Principes actifs

Nirogacestatum ut nirogacestatum dihydrobromidum.

Excipients

Noyau du comprimé : Cellulosum microcristallinum; lactosum monohydricum; carboxymethylamylum natricum A; magnesii stearas.

Pelliculage : Copolymerum macrogolo et alcoholi poly(vinylico) constatum; talcum; titanii dioxidum (E171); glyceroli monocaprylocapras typus 1; poly(alcohol vinylicus); flavum auranticum E110; ferri oxidum flavum (E172).

Ogsiveo 100 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 109,9 mg de lactose, 0,09 mg de jaune orangé S (E110) et entre 0,4 à 1,1 mg de sodium.

Ogsiveo 150 mg, comprimés pelliculés

Chaque comprimé pelliculé contient 164,8 mg de lactose, 0,14 mg de jaune orangé S (E110) et entre 0,64 à 1,6 mg de sodium.

Ogsiveo 100 mg, comprimés pelliculés: Chaque comprimé pelliculé contient 100 mg de nirogacestat (en tant que dihydrobromure de nirogacestat).

Comprimés pelliculés ronds, de couleur orange clair, de 10 mm de diamètre, portant la mention «100» gravée sur une face.

Ogsiveo 150 mg, comprimés pelliculés : Chaque comprimé pelliculé contient 150 mg de nirogacestat (en tant que dihydrobromure de nirogacestat).

Comprimés pelliculés ovales, de couleur jaune-orange, de 8,5 mm de largeur, de 17,5 mm de long, portant la mention «150» gravée sur une face.

Ogsiveo en monothérapie est indiqué dans le traitement des patients adultes qui présentent des tumeurs desmoïdes progressives et nécessitent un traitement systémique.

Le traitement par Ogsiveo doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans l'utilisation des traitements anticancéreux.

Posologie

La dose recommandée d'Ogsiveo est de 150 mg deux fois par jour, une dose le matin et une dose le soir. Cette dose ne doit pas être dépassée.

Durée du traitement

Ogsiveo doit être poursuivi jusqu'à la progression de la maladie ou la survenue d'une toxicité inacceptable.

Oubli de dose

En cas d'oubli d'une dose d'Ogsiveo, les patients ne doivent pas prendre de dose supplémentaire. Ils doivent prendre la dose prescrite suivante.

Ajustements posologiques en cas d'effets indésirables

Les modifications posologiques recommandées en cas de survenue de certains effets indésirables sont présentées dans le Tableau 1.

Pour les autres effets indésirables sévères, ou en cas d'effets indésirables mettant en jeu le pronostic vital, le traitement par Ogsiveo doit être interrompu jusqu'à ce que l'effet soit revenu à un grade ≤1 ou à l'état initial. Ogsiveo ne doit être repris qu'à une dose de 100 mg deux fois par jour et uniquement après avoir soigneusement examiné le bénéfice potentiel et la probabilité de réapparition de l'effet indésirable. Ogsiveo doit être définitivement arrêté en cas de réapparition d'un effet indésirable sévère ou mettant en jeu le pronostic vital lors de la reprise du traitement à la dose réduite.

Des modifications posologiques doivent être effectuées si les patients présentent les effets indésirables suivants (les grades font référence aux critères communs de terminologie pour les événements indésirables [CTCAE]):

Tableau 1: Modifications posologiques recommandées en cas d'effets indésirables chez les patients traités par Ogsiveo

Populations particulières

Personnes âgées

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients âgés de 65 ans et plus.

Les données cliniques chez les patients âgés de 65 ans et plus sont limitées.

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère à modérée. Le traitement n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance rénale sévère (voir rubrique «Pharmacocinétiques»).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n'est recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique légère à modérée.

Le traitement n'est pas recommandé chez les patients atteints d'insuffisance hépatique sévère (voir rubrique «Pharmacocinétiques»).

Population pédiatrique

Ogsiveo n'est pas autorisé chez les enfants. La sécurité et l'efficacité d'Ogsiveo chez les enfants âgés de 2 à 18 ans n'ont pas été établies. Ogsiveo ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 2 ans en raison de problèmes de sécurité potentiels liés à la croissance structurelle et fonctionnelle. Les données actuellement disponibles sont décrites aux rubriques «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets», mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée.

