Principes actifs

Acoramidisum ut acoramidisi hydrochloridum

Excipients

Noyau du comprimé: Cellulosum microcristallinum (E 460), carmellosum natricum conexum (E 468), silica colloidalis hydrica (E 551), magnesii stearas (E 470b)

Pelliculage: Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum (E 1209), talcum (E 553b), titanii dioxidum (E 171), glyceroli monocaprylocapras de type I (E 471), poly(alcohol vinylicus) (E 1203)

Encre d'impression: ferrum oxydatum nigrum (E 172), propylenglycolum (E 1520), hypromellosum (E 464)

Comprimés pelliculés de 356 mg d'acoramidis sous forme de chlorhydrate d'acoramidis.

Comprimés pelliculés blancs, ovales d'environ 15 mm × 7,5 mm avec la mention «BEYONTTRA» imprimée à l'encre noire sur un côté.

BEYONTTRA est indiqué dans le traitement de l'amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire chez des patients adultes présentant une cardiomyopathie (ATTR-CM).

Le traitement doit être initié par un médecin expérimenté dans la prise en charge des patients présentant une amylose cardiaque à transthyrétine (ATTR-CM).

Posologie recommandée

La dose recommandée d'acoramidis est de 712 mg (deux comprimés de 356 mg) par voie orale, deux fois par jour, soit une dose quotidienne totale de 1 424 mg.

Il n'y a pas de données d'efficacité chez les patients de classe IV de la «New York Heart Association» (NYHA) (voir «Efficacité clinique»).

Dose oubliée

Les patients ne doivent pas doubler les doses pour compenser les doses oubliées. Les doses suivantes doivent être administrées à l'heure habituelle.

Mode d'administration

Voie orale.

Les comprimés pelliculés doivent être avalés entiers. BEYONTTRA peut être pris avec de l'eau, avec ou sans nourriture.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'acoramidis n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

En raison de la faible clairance rénale de l'acoramidis, aucun ajustement posologique n'est nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Les données chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont limitées (voir «Mises en garde et précautions» et «Pharmacocinétique») et il n'y a pas de données pour les patients sous dialyse. Par conséquent, l'acoramidis doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Patients âgés

Aucun ajustement posologique n'est nécessaire chez le sujet âgé (≥65 ans) (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L'utilisation de l'acoramidis n'est pas pertinente chez les enfants et les adolescents dans l'indication «traitement de l'amylose à transthyrétine de type sauvage ou héréditaire avec cardiomyopathie».

Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients.

Troubles de la fonction hépatique

L'acoramidis n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique. Par conséquent, son utilisation n'est pas recommandée chez ces patients (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique»).

Troubles de la fonction rénale

Les données chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont limitées (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Pharmacocinétique») et il n'y a pas de données pour les patients sous dialyse. Par conséquent, l'acoramidis doit être utilisé avec prudence chez ces patients.

Paramètres hémodynamiques rénaux

Au cours du premier mois du traitement, les patients traités par l'acoramidis ont présenté une diminution initiale du débit de filtration glomérulaire estimé (DFGe) et une augmentation correspondante de la créatinine sérique mesurée (voir «Propriétés/Effets»).

Cette modification du DFGe et de la créatinine sérique a été non évolutive, réversible chez les patients dont le traitement a été interrompu, et n'a été associée à aucune lésion rénale, ce qui concorde avec un effet hémodynamique rénal.

Sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par comprimé, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium».

Influence d'autres substances sur la pharmacocinétique de l'acoramidis

Diurétiques

D'après une analyse pharmacocinétique (PK) de population, l'administration concomitante de diurétiques chez les patients n'affecte pas les concentrations plasmatiques d'acoramidis à l'état d'équilibre.

Inhibiteurs de la BCRP

L'acoramidis est un substrat de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP). D'après une étude in vitro, aucune interaction cliniquement pertinente avec les inhibiteurs de la BCRP n'est attendue.

