc septique		fréquent
Affections du métabolisme et de la nutrition
-Surcharge liquidienne -Hyponatrémie (voir «Mises en garde et précautions»)	fréquent	fréquent fréquent
-Hyperglycémie	rare	rare
Affections du système nerveux
-Céphalées	fréquent	fréquent
-Déclenchement de convulsions en cas de troubles convulsifs préexistants	occasionnel	occasionnel
-Accident cérébrovasculaire	rare	rare
Affections cardiaques
-Arythmies ventriculaires -Arythmies supraventriculaires -Bradycardie -Douleur thoracique -Tachycardie -Signes d’ischémie à l’ECG	fréquent fréquent fréquent fréquent fréquent fréquent	fréquent fréquent fréquent fréquent fréquent fréquent
-Angine de poitrine -Fibrillation atriale -Extrasystoles ventriculaires -Infarctus du myocarde -Insuffisance cardiaque	occasionnel occasionnel occasionnel occasionnel occasionnel	occasionnel occasionnel occasionnel occasionnel occasionnel
-Torsades de pointes	fréquence inconnue	fréquence inconnue
Affections vasculaires
-Vasoconstriction périphérique -Hypertension -Hypotension -Ischémie périphérique -Pâleur du visage -Cyanose	fréquent fréquent fréquent fréquent fréquent fréquent	fréquent fréquent fréquent fréquent fréquent fréquent
-Bouffées de chaleur -Augmentation importante de la pression artérielle (en particulier chez les patients souffrant d’hypertension; généralement, elle diminue spontanément)	occasionnel occasionnel	occasionnel occasionnel
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
-Insuffisance respiratoire	occasionnel	très fréquent (14 %)
-Dyspnée	fréquent	très fréquent (10 à 14 %)
-Œdème pulmonaire	fréquent	fréquent
-Épanchement pleural		fréquent
-Bronchospasme	occasionnel	occasionnel
Affections gastro-intestinales
-Crampes abdominales (17 %)	très fréquent	très fréquent
-Nausée (14 à 16 %) -Diarrhée (11 à 13 %) -Vomissements (7 à 11 %)	fréquent fréquent fréquent	fréquent fréquent fréquent
-Ischémie intestinale	occasionnel	occasionnel
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
-Pâleur (28 %)	fréquent	fréquent
-Lymphangite	occasionnel	occasionnel
-Nécroses cutanées (voir «Mises en garde et précautions»)	fréquence inconnue	fréquence inconnue
Affections des organes de reproduction et du sein
-Chez la femme: crampes abdominales	fréquent	fréquent
Affections gravidiques, puerpérales et périnatales
-Hypertension utérine -Ischémie utérine -Contractions utérines -Irrigation sanguine utérine diminuée	fréquence inconnue fréquence inconnue fréquence inconnue fréquence inconnue	fréquence inconnue fréquence inconnue fréquence inconnue fréquence inconnue
Troubles généraux et anomalies au site d’administration
-Nécroses cutanées au site d’injection	rare	rare

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Le surdosage expose à une intensification des effets indésirables. En cas de poussée hypertensive, l’administration de clonidine, de nifédipine ou d’un alpha-bloquant pourra être indiquée. Une bradycardie nécessitant un traitement pourra être traitée par l’atropine.

Le risque d’effets indésirables circulatoires graves étant dose-dépendant, la dose maximale recommandée ne doit en aucun cas être dépassée.

Code ATC

H01BA04

Mécanisme d’action

La terlipressine (triglycine-lysine-vasopressine) est un analogue synthétique de la vasopressine, une hormone du lobe postérieur de l’hypophyse.

La terlipressine est une prodrogue qui possède sa propre activité intrinsèque partielle. La terlipressine est transformée par clivage enzymatique en son métabolite actif, la lysine-vasopressine.

La terlipressine provoque la contraction des petits vaisseaux intestinaux et utérins, ainsi que la contraction des muscles lisses du système gastro-intestinal. Elle renforce le tonus de l’intestin et stimule son péristaltisme. En outre, la pression artérielle systolique et diastolique augmente légèrement. Chez les patients souffrant d’hypertension rénale ou d’artériosclérose diffuse, une augmentation plus importante de la pression artérielle a été observée.

De plus, l’effet vasoconstricteur de la terlipressine provoque une diminution significative de la circulation sanguine de la peau, ce qui s’accompagne d’une pâleur notable des patients.

Après application d’une dose unique, les concentrations plasmatiques restent dans l’intervalle thérapeutique pendant 4 à 6 heures.

Pharmacodynamique

La terlipressine diminue l’hypertension portale en réduisant en même temps la perfusion dans le territoire de la veine porte. Elle contracte de plus les muscles lisses œsophagiens, induisant ainsi une compression des varices œsophagiennes.

La terlipressine conduit en cas d’hypovolémie (p. ex. en cas de choc hémorragique) à un effet de centralisation recherché.

La terlipressine possède seulement environ 3 % de l‘effet antidiurétique de la vasopressine native. Cette activité résiduelle n’est pas cliniquement significative. Dans un état normovolémique, la circulation sanguine rénale n’est pas significativement affectée. Cependant, dans des conditions hypovolémiques, elle est augmentée.