Mode d'administration

Ogsiveo est administré par voie orale.

Les comprimés peuvent être pris pendant ou en dehors des repas. Les comprimés ne doivent pas être cassés, mâchés ou écrasés, car aucune donnée ne permet actuellement d'étayer d'autres modes d'administration.

Les patients doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement par Ogsiveo (voir rubrique «Interactions»).

·Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

·Grossesse (voir rubriques «Mises en gardes et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).

·Femmes en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception hautement efficace (voir rubriques «Mises en gardes et précautions» et «Grossesse, Allaitement»).

·Allaitement (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Diarrhée

Des cas de diarrhée ont été rapportés chez des patients recevant du nirogacestat (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients qui présentent une diarrhée pendant le traitement par nirogacestat doivent être surveillés et pris en charge au moyen de médicaments antidiarrhéiques. En cas de diarrhée de grade 3 persistant pendant ≥3 jours malgré un traitement médical maximal, le traitement par nirogacestat doit être interrompu jusqu'à ce que la diarrhée soit revenue à un grade ≤1 ou à l'état initial, puis il doit être repris à une dose de 100 mg deux fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Des réactions dermatologiques, notamment un rash maculopapuleux, une folliculite et une hidrosadénite, ont été rapportées chez des patients recevant du nirogacestat (voir rubrique «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter d'éventuelles réactions dermatologiques tout au long du traitement et pris en charge conformément aux indications cliniques. En cas de réactions dermatologiques de grade 3, le traitement par nirogacestat doit être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1 ou à l'état initial, puis il doit être repris à une dose de 100 mg deux fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité ovarienne

Une toxicité ovarienne a été rapportée chez des patientes en âge de procréer recevant du nirogacestat (voir rubrique «Effets indésirables»). Une toxicité ovarienne, identifiée d'après des taux anormaux d'hormones de reproduction ou des symptômes périménopausiques, a été rapportée chez 75% des femmes en âge de procréer recevant du nirogacestat dans l'étude DeFi. La toxicité ovarienne a été rapportée comme résolue en cours de traitement chez 79% des femmes en âge de procréer. Des informations de suivi sont disponibles pour toutes les patientes, à l'exception de deux sur les 27; après l'arrêt du traitement, la toxicité ovarienne a été rapportée comme résolue chez toutes les femmes en âge de procréer pour lesquelles des données sont disponibles (voir rubrique «Effets indésirables»). Les effets du nirogacestat sur la fertilité humaine ne sont pas connus. D'après les résultats des études sur l'animal, la fertilité féminine peut être altérée. Les femmes en âge de procréer doivent être informées du risque de toxicité ovarienne avant de commencer le traitement par nirogacestat. Les patientes doivent être surveillées afin de détecter toute modification de la régularité du cycle menstruel ou l'apparition de symptômes de carence en œstrogènes, notamment bouffées de chaleur, sueurs nocturnes et sécheresse vaginale.

Anomalies électrolytiques

Des anomalies électrolytiques, notamment une hypophosphatémie et une hypokaliémie, ont été rapportées chez des patients recevant du nirogacestat (voir rubrique «Effets indésirables»). Les taux de phosphate et de potassium doivent être régulièrement surveillés et une supplémentation doit être mise en place si nécessaire. En cas d'hypophosphatémie de grade 3 persistant pendant ≥7 jours malgré un traitement de substitution maximal, le traitement par nirogacestat doit être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, puis il doit être repris à une dose de 100 mg deux fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»). En cas d'hypokaliémie de grade 3 de quelque durée que ce soit, malgré un traitement de substitution maximal, le traitement par nirogacestat doit être interrompu jusqu'au retour à un grade ≤1 ou à la valeur initiale, puis il doit être repris à une dose de 100 mg deux fois par jour (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Anomalies hépatiques

Des augmentations des taux d'ALAT ou d'ASAT ont été rapportées chez des patients qui recevaient du nirogacestat (voir rubrique «Effets indésirables»). Des tests de la fonction hépatique doivent être effectués régulièrement. En cas de taux d'ALAT ou d'ASAT ≥3 à 5 x LSN, le traitement par nirogacestat doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'ALAT, le taux d'ASAT, ou les deux soient revenus à des taux <3 x LSN ou aux valeurs initiales, puis il doit être repris à la dose de 100 mg deux fois par jour. En cas de taux d'ALAT ou d'ASAT >5 x LSN, le traitement par nirogacestat doit être définitivement arrêté (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Cancer de la peau non-mélanome

