Principes actifs

Savolitinib

Excipients

Noyau du comprimé: mannitol (E 421), cellulose microcristalline (E 460), hydroxypropylcellulose faiblement substituée, stéarate de magnésium.

Enrobage du comprimé: hypromellose, dioxyde de titane (E 171), macrogol 400, oxyde de fer jaune (E 172), oxyde de fer rouge (E 172), oxyde de fer noir (E 172).

Les comprimés d'ORPATHYS 100 mg sont des comprimés pelliculés ovales, biconvexes, de couleur jaune, d'env. 12 x 6 mm et portant la mention «SAV 100» gravée sur une face, et sans mention sur l'autre.

Chaque comprimé pelliculé de 100 mg contient une dose de 100 mg de savolitinib.

ORPATHYS est utilisé en association avec l'osimertinib dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique, dont la tumeur présente une mutation de l'EGFR et une surexpression et/ou amplification de MET, et dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par l'osimertinib (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

En raison d'une documentation incomplète au moment de l'examen de la demande, cette indication est autorisée pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation sans charge spécifique.

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques.

Le traitement par ORPATHYS chez les patients atteints d'un CPNPC localement avancé ou métastatique et présentant une surexpression de MET et/ou une amplification de MET doivent être sélectionnés sur la base d'une mise en évidence de la surexpression de MET et/ou de l'amplification de MET à l'aide de tests validés. Une surexpression de MET est définie comme ≥90 % des cellules tumorales présentant un score d'intensité de la coloration par immunohistochimie de 3+. Une amplification de MET est définie comme ≥10 copies du gène MET dans les cellules tumorales.

Un statut mutationnel EGFR positif (délétions de l'exon 19 ou mutations par substitution L858R dans l'exon 21) doit avoir été prouvé. Il n'est pas nécessaire d'évaluer à nouveau le statut mutationnel EGFR pour démarrer le traitement par ORPATHYS.

Posologie usuelle

La dose recommandée d'ORPATHYS est de 300 mg deux fois par jour (à un intervalle d'environ 12 heures). Les deux doses d'ORPATHYS doivent être prises, dans la mesure du possible, chaque jour à la même heure. ORPATHYS doit être pris immédiatement après un repas.

ORPATHYS est utilisé en association avec l'osimertinib, et la dose recommandée d'osimertinib est de 80 mg une fois par jour par voie orale. La dose d'osimertinib doit être prise chaque jour à la même heure, soit avec la dose du matin, soit avec la dose du soir d'ORPATHYS. Voir également l'information professionnelle d'osimertinib.

ORPATHYS est destiné à une administration par voie orale. Les comprimés doivent être avalés en entier avec de l'eau et ne doivent être ni mâchés, ni écrasés, ni dissous, ni divisés afin de garantir que la dose complète est administrée. ORPATHYS ne doit pas être pris si les comprimés sont cassés, fissurés ou endommagés d'une quelconque manière.

Durée du traitement

Les patients doivent être traités jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable.

Oubli d'une dose

Si le patient vomit après la prise d'ORPATHYS ou s'il omet une dose, il doit prendre la dose suivante à l'heure prévue.

En cas d'oubli d'une prise d'osimertinib dans le cadre d'une utilisation en association avec ORPATHYS, la dose omise doit être prise ultérieurement, sauf s'il reste moins de 12 heures avant la dose suivante.

Ajustements posologiques

Une interruption du traitement ou une réduction de la dose peuvent être nécessaires en fonction de l'évaluation individuelle de la sécurité et de la tolérance. La dose d'ORPATHYS peut être réduite à deux reprises au maximum. Les ajustements posologiques recommandés d'ORPATHYS en cas d'effets secondaires figurent dans le Tableau 1.

Tableau 1: réductions de dose recommandées pour ORPATHYS en cas d'effets secondaires

Les ajustements posologiques recommandés d'ORPATHYS en cas de survenue de certains effets secondaires figurent dans le Tableau 2. Se référer à l'information professionnelle d'osimertinib pour obtenir des informations sur les ajustements posologiques d'osimertinib.

Tableau 2: Réductions de dose recommandées pour ORPATHYS en cas de survenue de certains effets secondaires

Administration concomitante d'inducteurs du CYP3A4 et d'inhibiteurs du CYP1A2

Inducteurs puissants du CYP3A4: l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants du CYP3A4 (p.ex. rifampicine et phénytoïne) est à éviter (voir la rubrique «Interactions»).

Inhibiteurs puissants et modérés du CYP1A2: l'utilisation concomitante d'inducteurs puissants et modérés du CYP1A2 (p.ex. fluvoxamine et ciprofloxacine) est à éviter pendant le traitement par ORPATHYS. Si cela n'est pas possible, la dose d'ORPATHYS doit être réduite à 100 mg deux fois par jour, en cas d'administration concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP1A2, et à 200 mg deux fois par jour en cas d'utilisation d'inhibiteurs modérés du CYP1A2 (voir la rubrique «Interactions»).

Mode d'administration

ORPATHYS doit être pris immédiatement après un repas.