Antiacides

Aucune étude spécifique d'interaction médicamenteuse in vivo avec des antiacides n'a été conduite. Par conséquent, l'effet des antiacides sur la pharmacocinétique de l'acoramidis n'est pas connu. Bien que l'acoramidis présente une solubilité fortement dépendante du pH dans le milieu physiologique, aucune différence n'a été observée dans l'exposition systémique à l'acoramidis ou sur le marqueur pharmacodynamique (stabilisation de la TTR) entre les patients prenant des antiacides et ceux n'en prenant pas, lors de l'étude de phase 3.

Influence de l'acoramidis sur la pharmacocinétique d'autres substances

Systèmes de transporteurs

D'après une étude clinique menée chez des volontaires adultes sains, l'inhibition des transporteurs d'anions organiques (OAT)-1 et -3 ne devrait pas entraîner d'interactions médicamenteuses cliniquement pertinentes avec les substrats de l'OAT-1 et de l'OAT-3 (p. ex.: anti-inflammatoires non stéroïdiens, bumétanide, furosémide, lamivudine, méthotrexate, oseltamivir, ténofovir, ganciclovir, adéfovir, cidofovir, zidovudine, zalcitabine).

D'après une étude in vitro, aucune interaction médicamenteuse avec les substrats de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP) administrés en concomitance n'est attendue aux concentrations cliniquement pertinentes.

D'après des études in vitro, il est peu probable que l'acoramidis provoque des interactions cliniquement pertinentes dépendantes de l'uridine 5'-diphospho (UDP)-glucuronosyl transférase ou du cytochrome P450. Cependant, il a été démontré que l'acoramidis est un inhibiteur du CYP2C8 et du CYP2C9 in vitro. Aucune étude in vivo n'a été menée. Par conséquent, les substrats associés au CYP2C8 et au CYP2C9 ayant une marge thérapeutique étroite doivent être utilisés avec prudence.

Effet sur les analyses de laboratoire

L'acoramidis peut diminuer les concentrations sériques de la thyroxine libre sans modification de l'hormone thyréostimulante (TSH). Aucun résultat clinique correspondant à un dysfonctionnement thyroïdien n'a été observé.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de l'acoramidis chez la femme enceinte.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur le développement embryonnaire à une dose qui a également provoqué une toxicité maternelle (voir «Données précliniques»). L'acoramidis n'est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de méthode de contraception efficace.

Allaitement

On ne sait pas si l'acoramidis ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour l'enfant allaité ne peut être exclu (voir «Données précliniques»). L'acoramidis ne doit pas être utilisé pendant l'allaitement.

Fertilité

Aucune donnée sur la fertilité n'est disponible. Aucune altération de la fertilité n'a été observée dans les études précliniques à des expositions suprathérapeutiques.

BEYONTTRA n'a aucun effet ou un effet négligeable sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Sur la base de l'étude clinique, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés étaient la diarrhée (11,6 %) et la goutte (11,2 %).

Les données de sécurité reposent sur l'exposition de 421 patients atteints d'ATTR-CM à 712 mg d'acoramidis (sous forme de deux comprimés de 356 mg) administrés par voie orale deux fois par jour dans une étude pivot de phase 3, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo, d'une durée de traitement fixe de 30 mois chez des patients diagnostiqués avec une ATTR-CM.

Les effets indésirables survenus dans le cadre des études cliniques sont indiqués ci-dessous par classe de systèmes d'organes MedDRA et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100 à < 1/10), «occasionnel» (≥1/1000 à < 1/100), «rare» (≥1/10 000 à < 1/1000), «très rare» (< 1/10 000) et «fréquence inconnue».

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquent: goutte (11,2 %)

Affections gastro-intestinales

Très fréquent: diarrhée (11,6 %)

Description de certains effets indésirables

La majorité des cas de diarrhée et de goutte étaient non graves et se sont résolus.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Il n'existe pas d'expérience clinique concernant le surdosage.

En cas de suspicion de surdosage, un traitement symptomatique d'appoint doit être proposé.