Des cancers de la peau non-mélanome (carcinome basocellulaire et carcinome épidermoïde) ont été rapportés chez des patients recevant du nirogacestat (voir rubrique «Effets indésirables»). Des examens cutanés doivent être effectués avant l'instauration du nirogacestat et régulièrement pendant le traitement. Les cas doivent être pris en charge conformément aux pratiques cliniques et les patients peuvent poursuivre le traitement par nirogacestat sans ajustement posologique.

Toxicité embryofoetale – Contraception chez les hommes et les femmes

Le nirogacestat peut avoir des effets néfastes sur le fœtus s'il est administré à une femme enceinte (voir rubriques «Grossesse, Allaitement» et «Données précliniques»). Les patientes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Avant de commencer le traitement par nirogacestat, les femmes en âge de procréer doivent présenter un résultat négatif à un test de grossesse. Un test de grossesse doit être envisagé pendant le traitement par nirogacestat chez les femmes en âge de procréer qui présentent une aménorrhée. Les femmes en âge de procréer recevant du nirogacestat doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par nirogacestat et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose de nirogacestat (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»). Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer d'informer leur professionnel de santé immédiatement en cas de grossesse avérée ou suspectée et d'arrêter de prendre le nirogacestat en cas de grossesse.

Il doit être également conseillé aux patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par nirogacestat et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose de nirogacestat (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Excipients

Ce médicament contient du lactose (voir rubrique «Composition»).

Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne devraient pas prendre ce médicament.

Ce médicament contient du jaune orangé S (E110) (voir rubrique «Composition») qui peut provoquer des réactions allergiques.

Chaque comprimé pelliculé contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium, ce qui signifie qu'il est essentiellement sans sodium (voir rubrique «Composition»).

Les études d'interaction n'ont été réalisées que chez l'adulte.

Le nirogacestat est principalement métabolisé par le CYP3A4 et est un substrat de la glycoprotéine P (P-gp).

Agents susceptibles d'augmenter les concentrations sériques de nirogacestat

Effet des inhibiteurs modérés et puissants du CYP3A4

Dans une étude clinique, l'administration concomitante d'itraconazole (un puissant inhibiteur du CYP3A4 et de la P-gp) a augmenté la Cmax du nirogacestat de 2,5 fois et l'ASC de 8,2 fois. L'administration concomitante d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 devrait également entraîner des augmentations cliniquement pertinentes de l'exposition.

L'utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 (par ex., clarithromycine, kétoconazole par voie orale et itraconazole) et d'inhibiteurs modérés du CYP3A4 (par ex., érythromycine et fluconazole) doit donc être évitée.

D'autres médicaments concomitants ne présentant pas d'inhibition du CYP3A4 ou une inhibition minimale doivent être envisagés. En l'absence d'alternative thérapeutique, le traitement par Ogsiveo doit être interrompu pendant toute la durée du traitement par l'inhibiteur puissant ou modéré du CYP3A4.

Les patients doivent éviter de consommer du pamplemousse ou du jus de pamplemousse pendant le traitement par Ogsiveo, car ils contiennent des inhibiteurs du CYP3A4 (voir rubrique «Posologie/Mode d'emploi»).

Agents susceptibles de diminuer les concentrations sériques de nirogacestat

Effet des inducteurs puissants et modérés du CYP3A4

Les effets des inducteurs du CYP3A4 sur l'exposition au nirogacestat n'ont pas été évalués. Il est attendu que les inducteurs modérés et puissants entraînent des diminutions cliniquement pertinentes de l'exposition au nirogacestat, qui pourraient provoquer une réduction de l'efficacité. Le traitement concomitant par des inducteurs puissants du CYP3A4 (par ex., carbamazépine, phénytoïne, rifampicine, phénobarbital et millepertuis) et des inducteurs modérés du CYP3A (par ex., éfavirenz et étravirine) doit donc être évité. Chez les patients pour lesquels des inducteurs du CYP3A4 sont indiqués, d'autres médicaments présentant un potentiel d'induction enzymatique moindre doivent être choisis.