Les comprimés doivent être avalés entiers avec de l'eau. Ils ne doivent être ni croqués, ni écrasés, ni dissous, ni divisés. ORPATHYS ne doit pas être pris si les comprimés sont cassés, fissurés ou endommagés d'une quelconque manière.

Groupes de patients particuliers

Troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale léger, modéré ou sévère. Les données disponibles pour les patients présentant un trouble sévère de la fonction rénale sont limitées (voir la rubrique «Pharmacocinétique»). Il n'existe aucune donnée disponible pour les patients atteints d'une insuffisance rénale terminale.

Troubles de la fonction hépatique

Aucune réduction de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique léger ou modéré. En raison des données disponibles limitées concernant les patients présentant un trouble modéré de la fonction hépatique, il convient de faire preuve de prudence. ORPATHYS n'a pas été évalué chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique, et n'est pas recommandé dans ce groupe de patients.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité d'ORPATHYS chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans ne sont pas établies.

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients âgés (≥65 ans).

Hypersensibilité connue au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés dans la rubrique «Excipients» (voir la rubrique «Hypersensibilité/réactions allergiques» dans «Mises en garde et précautions»).

Atteinte hépatique induite par le médicament

Des augmentations des transaminases sont survenues chez des patients ayant été traités par ORPATHYS, en monothérapie et en association avec l'osimertinib, dans le cadre d'études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»), et en particulier lors des 6 premières semaines de traitement. Avant l'instauration d'un contrôle hebdomadaire, un décès dû à une atteinte hépatique induite par le médicament a été rapporté chez un patient qui était traité par ORPATHYS 600 mg, une fois par jour, en monothérapie. Des tests de la fonction hépatique (incluant ALAT, ASAT et bilirubine totale) doivent être réalisés avant l'instauration du traitement par ORPATHYS, toutes les semaines lors des 3 premiers mois de traitement, puis tous les mois ou selon l'indication clinique. Sur la base des valeurs hépatiques, le traitement par ORPATHYS devra être interrompu ou arrêté définitivement ou la dose devra être diminuée (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Hypersensibilité/réactions allergiques

Des réactions graves d'hypersensibilité sont survenues chez des patients ayant été traités par ORPATHYS, en monothérapie et en association avec l'osimertinib, au cours des études cliniques (voir la rubrique «Effets indésirables»), et de manière caractéristique lors des 6 premières semaines de traitement. Les réactions d'hypersensibilité comprennent généralement toute une série de symptômes indiquant que plusieurs organes sont touchés. Il s'agit, p. ex., de fièvre ou d'éruption cutanée associée à des symptômes tels que frissons, symptômes pseudogrippaux, prurit, vomissements, valeurs hépatiques anormales, cytopénies, myalgie et/ou arthralgie et hypotension, ces symptômes pouvant être confondus avec des infections.

Chez les patients présentant des réactions d'hypersensibilité graves, y compris l'aggravation des symptômes en termes de nombre et de sévérité, qui suggèrent une hypersensibilité due au savolitinib, une intervention immédiate conformément aux pratiques locales doit être envisagée et le traitement doit être arrêté.

Les symptômes d'hypersensibilité, y compris l'hypotension, peuvent être plus sévères si le traitement par le savolitinib est repris après interruption, en particulier lors des 6 premières semaines de traitement. En cas de diagnostic incertain d'hypersensibilité ou si le bénéfice potentiel est supérieur au risque, le traitement par le savolitinib peut être repris à la même dose, dans un établissement qui dispose de l'équipement nécessaire au traitement de réactions d'hypersensibilité graves.

Il est conseillé aux patients de consulter immédiatement leur médecin s'ils suspectent des symptômes d'hypersensibilité et de ne reprendre le traitement que sous surveillance médicale.

Un décès dû au syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) a été rapporté au cours d'une étude clinique de détermination de la dose portant sur le cancer du poumon traité par le savolitinib 600 mg une fois par jour en association avec l'osimertinib. En cas de survenue d'un SSJ, le savolitinib doit être arrêté sans tarder et un traitement approprié doit être instauré. Voir également l'information professionnelle complète d'osimertinib.

Allongement de l'intervalle QTc

Un allongement de l'intervalle QTc a été rapporté chez un nombre limité de patients au cours des études cliniques et des cas mortels ont été observés dans des cas isolés, pour lesquels un lien de causalité avec le savolitinib ne peut être exclu (voir la rubrique «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»). Aucun patient présentant un intervalle QTc initial > 470 ms pour les femmes ou > 450 ms pour les hommes ou un syndrome du QTc long congénital n'a été inclus dans les études cliniques. Chez les patients présentant un risque d'allongement de l'intervalle QTc, notamment ceux présentant des troubles électrolytiques connus, une insuffisance cardiaque congestive ou utilisant des médicaments concomitants connus pour allonger l'intervalle QTc, une surveillance est recommandée selon l'indication clinique (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). Voir également l'information professionnelle d'osimertinib.