Code ATC

C01EB25

Mécanisme d'action

L'amylose cardiaque à transthyrétine résulte de la dissociation du tétramère de la transthyrétine (TTR) en ses monomères constitutifs. Ces derniers ne se replient pas correctement et s'agrègent sous forme de précurseurs amyloïdes oligomériques qui se déposent dans le cœur, où ils s'assemblent pour former des fibrilles amyloïdes.

L'acoramidis est un stabilisateur spécifique de la TTR. L'acoramidis a été conçu pour imiter la mutation génétique protectrice (T119M), en formant des liaisons hydrogène avec des résidus de sérine adjacents dans les deux sites de liaison thyroxine du tétramère. Cette interaction améliore la stabilité du tétramère, en inhibant sa dissociation en monomères, ralentissant ainsi le processus amyloïdogène à l'origine de l'ATTR-CM.

Pharmacodynamique

Une stabilisation quasi complète de la transthyrétine a été observée avec l'acoramidis dans les génotypes de type sauvage et dans tous les génotypes héréditaires amyloïdogènes testés, y compris les génotypes les plus prévalents V30M (p.V50M), T60A (p.T80A) et V122I (p.V142I). Dans l'étude ATTRibute-CM portant sur des patients (ATTR de types sauvage et héréditaire) traités par acoramidis (712 mg deux fois par jour), une stabilisation quasi complète (≥90 %) de la TTR a été observée lors de la première évaluation post-dose (jour 28) et maintenue jusqu'au mois 30. Pour toutes les mesures post-inclusion (du jour 28 au mois 30), le taux de TTR était plus élevé dans le groupe acoramidis que dans le groupe placebo (au mois 30, variation moyenne par rapport à l'inclusion: 9,1 mg/dL avec l'acoramidis, contre 1,3 mg/dL avec le placebo).

Dans l'étude ATTRibute-CM, l'augmentation du propeptide natriurétique cérébral N-terminal (NTproBNP) au mois 30 a favorisé l'acoramidis et correspondait à la moitié environ de l'augmentation observée avec le placebo. Une plus faible augmentation de la troponine I a également été observée avec l'acoramidis par rapport au placebo.

Dans l'étude ATTRibute-CM, la créatinine sérique moyenne (et le DFG estimé) à l'inclusion était de 110,0 μmol/L (DFGe: 60,9 mL/min/1,73 m2) dans le groupe acoramidis et de 109,0 μmol/L (DFGe: 61,0 mL/min/1,73 m2) dans le groupe placebo. Au jour 28, la variation de la créatinine sérique moyenne (et le DFGe) par rapport à l'inclusion était plus importante dans le groupe acoramidis (valeurs observées de la créatinine sérique le jour 28: 129,3 μmol/L, DFGe: 52,4 mL/min/1,73 m2) que dans le groupe placebo (valeurs observées de la créatinine sérique le jour 28: 110,6 μmol/L, DFGe: 60,0 mL/min/1,73 m2). Après le jour 28, la créatinine sérique (et le DFGe) est restée stable dans le groupe acoramidis pendant le reste de l'étude. Une augmentation progressive de la créatinine sérique et une diminution progressive correspondante du DFGe ont été observées dans le groupe placebo entre l'inclusion et le mois 30. Au mois 30, la créatinine sérique était de 123,4 μmol/L (DFGe: 55,1 mL/min/1,73 m2) et de 117,2 μmol/L (DFGe: 57,2 mL/min/1,73 m2) pour l'acoramidis et le placebo, respectivement. L'augmentation de la créatinine sérique et la diminution correspondante du DFGe observées chez les patients traités par acoramidis étaient réversibles en cas d'interruption du traitement.

Électrophysiologie cardiaque

La dose maximale d'acoramidis, 1 780 mg, étudiée en dose unique chez des volontaires adultes sains, n'a pas eu d'effet cliniquement significatif sur la conduction cardiaque ou la repolarisation (aucun effet concentration-QTc n'a été observé). Ces observations indiquent un faible risque de pro-arythmie.