Effet des agents réducteurs d'acide

La solubilité du nirogacestat, dépendante du pH, est considérablement réduite à un pH supérieur à 6,0. Les effets des agents réducteurs d'acide (c.-à-d., les antagonistes des récepteurs H2, les inhibiteurs de la pompe à protons et les antiacides) sur l'exposition au nirogacestat n'ont pas été évalués. Cependant, l'administration concomitante de ces médicaments peut réduire la biodisponibilité du nirogacestat. L'utilisation concomitante d'Ogsiveo avec des inhibiteurs de la pompe à protons et des antagonistes des récepteurs H2 n'est pas recommandée. Si toutefois l'utilisation concomitante avec des agents réducteurs d'acide ne peut être évitée, Ogsiveo peut être administré en décalage avec les antiacides, c'est-à-dire 2 heures avant ou 2 heures après l'antiacide.

Effets du nirogacestat sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Substrats du CYP

Dans une étude d'interaction médicamenteuse menée chez des volontaires sains et portant sur les effets de doses multiples de nirogacestat à 95 mg une fois par jour sur l'exposition au midazolam, un substrat sensible du CYP3A4, une multiplication par 1,3 de la Cmax et par 1,6 de l'ASC du midazolam a été observée. L'effet de la dose clinique de nirogacestat (150 mg deux fois par jour) sur l'exposition au midazolam n'a pas été étudié et pourrait être différent. Ogsiveo ne doit pas être utilisé de façon concomitante avec des substrats du CYP3A4 à index thérapeutiques étroits (par ex., cyclosporine, tacrolimus, digitoxine, warfarine, carbamazépine).

Dans la mesure où aucune étude n'a été réalisée sur l'effet du nirogacestat sur l'exposition aux stéroïdes contraceptifs systémiques, on ignore si le nirogacestat réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces (voir rubrique «Grossesse, Allaitement»).

Des études in vitro ont montré que le nirogacestat peut induire le CYP2C8, le CYP2C9, le CYP2C19 et le CYP2B6; il pourrait donc réduire l'exposition aux substrats de ces enzymes. En cas d'administration de substrats de CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 et CYP2B6 avec Ogsiveo, il convient d'évaluer si l'efficacité du substrat est réduite et un ajustement de la dose du substrat peut être nécessaire pour maintenir des concentrations plasmatiques optimales.

Transporteurs de médicaments

Une étude d'interaction médicamenteuse à dose unique a montré que le nirogacestat n'affectait pas l'exposition au dabigatran, un substrat de la P-gp, étayant ainsi l'absence d'inhibition cliniquement significative de la P-gp par le nirogacestat.

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

Il doit être conseillé aux femmes en âge de procréer et aux hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer d'éviter toute grossesse pendant le traitement par Ogsiveo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par Ogsiveo et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose d'Ogsiveo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). On ignore si le nirogacestat réduit l'efficacité des contraceptifs hormonaux à action systémique. Il doit être conseillé aux patientes d'utiliser au moins une méthode de contraception hautement efficace (comme un dispositif intra-utérin) ou deux méthodes de contraception complémentaires, dont une méthode barrière, pendant le traitement par Ogsiveo et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose d'Ogsiveo. Il doit être également conseillé aux femmes en âge de procréer d'informer leur professionnel de santé immédiatement en cas de grossesse avérée ou suspectée et d'arrêter de prendre Ogsiveo en cas de grossesse. Les femmes en âge de procréer ne doivent pas donner d'ovules (ovocytes) pendant le traitement par Ogsiveo et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose d'Ogsiveo.

Les patients de sexe masculin ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser des méthodes de contraception hautement efficaces pendant le traitement par Ogsiveo et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose d'Ogsiveo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les patients de sexe masculin ne doivent pas faire don de sperme pendant le traitement par Ogsiveo et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose d'Ogsiveo.