Événements thromboemboliques veineux (TEV)

Des événements thromboemboliques veineux (TEV), y compris thrombose veineuse profonde et embolie pulmonaire, sont survenus au cours des études cliniques menées avec ORPATHYS en association avec l'osimertinib (voir la rubrique «Effets indésirables»). Chez les patients à haut risque, une anticoagulation prophylactique est recommandée, à la discrétion du médecin prescripteur et sur la base des directives locales, afin d'éviter toute survenue ou récidive de TEV. L'utilisation d'antagonistes de la vitamine K n'est pas recommandée en raison des interactions médicamenteuses potentielles.

PID/pneumonite

Des événements de PID/pneumonite sont survenus au cours des études cliniques menées avec ORPATHYS en association avec l'osimertinib (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Les patients doivent être surveillés afin de dépister tout signe et symptôme pulmonaireindiquant une PID. En cas d'apparition ou d'aggravation des signes ou symptômes pulmonaires indiquant une PID, le traitement par ORPATHYS et l'osimertinib doit être interrompu et un bilan diagnostique complet doit être réalisé. En cas de confirmation de PID/pneumonite, le traitement doit être arrêté définitivement.

Événements cardiaques

Des événements cardiaques (définis comme une insuffisance cardiaque, une dysfonction diastolique, une réduction de la fraction d'éjection et une insuffisance cardiaque droite) sont survenus au cours des études cliniques menées avec ORPATHYS en association avec l'osimertinib (voir la rubrique «Effets indésirables»).

Chez les patients présentant des facteurs de risque cardiaques et recevant ORPATHYS en association avec l'osimertinib, une surveillance cardiaque, y compris une évaluation de la FEVG, doit être effectuée avant et pendant le traitement.

Chez les patients qui présentent des signes ou symptômes cardiaques pertinents pendant le traitement, la FEVG doit être évaluée. En cas d'insuffisance cardiaque congestive symptomatique, ORPATHYS et l'osimertinib doivent être arrêtés définitivement (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Test de grossesse

Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant l'instauration du traitement (voir la rubrique «Grossesse/allaitement»).

Effets d'autres médicaments sur ORPATHYS

Sur la base de microsomes hépatiques, d'hépatocytes et d'incubations de S9 in vitro, le savolitinib est principalement métabolisé par les enzymes CYP450 (CYP1A2, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4) ainsi que par les enzymes non CYP450 (aldéhyde oxydase) (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

In vitro, le savolitinib est un substrat aussi bien de la P-glycoprotéine (P-gp) que de la protéine de résistance au cancer du sein (BCRP), mais n'est pas un substrat des polypeptides transporteurs d'anions organiques (OATP) 1B1 et 1B3. Une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec des inhibiteurs de la P-gp et de la BCRP est improbable.

Tableau 3: Interactions médicamenteuses avec ORPATHYS qui ont des effets sur le savolitinib

Effets d'ORPATHYS sur les autres médicaments

Le potentiel d'inhibition d'enzymes CYP de métabolisation de médicaments par le savolitinib a été analysé in vitro jusqu'à une concentration de 300 µM. Dans ces conditions, le savolitinib est un inhibiteur in vitro des CYP2C8, CYP2C9, CYP2D6 et CYP3A4. Il n'est pas un inhibiteur (valeurs IC50 >300 µM) des CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C19 ou CYP2E1. Le principal métabolite du savolitinib (M8) est un inhibiteur in vitro des CYP2C8 et CYP2D6, mais n'est cependant pas un inhibiteur de tous les CYP testés. In vitro, le M44 (un métabolite principal circulant du savolitinib) n'est pas un inhibiteur des CYP testés.

Des données cliniques démontrent que le savolitinib n'inhibe pas le CYP3A4 et qu'un substrat du CYP3A4 peut être administré concomitamment (Tableau 4). On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'inhibition potentielle médiée par le savolitinib d'autres enzymes testées; il est recommandé d'éviter l'administration concomitante de substrats des CYP2C8, CYP2C9 et CYP2D6.

Le potentiel d'inhibition d'UGT1A1, UGT1A4, UGT1A9, UGT2B7 et d'UGT2B15 par le savolitinib a été analysé in vitro jusqu'à une concentration de 300 µM. Dans ces conditions, le savolitinib est un inhibiteur faible des UGT1A1 et UGT2B15. Une interaction médicamenteuse cliniquement significative avec les substrats des UGT1A1 et UGT2B15 est improbable. Le M8 n'est pas un inhibiteur d'UGT1A1 ou d'UGT2B7 et d'autres UGT n'ont pas été analysés. Le potentiel d'inhibition d'UGT par le M44 n'a pas été analysé.

Le savolitinib est un inducteur in vitro de l'ARNm des CYP1A2, CYP2B6 et CYP3A4 dans des hépatocytes humains. Le potentiel d'induction de CYP des M8 et M44 n'a pas été analysé. On ne dispose d'aucune donnée clinique sur l'induction de CYP médiée par le savolitinib.