Efficacité clinique

L'étude ATTRibute-CM était une étude clinique multicentrique, internationale, randomisée, en double aveugle et contrôlée par placebo menée auprès de 632 participants atteints d'ATTR-CM de type sauvage ou héréditaire et présentant une insuffisance cardiaque de classe I-III de la NYHA, avec présence actuelle ou antérieure de symptômes d'insuffisance cardiaque. Les participants ont été randomisés selon un ratio 2:1 pour recevoir 712 mg d'acoramidis (n = 421) ou un placebo correspondant (n = 211), deux fois par jour pendant 30 mois. L'attribution du traitement a été stratifiée selon que les participants présentaient une ATTR-CM héréditaire (ATTRv-CM) ou une ATTR-CM de type sauvage (ATTRwt-CM) et selon la sévérité de la maladie à l'inclusion, c'est-à-dire le taux de NTproBNP et la fonction rénale telle que définie par le DFGe. Les patients dont le DFGe était < 15 mL/min/1,73 m2 ont été exclus de la participation à l'étude.

Tableau 1: Données démographiques et caractéristiques à l'inclusion (population mITT1)

Abréviations: ATTRv = amylose à transthyrétine héréditaire, ATTRwt = amylose à transthyrétine de type sauvage, NAC = National Amyloidosis Center (Londres, Royaume-Uni), NYHA = New York Heart Association, DFGe = débit de filtration glomérulaire estimé, NT-proBNP =propeptide natriurétique cérébral N-terminal, TTR = transthyrétine

1 mITT = intention de traiter modifiée (DFGe initial ≥30 mL/min/1,73 m2).

2 Facteurs de stratification.

3 Stade I du NAC (NT-proBNP ≤3 000 pg/mL et DFGe ≥45 mL/min/1,73 m2), Stade II du NAC (NT-proBNP ≤3 000 pg/mL et DFGe < 45 mL/min/1,73 m2 ou NT-proBNP > 3 000 pg/mL et DFGe ≥45 mL/min/1,73 m2), Stade III du NAC (NT-proBNP > 3 000 pg/mL et DFGe < 45 mL/min/1,73 m2).

Les participants étaient autorisés à commencer un traitement par tafamidis en ouvert s'il était prescrit en concomitance après 12 mois de participation à l'étude. Au total, 107 participants ont reçu du tafamidis, 61 (14,9 %) dans le groupe acoramidis et 46 (22,8 %) dans le groupe placebo.

L'objectif principal de l'étude était d'établir la supériorité de l'acoramidis par rapport au placebo sur la base d'un critère d'évaluation hiérarchique qui incluait la mortalité toutes causes confondues et la fréquence cumulative des hospitalisations d'origine cardiovasculaire. Les objectifs secondaires comprenaient l'évaluation de la mortalité toutes causes confondues, les hospitalisations d'origine cardiovasculaire, le score au test de marche de 6 minutes, le score résumé global au questionnaire KCCQ (Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire; mesure de la qualité de vie), le taux sérique de TTR et le taux de NT-proBNP. Les principales analyses d'efficacité ont été réalisées chez les 611 participants de la population en intention de traiter modifiée (mITT) sans ajustement afin de tenir compte de l'initiation du tafamidis en ouvert.

Analyse d'efficacité

L'analyse d'efficacité a appliqué le test stratifié de Finkelstein-Schoenfeld (F-S) de manière hiérarchisée à la mortalité toutes causes confondues et aux hospitalisations d'origine cardiovasculaire au cours de l'étude de 30 mois. La méthode a comparé chaque patient à tous les autres patients de chaque strate à l'aide d'une technique de comparaison par paire. Dans cette approche hiérarchisée, les participants de chaque paire ont d'abord été comparés au niveau de la mortalité toutes causes confondues, puis au niveau des hospitalisations d'origine cardiovasculaire uniquement si la comparaison au niveau de la mortalité toutes causes confondues aboutissait à une égalité. Le résultat de cette analyse était statistiquement significatif (tableau 2).