Grossesse

D'après les résultats des études sur l'animal et son mode d'action, Ogsiveo peut avoir des effets néfastes sur le fœtus s'il est administré à une femme enceinte. Ogsiveo est contre-indiqué chez la femme enceinte (voir les rubriques «Contre-indications» et «Données précliniques»). Avant de commencer le traitement par Ogsiveo, les femmes en âge de procréer doivent présenter un résultat négatif à un test de grossesse. Un test de grossesse doit être envisagé pendant le traitement par Ogsiveo chez les femmes en âge de procréer qui présentent une aménorrhée. Les patientes doivent être informées du risque potentiel pour le fœtus. Le traitement par Ogsiveo doit être arrêté en cas de grossesse. Un avortement spontané a été rapporté par une femme de l'étude DeFi qui a conçu un enfant alors qu'elle recevait du nirogacestat.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur la présence du nirogacestat ou de ses métabolites dans le lait maternel chez l'homme ou l'animal, ou sur ses effets sur le nourrisson allaité ou la production de lait. En raison du risque d'effets indésirables graves chez le nourrisson allaité, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement par Ogsiveo et pendant 1 semaine après la prise de la dernière dose d'Ogsiveo (voir rubrique «Contre-indications»).

Fertilité

Aucune étude de fertilité n'a été menée chez l'humain. L'effet d'Ogsiveo sur la fertilité humaine n'est pas connu. D'après les résultats des études sur l'animal, la fertilité masculine et féminine peut être altérée (voir rubrique «Données précliniques»).

Ogsiveo n'a aucun effet ou qu'un effet négligeable sur l'aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines. Dans la mesure où certains patients prenant du nirogacestat peuvent présenter une fatigue et des étourdissements (voir rubrique «Effets indésirables»), les patients qui présentent ces effets indésirables doivent être prudents lorsqu'ils conduisent ou utilisent des machines.

Résumé du profil de sécurité

Les données décrites ci-dessous reflètent le résumé du profil de sécurité de 88 patients exposés à 150 mg de nirogacestat deux fois par jour.

Les effets indésirables les plus fréquents étaient les suivants: diarrhée (85%), rash (66%), toxicité ovarienne chez les femmes en âge de procréer (60%), nausées (59%), fatigue (50%), hypophosphatémie (50%), céphalées (40%) et stomatite (40%).

L'effet indésirable grave le plus fréquemment rapporté a été la toxicité ovarienne (ménopause prématurée, 3%). Les effets indésirables sévères les plus fréquents ont été la diarrhée (16%) et l'hypophosphatémie (13%).

Au total, 19% des patients ont arrêté définitivement le traitement par nirogacestat en raison d'un événement indésirable. Les effets indésirables les plus fréquents ayant conduit à l'arrêt du traitement ont été la diarrhée (5%), la toxicité ovarienne (5%) et l'augmentation du taux d'ALAT (3%).

Les interruptions de nirogacestat en raison d'effets indésirables sont survenues à une fréquence de 59%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une interruption du traitement ont été les suivants: diarrhée (11%), rash maculopapuleux (10%), hypophosphatémie (6%) et nausées (5%).

Les réductions de dose de nirogacestat en raison d'effets indésirables sont survenues à une fréquence de 44%. Les effets indésirables les plus fréquents ayant entraîné une réduction de la dose ont été les suivants: diarrhée (9%), rash maculopapuleux (6%), stomatite (3%) et hypophosphatémie (3%).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Sauf indication contraire, les fréquences des effets indésirables sont fondées sur les fréquences des événements indésirables toutes causes confondues identifiés chez 88 patients exposés au nirogacestat à 150 mg deux fois par jour pendant une durée médiane de 21,5 mois dans le cadre des études cliniques.

Les effets indésirables sont présentés par ordre de fréquence selon la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100, <1/10), peu fréquent (≥1/1 000, <1/100), rare (≥1/10 000, <1/1 000), très rare (<1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque groupe de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2: Effets indésirables rapportés

a Le terme «stomatite» comprend la stomatite, l'ulcération buccale, la douleur buccale et la douleur oropharyngée.

b Le terme «rash» comprend le rash maculopapuleux, la dermatite acnéiforme, le rash, le rash érythémateux, le rash prurigineux et le rash papuleux.

c Le terme «carcinome épidermoïde» comprend le carcinome épidermoïde de la peau et le carcinome épidermoïde.

d Le terme «fracture osseuse» comprend la fracture, la fracture du pied, la fracture de la main, la fracture du radius, la fracture de la hanche et la fracture de côte.

e La toxicité ovarienne chez les femmes en âge de procréer comprend l'insuffisance ovarienne, la ménopause prématurée, l'aménorrhée, l'oligoménorrhée et la ménopause, comme l'a analysé l'étude DeFi.

f Le terme «infection des voies aériennes supérieures (IVAS)» comprend les IVAS, les IVAS virales, les sinusites aiguës et les sinusites.