Le savolitinib est un inhibiteur in vitro des P-gp, BCRP, OATPB1, OATPB3, MATE1 et MATE2-K, mais pas un inhibiteur des OAT1, OAT3, BSEP et OCT2 à des concentrations cliniquement significatives. Le M8 est un inhibiteur in vitro des MATE1 et OCT2, mais pas un inhibiteur des P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE2-K, OAT1 et OAT3 à des concentrations cliniquement significatives. Le M44 n'est pas un inhibiteur in vitro des P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3 et OCT2 à des concentrations cliniquement significatives.

Les données in vitro ne permettent pas d'exclure des interactions cliniquement significatives avec des substrats dont la disposition dépend des P-gp, BCRP, OATP1B1, OATP1B3, MATE1 et MATE2-K (Tableau 4).

Aucune étude d'interaction avec des contraceptifs oraux n'a été menée (voir la rubrique «Grossesse/Allaitement»).

Tableau 4: Interactions médicamenteuses avec ORPATHYS qui peuvent avoir des effets sur d'autres médicaments

Intervalle QT

Dans la mesure où le savolitinib peut allonger l'intervalle QT, l'administration concomitante de médicaments connus pour allonger l'intervalle QT ou de médicaments pouvant entraîner des torsades de pointes doit être soigneusement évaluée.

Femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent être incitées à éviter une grossesse pendant le traitement par ORPATHYS. Chez les femmes en âge de procréer, un test de grossesse doit être réalisé avant l'instauration du traitement. Le résultat de ce test devra être négatif. Des tests de grossesse doivent être réalisés régulièrement pendant tout le traitement.

Contraception chez les hommes et les femmes

Les patients doivent être avisés d'utiliser une méthode de contraception non hormonale hautement efficace pendant le traitement par ORPATHYS et pendant au moins 1 semaine après la fin du traitement.

Grossesse

À ce jour, il n'existe pas de données concernant l'utilisation du savolitinib chez la femme enceinte. Les études expérimentales animales ont mis en évidence une toxicité pour la reproduction (voir la rubrique «Données précliniques»). L'utilisation d'ORPATHYS n'est pas recommandée pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer n'utilisant pas de contraception.

Allaitement

On ignore si le savolitinib ou ses métabolites passent dans le lait maternel. En raison du risque pour l'enfant allaité, il faut conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par ORPATHYS.

Fertilité

Il n'existe pas de données sur les effets d'ORPATHYS sur la fertilité humaine. Les études expérimentales animales ont montré que le savolitinib avait des répercussions sur les organes reproducteurs masculins et féminins, et qu'il pourrait nuire à la fertilité (voir la rubrique «Données précliniques»).

Aucune étude correspondante n'a été effectuée.

Résumé du profil de sécurité

Sauf indication contraire, la population de sécurité décrite dans la rubrique «Mises en garde et précautions» reflète l'exposition à ORPATHYS chez 1 171 patients qui ont reçu ORPATHYS en monothérapie (n = 574) ou en association avec l'osimertinib (n = 597) pour le traitement du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) et d'autres types de tumeurs selon divers schémas posologiques.

Le tableau 5 ci-dessous présente le profil de sécurité de 597 patients atteints de CPNPC ayant été traités selon différents schémas posologiques quotidiens dans le cadre de l'étude SAVANNAH, y compris ORPATHYS 300 mg deux fois par jour en association avec l'osimertinib 80 mg une fois par jour. 48 % des patients sous traitement en association ont reçu le traitement pendant au moins 6 mois, et 24 % pendant plus d'un an.

Ce profil de sécurité peut être attribué à ORPATHYS, à l'osimertinib ou aux deux médicaments, et représente le profil de sécurité du traitement en association.

Pour les patients (n = 597) traités par ORPATHYS en association avec l'osimertinib, les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence rapportée ≥20 %) étaient les suivants: œdème périphérique (47 %), nausées (43 %), épuisement (34 %), éruption cutanée (29 %), vomissements (25 %), diarrhée (24 %), diminution de l'appétit (23 %) et paronychie (23 %).

Des effets indésirables graves ont été rapportés chez 16 % des patients. Les effets indésirables graves les plus fréquents survenus chez ≥1 % des patients étaient les suivants: événements thromboemboliques veineux (6 %), pyrexie (3 %), pneumopathie interstitielle (2 %) et vomissements (1 %).

Des réductions de dose d'ORPATHYS en raison d'effets indésirables ont été rapportées chez 17 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence rapportée ≥2 %) ayant donné lieu à une réduction de la dose d'ORPATHYS étaient les suivants: œdème périphérique (6 %), nausées (3 %) et épuisement (2 %).

L'arrêt définitif d'ORPATHYS en raison d'effets indésirables a été rapporté chez 12 % des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (avec une fréquence rapportée ≥2 %) ayant donné lieu à un arrêt du traitement étaient les suivants: pneumopathie interstitielle (2 %) et pyrexie (2 %).