Une mortalité toutes causes confondues a été rapportée chez 19,3 % et 25,7 % des participants des groupes acoramidis et placebo, respectivement. La majorité (79 %) des décès étaient d'origine cardiovasculaire, l'acoramidis démontrant une réduction relative du risque de mortalité cardiovasculaire de 30 % par rapport au placebo. Une mortalité cardiovasculaire a été signalée chez 14,9 % et 21,3 % des participants des groupes acoramidis et placebo, respectivement; hazard ratio: 0,709 (IC à 95 %: 0,476; 1,054; p = 0,0889, modèle à risques proportionnels de Cox).

Une analyse de régression de Cox a indiqué une diminution de 35,5 % du critère composite de la mortalité toutes causes confondues ou de la première hospitalisation d'origine cardiovasculaire (hazard ratio: 0,645 [IC à 95 %: 0,500; 0,832; p = 0,0008]). Une séparation des courbes de Kaplan-Meier a été observée au mois 3, suivie par une divergence constante jusqu'au mois 30 (figure 1).

Les résultats d'efficacité concernant les composantes de la mortalité toutes causes confondues et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire démontrés dans la population mITT ont également été observés dans la population ITT (tous les sujets randomisés, indépendamment du DFGe à l'inclusion).

Tableau 2: Résultats d'efficacité de l'analyse de Finkelstein-Schoenfeld, mortalité toutes causes confondues et hospitalisations d'origine cardiovasculaire au mois 30 dans l'étude ATTRibute-CM (population mITT)

Abréviations: F-S = Finkelstein-Schoenfeld; mITT = intention de traiter modifiée; IC = intervalle de confiance

1 La méthode F-S compare chaque paire de participants dans chaque strate de manière hiérarchique, en commençant par la composante de la mortalité toutes causes confondues. En cas d'égalité pour la mortalité toutes causes confondues, les hospitalisations d'origine cardiovasculaire sont ensuite évaluées.

2 La transplantation cardiaque et l'implantation d'un dispositif d'assistance mécanique cardiaque sont considérées comme des indicateurs de stade terminal imminent. Ces événements sont donc traités dans l'analyse comme équivalents à des décès. Par conséquent, ces participants ne sont pas inclus dans le décompte du «Nombre de participants en vie au mois 30», même s'ils sont en vie d'après l'évaluation de suivi du statut vital au mois 30. Le statut vital au mois 30 était connu pour tous les participants.

3 Le nombre d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire par an pour chaque participant est calculé comme suit: (nombre total d'hospitalisations d'origine cardiovasculaire observées pour le participant)/(durée du suivi en années) et comprend les événements d'intérêt clinique (EOCI). Les EOCI sont définis comme les visites médicales (p.ex. en service d'urgence, en service hospitalier clinique de soins d'urgence, clinique de jour) de < 24 heures pour un traitement diurétique intraveineux pour la prise en charge de l'insuffisance cardiaque décompensée.

4 À partir d'un modèle de régression binomial négatif.

Figure 1: Délai avant la mortalité toutes causes confondues ou la première hospitalisation d'origine cardiovasculaire

Test de marche de 6 minutes (6MWD) et KCCQ

L'effet du traitement par acoramidis sur la capacité fonctionnelle et l'état de santé a été évalué à l'aide du test 6MWD et du score résumé global du questionnaire KCCQ (KCCQ-OS; composé des domaines de la limitation physique, des symptômes, de la limitation sociale et de la qualité de vie), respectivement (tableau 3). Un effet du traitement en faveur de l'acoramidis a été observé pour la première fois pour les scores 6MWD et KCCQ-OS au mois 18 et au mois 3, respectivement, et s'est maintenu jusqu'au mois 30.

Tableau 3: Scores 6MWD et KCCQ-OS

Abréviations: 6MWD = test de marche de 6 minutes; IC = intervalle de confiance; KCCQOS = Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary score (score résumé global du KCCQ), MC = moindres carrés, ÉT = écart-type, ET = erreur type

* Des valeurs plus élevées indiquent un meilleur état de santé.