-- Signifie qu'aucun cas n'a été rapporté.

Description d'effets indésirables sélectionnés

Les données décrites ci-dessous reflètent les résultats de l'étude DeFi, une étude randomisée, en double aveugle, de phase 3 menée chez des patients atteints de tumeurs desmoïdes recevant 150 mg de nirogacestat (N = 69) ou un placebo (N = 72) deux fois par jour.

Diarrhée

Dans la phase en double aveugle de l'étude DeFi, une diarrhée a été rapportée chez 84% des patients recevant du nirogacestat contre 35% des patients recevant le placebo. Des événements de grade 3 sont survenus chez respectivement 16% et 1% des patients (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les cas de diarrhée de grade ≤2 se sont résolus chez 74% des patients ayant poursuivi le traitement par nirogacestat. Le délai médian de survenue de la diarrhée chez les patients recevant du nirogacestat était de 9 jours (intervalle de 2 à 234 jours). La diarrhée a entraîné une réduction de la dose chez 10% des patients et un arrêt du traitement chez 7% des patients recevant du nirogacestat.

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Dans la phase en double aveugle de l'étude DeFi, des réactions dermatologiques ont été rapportées à une incidence plus élevée chez les patients recevant du nirogacestat que chez ceux recevant le placebo, notamment: rash maculopapuleux (32% vs 6%), hidrosadénite (9% vs 0) et folliculite (13% vs 0) (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Le délai médian de survenue des événements de rashs était de 22 jours (intervalle de 2 à 603 jours). Les affections de la peau et du tissu sous-cutané ont entraîné une réduction de la dose chez 9% des patients recevant du nirogacestat, notamment: rash maculopapuleux chez 4% des patients et hidrosadénite chez 3% des patients. Le rash maculopapuleux a entraîné l'arrêt du traitement chez 1% des patients.

Toxicité ovarienne

Dans la phase en double aveugle de l'étude DeFi, 75% des femmes en âge de procréer recevant du nirogacestat ont rapporté une toxicité ovarienne (défini comme insuffisance ovarienne, ménopause précoce, aménorrhée, oligoménorrhée et ménopause) contre aucune femme recevant le placebo. Trois effets indésirables graves de toxicité ovarienne ont été observés, tous liés à une ménopause précoce, représentant 11% des participantes ayant rapporté une toxicité ovarienne. Le délai médian de survenue d'une toxicité ovarienne était de 8,9 semaines (intervalle de 1 jour à 54 semaines) et la durée médiane globale était de 18,9 semaines (intervalle de 11 jours à 215 semaines). La toxicité ovarienne a été rapportée comme résolue en cours de traitement chez 79% des femmes en âge de procréer. Des informations de suivi sont disponibles pour toutes les patientes, à l'exception de deux sur les 27; après l'arrêt du traitement, la toxicité ovarienne a été rapportée comme résolue chez toutes les femmes en âge de procréer pour lesquelles des données sont disponibles. Le délai médian de résolution après l'arrêt du traitement par nirogacestat était de 10,9 semaines (intervalle de 4 à 18 semaines). Les effets du nirogacestat sur la fertilité ne sont pas connus (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Une relation exposition-réponse a été identifiée entre le nirogacestat et les taux sériques d'hormone folliculo-stimulante (FSH), qui augmentent de manière linéaire avec l'augmentation des concentrations sériques de nirogacestat.

Anomalies électrolytiques

Dans la phase en double aveugle de l'étude DeFi, des anomalies électrolytiques ont été rapportées chez les patients recevant du nirogacestat, notamment hypophosphatémie (43%) et hypokaliémie (12%), contre respectivement 7% et 1% chez les patients recevant le placebo. Le délai médian de survenue de l'hypophosphatémie et de l'hypokaliémie était respectivement de 15 jours (intervalle de 1 à 833 jours) et de 15 jours (intervalle de 1 à 57 jours). Des événements d'hypophosphatémie et d'hypokaliémie de grade 3 sont survenus chez 3% des patients recevant du nirogacestat, contre aucun des patients recevant le placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). L'hypophosphatémie et l'hypokaliémie ont entraîné une réduction de la dose chez respectivement 4% et 1% des patients recevant du nirogacestat. L'hypophosphatémie a entraîné un arrêt de traitement chez 1% des patients recevant du nirogacestat.