Résumé des effets indésirables

Les effets indésirables sont présentés selon la classification MedDRA par classe de système d'organes (SOC). Au sein de chacune des classes de systèmes d'organes, les termes préférentiels sont indiqués par ordre décroissant de fréquence et dans chaque groupe de fréquence, par ordre de sévérité décroissante. Les fréquences de survenue des effets indésirables sont définies de la manière suivante: très fréquent (≥1/10); fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000) et fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 5: Effets indésirables (savolitinib [plusieurs schémas posologiques] 300 mg deux fois par jour en association avec l'osimertinib 80 mg une fois par jour) (n = 597))

a.Augmentation de l'amylase comprend les PT (termes préférentiels) augmentation de l'amylase et hyperamylasémie. Augmentation de la créatinine dans le sang comprend les PT augmentation de la créatinine dans le sang et hypercréatininémie. Sécheresse cutanée comprend les PT sécheresse cutanée et fissures. Épuisement comprend les PT épuisement, malaise et asthénie. Pneumopathie interstitielle comprend les PT pneumopathie interstitielle, pneumonite et pneumonie organisée. Valeurs hépatiques comprend les PT augmentation des valeurs hépatiques et hypertransaminasémie. Diminution du nombre de neutrophiles comprend les PT diminution du nombre de neutrophiles et neutropénie. Œdème périphérique comprend les PT œdème, œdème périphérique, œdème localisé, gonflement périphérique, gonflement du visage, œdème scrotal, œdème facial, œdème généralisé et œdème génital. Paronychie comprend les PT paronychie, affection unguéale, dystrophie unguéale et infection unguéale. Pyrexie comprend les PT pyrexie et hyperpyrexie. Stomatite comprend les PT stomatite, ulcération buccale et inflammation des muqueuses. Éruption cutanée comprend les PT éruption cutanée, éruption cutanée érythémateuse, éruption cutanée maculeuse, éruption cutanée maculopapuleuse, dermatite, dermatite acnéiforme, toxicité cutanée, folliculite, érythème, dermatite bulleuse. Thrombopénie comprend les PT diminution du nombre de thrombocytes et thrombopénie. Thromboembolie veineuse comprend les PT thrombose veineuse profonde, embolie, thrombose de la veine axillaire, thrombose de la veine jugulaire, thrombose veineuse superficielle, embolie pulmonaire.

Description d'effets secondaires spécifiques (étude SAVANNAH: savolitinib 300 mg deux fois par jour en association avec l'osimertinib 80 mg une fois par jour)

Atteinte hépatique induite par le médicament

Au cours de l'étude SAVANNAH, une atteinte hépatique induite par le médicament a donné lieu à une interruption du traitement chez 1 % des patients. Les augmentations des transaminases sont généralement survenues lors des 6 premières semaines de traitement. Aucun cas mortel d'atteinte hépatique n'a été rapporté. Les patients doivent être surveillés afin de dépister toute hépatotoxicité, et, le cas échéant, être traités selon les recommandations figurant dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Mises en garde et précautions».

Hypersensibilité/réactions allergiques

Au cours de l'étude SAVANNAH, aucun cas d'hypersensibilité n'a donné lieu à une interruption du traitement. Aucun cas mortel d'hypersensibilité n'a été rapporté au cours de l'étude SAVANNAH (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Allongement de l'intervalle QTc

Au cours de l'étude SAVANNAH, un allongement de l'intervalle QTc a donné lieu à une réduction de la dose d'ORPATHYS chez 1 % des patients (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Événements thromboemboliques veineux (TEV)

L'incidence des TEV était de 25 % (n = 101) pour l'étude SAVANNAH, de 6 % (n = 574) pour les études menées sur le savolitinib en monothérapie et de 15,9 % (n = 597) pour les études cliniques évaluant ORPATHYS en association avec l'osimertinib.

Au cours de l'étude SAVANNAH, des événements de TEV de grade ≥3 sont survenus chez 7 % des patients, et un événement mortel de TEV est survenu chez un patient (1 %). 1 % des patients présentaient une TEV ayant donné lieu à l'arrêt définitif d'ORPATHYS (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

PID/pneumonite

Les patients ayant des antécédents de PID/pneumonite ou présentant une PID/pneumonite active ont été exclus de l'étude SAVANNAH.

La PID/pneumonite a donné lieu à l'interruption du traitement par ORPATHYS chez 2 % des patients et à l'arrêt définitif du traitement par ORPATHYS chez 2 % des patients. Aucun événement mortel de PID/pneumonite n'est survenu (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

Événements cardiaques (y compris insuffisance cardiaque, dysfonction diastolique, réduction de la fraction d'éjection et insuffisance cardiaque droite)

Les patients présentant une insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] ≥ Grade 2) ont été exclus du bras ORPATHYS 300 mg BID + osimertinib de l'étude SAVANNAH. Aucun événement cardiaque n'a donné lieu à une interruption du traitement par ORPATHYS chez les patients, et des événements cardiaques ont donné lieu à l'arrêt définitif du traitement par ORPATHYS chez 1 % des patients. Des événements cardiaques mortels sont survenus chez 1 % des patients (voir la rubrique «Mises en garde et précautions»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Il n'y a pas de traitement spécifique en cas de surdosage d'ORPATHYS. En cas de surdosage, les médecins doivent surveiller les patients, prendre des mesures générales de soutien et traiter les éventuels symptômes.