Efficacité clinique

L’efficacité de la terlipressine dans le traitement du syndrome hépatorénal de type I a été évaluée dans un essai contrôlé contre placebo, en double aveugle, randomisé dans un rapport 2:1 (CONFIRM) sur n = 300 patients. Les patients avec une cirrhose du foie, une ascite et un SHR de type I, et présentant une dégradation rapide de la fonction rénale avec augmentation de la créatininémie à ≥ 2,25 mg/dl, ont été inclus. La participation à l’essai était de plus conditionnée à une absence d’amélioration durable de la fonction rénale dans les 48 heures suivant l’arrêt des antidiurétiques et l’expansion plasmatique par administration d’albumine humaine. Les patients ayant une créatinine sérique > 7,0 mg/dl, ainsi que ceux présentant un choc, un sepsis ou une infection bactérienne non contenue n’étaient pas autorisés à participer à l’étude.

L’âge moyen des patients était de 52 ans. 60 % étaient de sexe masculin, 90 % étaient blancs. Dans 40 % des cas une hépatite alcoolique était à l’origine. 19 % des patients présentaient une ACLF de grade 3. La valeur initiale de la créatinine sérique était en moyenne de 3,5 mg/dl, et le score MELD moyen de 33.

La terlipressine était administrée comme indiqué sous «Posologie / Mode d’emploi». Les deux groupes de traitement ont reçu en plus de l’albumine humaine (dose médiane de 50 g/jour).

Le critère principal était la proportion de patients présentant une réponse au traitement jusqu’au jour 14, définie comme une créatinine sérique ≤ 1,5 mg/dl mesurée deux fois d’affilée à un intervalle d’au moins 2 heures. Les patients décédés au cours de l’étude (jusqu’au jour 10 au moins après une réponse confirmée) ou ayant reçu une thérapie de remplacement rénal pendant cette période ont été exclus de l’analyse du critère principal.

Le taux de réponse était significativement plus élevé sous terlipressine que sous placebo (29,1 % vs. 15,8 %; p=0,012). Un bénéfice sur la survie n’a cependant pas pu être montré pour les patients traités par la terlipressine.

Absorption

Non pertinent

Distribution

La pharmacocinétique peut être décrite par un modèle à deux compartiments avec une phase de distribution rapide. La demi-vie plasmatique a été calculée comme étant de 8 à 12 minutes pendant la phase de distribution (0 à 40 minutes) et 50 à 80 minutes au cours de la phase d’élimination (40 à 180 minutes).

Métabolisme

Par clivage des groupes glycyles, l’hormone lysine-vasopressine est libérée lentement et atteint la concentration maximale après 120 minutes. La libération de la lysine-vasopressine est maintenue pendant au moins 180 minutes. La lysine-vasopressine libérée par la terlipressine est métabolisée de façon similaire à la vasopressine endogène. La terlipressine est presque entièrement métabolisée par les endo- et exopeptidases du foie et des reins.

Élimination

Après injection d’un bolus par voie IV, l’élimination de la terlipressine suit une cinétique de second ordre.

Une petite proportion de la dose appliquée est retrouvée dans les urines: 10 % sous forme de lysine-vasopressine, 0,25 à 1,27 % sous forme de terlipressine. La demi-vie d’élimination est d’environ 55 minutes.

Cinétique pour certains groupes de patients

La pharmacocinétique de la terlipressine n’a pas été étudiée dans la population pédiatrique ou gériatrique ni chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique de la terlipressine chez les patients atteints de cirrhose n’était pas significativement différente de celle des sujets sains.

Mutagénicité

La terlipressine n’a pas présenté de potentiel génotoxique dans le test d‘Ames ni dans le test de mutagénicité sur des cellules pulmonaires de hamster.

Carcinogénicité

On ne dispose d’aucune étude sur la carcinogénicité.

Toxicité sur la reproduction

Dans une étude sur l’embryotoxicité chez le lapin, l’administration de terlipressine a provoqué des avortements spontanés et des malformations du fœtus. Lors d’une étude sur des cobayes gravides, une diminution de l’irrigation sanguine de l’utérus et du placenta a été observée à une dose de 10 µg par kg de PC. Des études chez le rat à des doses allant jusqu’à 50 µg par kg de PC et des études sur des œufs de poule n’ont mis en évidence aucun effet tératogène.

Au cours d’une étude sur la fertilité chez le rat, lors de laquelle des mâles traités par la terlipressine ont été accouplés à des femelles non traitées, aucun effet sur la fréquence d’accouplement et d’insémination n’a pu être constaté. Toutefois, une diminution de la taille des portées a été constatée.

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d’autres médicaments.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Stabilité après ouverture

Curapressin doit être utilisé immédiatement après ouverture.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Ne pas congeler.

Tenir hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Vérifier avant utilisation si la solution est limpide. La solution ne doit pas être utilisée en présence de particules ou lorsque la couleur est altérée.

Pour l’application, prélever dans le flacon perforable le volume nécessaire à l’aide d’une seringue.

Un flacon ne peut être utilisé qu’une seule fois et ne doit pas être utilisé pour plusieurs patients.

Les éventuels résidus de solution doivent être jetés et éliminés conformément aux règles en usage.

70030 (Swissmedic)

CURAPRESSIN 1 mg/5 ml sol inj 5 pce [B]

CURAPRESSIN 2 mg/10 ml, injektionslösung, ev.ep.e.c. [B]

Curatis AG, 4410 Liestal

Mars 2025