Analyse de sous-groupes

Les résultats du test F-S appliqué aux composantes de la mortalité toutes causes confondues et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire (complété par le taux de succès) ont constamment favorisé l'acoramidis par rapport au placebo dans chaque sous-groupe: paramètres de stratification (type sauvage ou héréditaire), classe de la NYHA et stade du NAC (National Amyloidosis Center) (figure 2).

Figure 2: Combinaison hiérarchisée de la mortalité toutes causes confondues et des hospitalisations d'origine cardiovasculaire, résultats du test de Finkelstein-Schoenfeld et du taux de succès global et par sous-groupe (population en ITTm)1

Abréviations: ATTRwt-CM = ATTR-CM de type sauvage; ATTRv-CM = ATTR-CM héréditaire; F-S = Finkelstein-Schoenfeld; NAC = National Amyloidosis Centre (Londres, Royaume-Uni); NYHA = New York Heart Association; Stade I du NAC (NT-proBNP ≤3 000 pg/mL et DFGe ≥45 mL/min/1,73 m2), Stade II du NAC (NT-proBNP ≤3 000 pg/mL et DFGe < 45 mL/min/1,73 m2 ou NT proBNP > 3 000 pg/mL et DFGe ≥45 mL/min/1,73 m2), Stade III du NAC (NTproBNP > 3 000 pg/mL et DFGe < 45 mL/min/1,73 m2)

1 Le taux de succès correspond au nombre de paires de participants traités avec «succès» par acoramidis divisé par le nombre de paires de participants traités avec «succès» par placebo.

Enfants et adolescents

Swissmedic a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec BEYONTTRA dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans l'ATTR-CM (voir rubrique Posologie/Mode d'emploi pour l'utilisation chez les enfants et les adolescents).

Absorption

L'augmentation des paramètres d'exposition (aire sous la courbe de la concentration en fonction du temps [ASC] et concentration maximale [Cmax]) était moins que proportionnelle à la dose pour l'administration d'une dose unique (jusqu'à 1 780 mg) ou de doses multiples (jusqu'à 712 mg) deux fois par jour.

Après l'administration orale, l'acoramidis est rapidement absorbé et la concentration plasmatique maximale d'acoramidis sous forme inchangée est généralement atteinte en 1 heure. Des augmentations de la concentration plasmatique ont été observées pour des doses d'acoramidis de 44,5 mg une fois par jour à 712 mg une fois par jour. Les expositions plasmatiques semblaient saturer à des doses d'acoramidis de plus de 712 mg à 1 068 mg. Un état d'équilibre est atteint 10 jours après l'administration de 712 mg deux fois par jour, et des doses répétées entraînent une accumulation mineure (environ 1,3 à 1,6 fois) d'acoramidis.

La biodisponibilité absolue n'est pas connue; cependant, au moins 75 à 80 % d'une dose unique de 712 mg administrée par voie orale est absorbée sur la base d'une étude humaine ADME (absorption, distribution, métabolisme, excrétion).

L'étendue globale de l'absorption de l'acoramidis n'est pas influencée par l'ingestion de nourriture.

Distribution

Le volume de distribution apparent à l'état d'équilibre de 712 mg d'acoramidis administré deux fois par jour est de 654 litres. La liaison in vitro de l'acoramidis aux protéines plasmatiques humaines est de 96,4 %. L'acoramidis se lie principalement à la TTR.

Métabolisme

Le métabolisme de l'acoramidis a été caractérisé après l'administration d'une dose orale unique de [14C]-acoramidis à des adultes volontaires sains. L'acoramidis est métabolisé principalement par glucuronidation, l'acoramidis-β-D-glucuronide (acoramidis-AG) étant le métabolite prédominant (7,6 % de la radioactivité totale en circulation). L'acoramidis-AG est environ 3 fois moins actif sur le plan pharmacologique que l'acoramidis, a un faible potentiel de liaison covalente et ne contribue pas de manière significative à l'activité pharmacologique.