Code ATC

L01EP03

Mécanisme d'action

Le savolitinib est un composé de faible poids moléculaire, puissant, hautement sélectif et pénétrant dans le système nerveux central (SNC) qui inhibe la kinase MET au niveau enzymatique et cellulaire. L'inhibition de MET entraîne la suppression de voies de signalisation essentielles, y compris des voies de signalisation RAS/MAPK et PI3K/AKT impliquées dans la prolifération, la survie et la migration cellulaire, ce qui entraîne in vitro une inhibition des lignées cellulaires présentant une surexpression ou une amplification de MET. L'inhibition de MET sensibilise également les cellules présentant une surexpression ou une amplification de MET/EGFRm+ à l'inhibition de l'EGFR.

Dans des études non cliniques, le savolitinib, utilisé seul, avait un effet antitumoral contre les tumeurs présentant une activation constitutive de MET. En outre, un modèle de xénogreffe provenant de patients, amplifié par MET et résistant à l'osimertinib, a montré que l'association du savolitinib et de l'osimertinib entraînait des régressions tumorales, tandis que le savolitinib en monothérapie entraînait seulement une inhibition significative de la croissance tumorale.

Pharmacodynamique

Électrophysiologie cardiaque

L'effet du savolitinib sur l'allongement de l'intervalle QTc a été évalué dans une étude TQT menée chez des sujets sains ayant reçu le savolitinib à une dose de 600 mg. Sur la base des données obtenues, la limite supérieure de l'intervalle de confiance bilatéral à 90 % pour le ΔQTcF moyen maximal était de 12,18 ms pour une dose de 600 mg de savolitinib.

Efficacité clinique

L'efficacité d'ORPATHYS utilisé en association avec l'osimertinib a été évaluée au cours de l'étude SAVANNAH, une étude multicentrique de phase II à plusieurs cohortes, menée auprès d'adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) localement avancé ou métastatique, avec mutation de l'EGFR, dont la tumeur présente une surexpression ou une amplification de MET, et dont la maladie a progressé pendant ou après un traitement par l'osimertinib.

Une condition préalable était que les patients soient atteints d'un CPNPC présentant une surexpression et/ou une amplification de MET, ce qui a été confirmé par le laboratoire central à l'aide d'échantillons tumoraux, et dont la maladie avait progressé pendant ou après un traitement par l'osimertinib. Parmi les patients inclus dans l'étude, la population d'efficacité était composée de 80 patients atteints d'un CPNPC présentant une surexpression de MET (≥90 % des cellules tumorales ayant un score d'intensité de la coloration par immunohistochimie de 3+ [IHC 3+]) et/ou une amplification de MET (≥10 copies du gène MET au test FISH), qui ont été traités par 300 mg de savolitinib deux fois par jour en association avec 80 mg d'osimertinib une fois par jour. Les patients ont reçu le traitement jusqu'à la survenue d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à ce que le médecin investigateur ne constate plus aucun bénéfice clinique après progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1. L'évaluation du statut tumoral a été effectuée toutes les 6 semaines au cours des 7 premiers mois, puis toutes les 8 semaines ou jusqu'à progression de la maladie (selon l'événement survenant en premier). Les patients de la population d'efficacité devaient présenter une progression de la maladie documentée par radiologie après le traitement par l'osimertinib. Tous les patients de la population d'efficacité avaient reçu une ligne de traitement antérieure par l'osimertinib. Les patients présentant des métastases et ayant déjà été traités auparavant par une chimiothérapie et/ou une immunothérapie ont été exclus de la population d'efficacité.

La population d'efficacité présentait les caractéristiques de départ suivantes: âge médian 66 ans (plage de 29 à 83 ans), 51 % âgés de ≥65 ans, 14 % âgés de ≥75 ans, 70 % de femmes, 71 % de type caucasien, 26 % de type asiatique; 53 % n'avaient jamais fumé, la tumeur était histologiquement un adénocarcinome chez 95 %, 98 % présentaient des métastases, 40 % présentaient un indice de performance selon l'OMS (Organisation mondiale de la santé)/ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) de 0, et 60 % présentaient un indice de performance de 1, et des métastases ont été observées chez 39 % dans le SNC lors de l'inclusion dans l'étude.

Le critère d'évaluation principal était le taux de réponse objective (taux de réponse objective [TRO]; rémission complète [RC] ou rémission partielle [RP]), évaluée par le médecin investigateur selon les critères RECIST 1.1. Les critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse global (TRG) selon l'organisme d'évaluation centrale indépendant des données en aveugle (Blinded Independent Central Review, BICR), la durée de la réponse (DdR) selon l'évaluation du médecin investigateur et du BICR et les résultats rapportés par le patient (Patient-Reported Outcomes, PRO).

Les résultats de l'efficacité issus de l'étude SAVANNAH pour la population d'efficacité selon l'évaluation du médecin investigateur et de l'organisme d'évaluation centrale indépendant des données en aveugle (BICR) sont résumés dans le tableau 6.