Anomalies hépatiques

Dans la phase en double aveugle de l'étude DeFi, des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT ont été rapportées chez respectivement 19% et 17% des patients recevant du nirogacestat contre respectivement 8% et 11%, des patients recevant le placebo. Le délai médian d'apparition des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT était de 22 jours (intervalle de 8 à 924 jours pour les taux d'ALAT et de 1 à 1 023 jours pour les taux d'ASAT). Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT de grade 3 (> 5 x LSN) sont survenues chez 3% des patients recevant du nirogacestat contre 1% des patients recevant le placebo (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT ont chacune entraîné une réduction de la dose chez 1% des patients recevant du nirogacestat. Les augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT ont entraîné l'arrêt du traitement chez respectivement 4% et 3% des patients recevant du nirogacestat.

Cancer de la peau non-mélanome

Dans la phase en double aveugle de l'étude DeFi, des cancers de la peau non-mélanome ont été rapportés à une incidence plus élevée chez les patients recevant du nirogacestat que chez ceux recevant le placebo, notamment carcinome épidermoïde (3% vs 0) et carcinome basocellulaire (1% vs 0), dont un patient rapportant les deux types de cancer de la peau non-mélanome (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Deux autres cas de cancer de la peau non-mélanome ont été rapportés en dehors de la phase en double aveugle de l'étude DeFi.

Effet sur le tubule rénal proximal

Dans la phase en double aveugle de l'étude DeFi, une glycosurie et une protéinurie ont été observées chez respectivement 52% et 46% des patients recevant du nirogacestat contre respectivement 1% et 39%, des patients recevant le placebo. Le délai médian de survenue de la glycosurie et de la protéinurie était respectivement de 85 jours (intervalle de 55 à 600 jours) et de 72 jours (intervalle de 38 à 937 jours). Un patient de l'étude DeFi a rapporté un trouble des tubules rénaux avec une augmentation de l'excrétion urinaire d'acide urique, de glucose et de phosphate, mais sans excrétion excessive de protéines de faible poids moléculaire (bêta-2-microglobuline) ni de modification de la fonction rénale. Cet événement a été pris en charge par une réduction de la dose.

Fracture osseuse

Dans la phase en double aveugle de l'étude DeFi, des fractures osseuses ont été rapportées chez 6% des patients recevant du nirogacestat contre aucun patient recevant le placebo. Tous les cas de fracture osseuse étaient non graves et de grade 1 ou 2. Le délai médian de survenue d'événements de fracture osseuse chez les patients recevant du nirogacestat était de 125 jours (intervalle de 1 à 739 jours). Les événements de fractures osseuses n'ont pas entraîné de réduction de la dose ou d'arrêt du traitement chez les patients recevant du nirogacestat.

Population pédiatrique

Un trouble épiphysaire, se manifestant par un élargissement de la plaque de croissance épiphysaire, a été rapporté chez 4 des 26 (15%) patients pédiatriques présentant des plaques de croissance ouvertes et traités par nirogacestat en dehors de l'étude DeFi. Les événements ont inclus une épiphysiolyse, une fracture de la hanche, un trouble épiphysaire et une ostéonécrose. Ces 4 patients avaient entre 11 et 12 ans. Voir rubrique »Posologie/Mode d'emploi» pour les informations concernant l'usage pédiatrique.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Signes et symptômes

On s'attend à ce que le surdosage d'Ogsiveo intensifie ses actions pharmacologiques et entraîne les symptômes suivants: diarrhée, nausée, vomissement, hypophosphatémie, augmentation des taux de transaminases et épistaxis.

Prise en charge du surdosage

En raison du taux élevé de liaison aux protéines, Ogsiveo ne devrait pas être dialysable chez les patients présentant des taux normaux de protéines sériques. En cas de surdosage, le traitement par Ogsiveo doit être arrêté et des mesures générales de soutien doivent être instaurées.

Code ATC

L01XX81

Mécanisme d'action

Le nirogacestat est un inhibiteur réversible et non compétitif de la gamma-sécrétase qui bloque l'activation protéolytique des récepteurs Notch.