Élimination

La demi-vie terminale de l'acoramidis est d'environ 27 heures après l'administration d'une dose unique. À l'état d'équilibre, la clairance orale apparente de l'acoramidis est de 15,6 L/h.

Après l'administration d'une dose orale unique de [14C]-acoramidis à des adultes volontaires sains, environ 34 % de la radioactivité de la dose a été récupérée dans les fèces (l'acoramidis étant le principal composant) et environ 68 % dans l'urine. Le pourcentage d'acoramidis sous forme inchangée dans l'urine était < 10 %.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique de l'acoramidis, que ce soit en fonction de l'âge (entre 18,0 et 89,3 ans), de l'origine ethnique (y compris japonaise et non japonaise), du sexe ou de l'insuffisance rénale (DFGe de 25,4 à 157 mL/min/1,73 m2).

Sur la base de la modélisation pharmacocinétique, l'ASC de l'acoramidis à l'état d'équilibre était 37 % plus élevée chez les sujets sains que dans la population de patients. De plus, par rapport aux sujets caucasiens, l'ASC à l'état d'équilibre était 23 % plus élevée chez les sujets noirs et 38 % plus élevée chez les sujets non caucasiens et non noirs. Ces effets se situent dans les limites de la variabilité interindividuelle (CV = 38 %). Le modèle a également prédit qu'il n'existait pas de différences cliniquement significatives dans la pharmacocinétique de l'acoramidis en fonction du poids corporel, dans un intervalle de poids corporel entre 50,9 et 133 kg.

Aucune étude spécifique sur les troubles de la fonction rénale n'a été menée car l'acoramidis n'est pas éliminé de manière substantielle par voie rénale. Cependant, bien que le principal métabolite (acoramidis-AG) n'ait pas de contribution cliniquement pertinente à l'activité pharmacologique dans la population étudiée, les données chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale (clairance de la créatinine < 30 mL/min) sont limitées et il n'existe pas de données pour les patients sous dialyse. L'élimination du métabolite acoramidis-AG pourrait être affectée par des troubles sévères de la fonction rénale, ce qui pourrait entraîner une exposition systémique plus élevée à l'acoramidis-AG. Bien qu'il ne soit pas attendu que cette augmentation potentielle de l'exposition à l'acoramidis-AG ait une contribution cliniquement significative à l'activité pharmacologique, l'acoramidis doit être utilisé avec prudence chez les patients présentant des troubles sévères de la fonction rénale.

L'acoramidis n'a pas été étudié chez les patients présentant des troubles de la fonction hépatique.

Les données précliniques, issues des études conventionnelles sur la pharmacologie de sécurité, la toxicité en administration répétée, la génotoxicité, le potentiel carcinogène, et la toxicité pour le développement et la reproduction (fertilité et développement embryo-fœtal), n'ont pas révélé de risque particulier pour l'homme.

Dans l'étude de développement prénatal et postnatal chez le rat avec l'acoramidis, une diminution de la survie et du poids des ratons ainsi que des déficits d'apprentissage ont été observés après l'administration de la dose maternelle pendant la gestation et l'allaitement avec des doses d'acoramidis de 1 000 mg/kg/jour. Une toxicité maternelle sévère, y compris des mortalités et une perte de poids pendant la période d'organogenèse, a également été observée à cette dose. La dose sans effet nocif observé (NOAEL) dans l'étude de toxicité pour le développement prénatal et postnatal chez le rat a été établie à la dose testée de 350 mg/kg/jour d'acoramidis. Les valeurs de l'ASC étaient environ 21 fois supérieures à l'exposition humaine à la dose clinique d'acoramidis.

Aucune étude de transfert placentaire et d'excrétion dans le lait n'a été conduite chez les animaux.

Incompatibilités

Non pertinent.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation locale en vigueur.

70089 (Swissmedic)

BEYONTTRA cpr pellic 356 mg 120 pce, EFP 6979.36, PP 7468.60 [B, LS]

Bayer (Schweiz) AG, Zurich

Juin 2025