Tableau 6: résultats de l'efficacité issus de l'étude SAVANNAH selon l'évaluation du médecin investigateur et du BICR

BICR: organisme d'évaluation centrale indépendant des données en aveugle (Blinded Independent Central Review); IC: intervalle de confiance; RC: rémission complète; DdR: durée de la réponse; TRO: taux de réponse objectif; RP: rémission partielle

La réponse nécessite une confirmation après 4 semaines.

* Calculé par la méthode de Kaplan-Meier.

Les résultats concernant l'efficacité ont été observés de manière cohérente dans d'autres sous-groupes prédéfinis, notamment selon l'origine ethnique (asiatique, non asiatique), le sexe (masculin, féminin), l'âge (< 65, ≥65) et la présence de métastases cérébrales à l'inclusion dans l'étude (oui, non).

Une évaluation par le BICR de l'efficacité au niveau du système nerveux central (SNC) selon les critères RECIST 1.1 a été effectuée chez 14 patients chez lesquels des métastases ont été détectées dans le SNC lors d'un examen IRM du cerveau. Un TRO SNC de 43 % (6 patients sur 14; IC à 95 %: 17,7, 71,1) a été déterminé.

Absorption

Après une dose unique dans la plage posologique comprise entre 100 et 1 000 mg, le savolitinib a été rapidement absorbé à toutes les doses, la moyenne géométrique (minimum à maximum) Tmax se situant entre 0,95 et 4 heures (0,5 à 8) pour tous les schémas posologiques.

Les valeurs moyennes pour la Cmax et l'ASC ont augmenté respectivement de 3 % et 17 % par rapport à l'état à jeun lorsqu'un repas riche en graisses (teneur en graisses ≥50 % pour un total de 800 à 1 000 kcal) a été consommé dans les 30 minutes suivant l'administration de 600 mg de savolitinib.

La biodisponibilité absolue du savolitinib est de 69 %.

Distribution

La liaison aux protéines plasmatiques du savolitinib in vitro était de 71,3 % et ne dépendait pas de la concentration. La valeur caractéristique du volume de distribution estimée à l'aide d'un modèle pharmacocinétique de population est de 173 l.

29 % du savolitinib libre dans le plasma et 0,80 % de la dose administrée sont parvenus dans le cerveau des sujets sains.

Métabolisme

D'après des études in vitro menées sur les microsomes hépatiques et les fractions S9, le savolitinib est métabolisé par plusieurs enzymes métaboliques, y compris les deux enzymes CYP450 (principalement CYP1A2) et certaines enzymes non CYP (aldéhyde oxydase, UDP-glucuronosyltransférases). Dans le plasma humain, le savolitinib représentait 22,4 % du matériau lié au principe actif; les métabolites M8 (déméthylation et glucuronidation) et M44 (mono-oxydation au niveau du cycle pyrazine et glucuronidation) représentaient en moyenne respectivement 36 % et 13 % de l'ASC liée au principe actif. Huit autres métabolites constituaient globalement les 29 % restants de matériau lié au principe actif, chacun représentant < 10 %. D'après les résultats de l'étude hADME, le savolitinib est probablement éliminé après avoir été principalement métabolisé par le CYP1A2 (fm~32,3 %) et, dans une moindre mesure, par d'autres voies métaboliques telles que le CYP2C19 (fm~13,5 %), le CYP2D6 (fm~7,6 %), le CYP3A4 (fm~9,1 %) et l'AO (fm~18,4 %).

Élimination

Les concentrations de savolitinib dans le plasma ont diminué avec le temps. La demi-vie moyenne du savolitinib estimée à l'aide de l'analyse pharmacocinétique de population était d'environ 4 heures, et la clairance orale (Cl/F) était de 31,7 (l/h).

Plus de la moitié du savolitinib administré a été éliminé par les urines (55,7 %) et une partie un peu moins importante par les selles (38,4 %). Le savolitinib inchangé représentait une fraction mineure, soit en moyenne 4 % de la dose excrétée.

Linéarité/non-linéarité

Dans les plages posologiques comprises entre 100 mg et 1 000 mg une fois par jour, l'exposition au savolitinib a augmenté de manière proportionnelle à la dose. Après l'administration de doses multiples deux fois par jour (300 mg à 500 mg), l'exposition au savolitinib a augmenté légèrement plus que proportionnellement à la dose.

Cinétique pour certains groupes de patients

Effets de l'âge, du sexe, de l'origine ethnique, du poids corporel, de la valeur de départ de l'albumine et du tabagisme:

dans le cadre d'une analyse pharmacocinétique de population, aucune différence cliniquement significative des caractéristiques pharmacocinétiques du savolitinib n'a été observée en fonction de l'âge (l'âge médian [minimum-maximum] était de 63 [23 à 92] ans), du sexe (féminin [n = 514], masculin [n = 484]), de l'origine ethnique (caucasien [n = 404], asiatique [n = 556], noir ou afro-américain [n = 14] et autre [n = 24]), du poids corporel (le poids corporel médian [minimum-maximum] était de 62,3 [36 à 177] kg), de la valeur d'albumine de départ (la valeur d'albumine de départ [g/l] médiane [minimum-maximum] était de 39,6 [19,0 à 54,0]), du tabagisme (fumeurs = 42, anciens fumeurs = 267, patients n'ayant jamais fumé = 457, aucune donnée = 232).

Effets de la fonction rénale: sur la base d'une analyse pharmacocinétique de population des données de 437 patients atteints d'un trouble léger de la fonction rénale (CLcr 60 à < 90 ml/min), de 223 patients atteints d'un trouble modéré de la fonction rénale (CLcr 30 à < 60 ml/min), de 7 patients atteints d'un trouble sévère de la fonction rénale (CLcr 15 à < 30 ml/min) et de 331 patients présentant une fonction rénale normale (CLcr ≥90 ml/min), la clairance (et l'exposition) apparente du savolitinib était similaire; la diminution maximale de la CL/F était de 22 % dans le groupe présentant un trouble sévère de la fonction rénale par rapport à la fonction rénale normale. La pharmacocinétique du savolitinib chez les patients présentant une atteinte rénale en phase terminale (CLcr < 15 ml/min) n'est pas connue.

Effets de la fonction hépatique: l'analyse pharmacocinétique de population utilisant les critères NCI-ODWG n'a mis en évidence aucune variation significative de l'exposition au savolitinib chez les patients présentant un trouble léger de la fonction hépatique (bilirubine totale ≥ LSN à 1,5 x LSN et ASAT > LSN, n = 113) ou un trouble modéré de la fonction hépatique (bilirubine totale comprise entre 1,5 et 3 x LSN et n'importe quelle valeur d'ASAT, n = 4) par rapport aux patients présentant une fonction hépatique normale (n = 881) (voir la rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). La pharmacocinétique du savolitinib chez les patients présentant un trouble sévère de la fonction hépatique (bilirubine totale 3 à 10 x LSN et n'importe quelle valeur d'ASAT) n'est pas connue.

Toxicité en cas d'administration répétée

Une inflammation du myocarde/de l'épicarde (rats) et une dégénérescence myocardique (rats et chiens) ont été observées à des expositions plasmatiques (ASC) totales égales ou supérieures à 33 fois la dose clinique prévue. Une cardiomyopathie chronique progressive a été observée chez des rats après administration prolongée à une exposition égale ou supérieure à trois fois la dose clinique prévue.

Des modifications au niveau des reins (dilatation réversible des tubules rénaux, hyperplasie urothéliale, hypertrophie épithéliale des tubes collecteurs et atrophie des tubules) et des voies urinaires (hyperplasie épithéliale [avec ou sans infiltration de cellules inflammatoires] dans la vessie et les uretères, associée à des calculs vésicaux) ont été observées après une exposition chronique chez le rat à une exposition plasmatique totale égale ou supérieure à 10 fois la dose clinique prévue.

Mutagénicité et carcinogénicité

Le savolitinib ne s'est pas révélé génotoxique dans les tests in vitro et in vivo. Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée.

Toxicité sur la reproduction

Toxicité embryofœtale/toxicité pour le développement

Des études sur le développement embryofœtal avec le savolitinib administré par voie orale à des rats et à des lapins ont révélé des effets sur le poids de la mère, une réduction du poids et de la survie des fœtus et une augmentation des malformations et/ou des variants à des expositions plasmatiques totales de 5 fois (lapins) et 0,7 fois (rats) l'exposition plasmatique atteinte chez l'homme à une dose clinique.

Fertilité

Une dégénérescence des tubes séminifères/des résidus cellulaires dans l'épididyme ont été observés chez des chiens exposés à des concentrations plasmatiques totales égales ou supérieures à trois fois la dose clinique prévue. Des modifications des organes reproducteurs chez les rats (atrophie de la prostate, de l'utérus, du col de l'utérus et de l'épithélium vaginal et atrésie folliculaire ovarienne marquée) ont été observées à des expositions plasmatiques totales égales ou supérieures à 33 fois la dose clinique prévue.

Une étude combinée de toxicité sur la fertilité masculine et féminine et le développement embryonnaire précoce, comportant une administration orale à des rats, a révélé une fertilité réduite et un nombre plus faible de fœtus vivants à des expositions plasmatiques totales de la mère environ 18 fois supérieures à la dose clinique prévue. Une étude distincte à une exposition plasmatique 17 fois supérieure chez des animaux mâles n'a révélé aucun effet sur la fertilité masculine.

Incompatibilités

Non pertinent.

Influence sur les méthodes de diagnostic

Si l'utilisation d'ORPATHYS en association avec l'osimertinib est envisagée, la surexpression ou l'amplification de MET dans les échantillons tumoraux doit être déterminée à l'aide d'une méthode de test validée (voir la rubrique «Propriétés/Effets»).

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver dans l'emballage d'origine. Ne pas conserver au-dessus de 30°C.

Conserver hors de portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences nationales.

70151 (Swissmedic)

ORPATHYS cpr pellic 100 mg 180 pce [A]

AstraZeneca AG, 6340 Baar

Octobre 2025