Électrophysiologie cardiaque

Les effets de la concentration de nirogacestat sur l'allongement de l'intervalle QTc ont été prédits à l'aide d'une analyse basée sur un modèle. Les intervalles de confiance à 90% pour le changement moyen prédit de l'intervalle QTcF étaient inférieurs à 10 msec à la Cmax attendue à des doses suprathérapeutiques. Aucun allongement cliniquement significatif de l'intervalle QTcF n'est donc associé à Ogsiveo à la dose thérapeutique.

Efficacité clinique

L'étude DeFi était une étude de phase III internationale, multicentrique, randomisée (1:1), en double aveugle, contrôlée contre placebo, menée chez des patients adultes atteints de tumeurs desmoïdes progressives. Les patients éligibles étaient des patients atteints de tumeurs desmoïdes confirmées histologiquement et ayant progressé de ≥20% selon les critères RECIST v1.1 dans les 12 mois suivant la sélection et pour lesquels la progression continue de la maladie n'a pas entraîné de risque significatif immédiat. La randomisation a été stratifiée en fonction de la localisation de la tumeur cible (intra-abdominale ou extra-abdominale). Les patients présentant plusieurs tumeurs cibles situées à la fois dans la région intra-abdominale et dans la région extra-abdominale ont été inclus dans le groupe des patients présentant une tumeur intra-abdominale. Les patients ont reçu 150 mg de nirogacestat ou un placebo deux fois par jour par voie orale, pendant 28 jours (1 cycle de traitement), jusqu'à la progression de la maladie, le décès ou la survenue d'une toxicité inacceptable. La mesure principale de l'efficacité était la survie sans progression (SSP). La progression a été déterminée par radiographie au moyen des critères RECIST v1.1 par un examen d'imagerie central indépendant en aveugle, ou évaluée cliniquement par l'investigateur et qualifiée par un examen central indépendant en aveugle, ou par le décès toutes causes confondues. Les autres mesures de l'efficacité comprenaient le taux de réponse objective (TRO), la variation par rapport aux valeurs initiales de la douleur au Cycle 10. La douleur a été mesurée par la moyenne sur 7 jours de l'item no 3 (c.-à-d. la pire douleur) de l'inventaire abrégé de la douleur (Brief Pain Inventory, BPI).

Au total, 142 patients ont été randomisés: 70 dans le groupe nirogacestat et 72 dans le groupe placebo. Globalement, l'âge médian était de 34 ans (intervalle: 18 à 76 ans); 4% avaient 65 ans ou plus; 65% étaient des femmes; 83% étaient de race blanche, 6% noire, 3% asiatique et 8% d'autres origines; 73% présentaient un indice de performance (IP) ECOG de 0, 27% présentaient un IP ECOG de 1, et <1% présentait un IP ECOG de 2. Vingt-trois pour cent des patients présentaient une maladie intra-abdominale ou une maladie intra- et extra-abdominale, et 77% présentaient une maladie uniquement extra-abdominale. Quarante-et-un pour cent des patients présentaient une tumeur multifocale et 59% une tumeur unifocale. Sur les 105 patients dont la tumeur présentait une mutation somatique connue, 81% présentaient une mutation du gène CTNNB1 et 21% une mutation du gène APC. Au total, 17% des patients avaient des antécédents familiaux de polypose adénomateuse familiale (PAF). Vingt-trois pour cent des patients n'avaient reçu aucun traitement antérieur et 44% avaient reçu ≥3 lignes de traitement antérieures. Les traitements antérieurs comprenaient un traitement systémique (61%), une intervention chirurgicale (53%) et une radiothérapie (23%). Trente-six pour cent des patients avaient déjà été traités par chimiothérapie et 33% par un inhibiteur de la tyrosine kinase. Cinquante pour cent présentaient un score ≥2 à l'item 3 du BPI abrégé (pire douleur) à l'entrée dans l'étude.

Les résultats relatifs à l'efficacité dans la population en intention de traiter (IT), qui comprenait tous les patients randomisés, sont présentés ci-dessous. Les améliorations de la SSP et du TRO étaient en faveur du nirogacestat, indépendamment des caractéristiques initiales, y compris la localisation de la tumeur et le type de traitements antérieurs.

Tableau 3: Résultats relatifs à l'efficacité chez les patients présentant des tumeurs desmoïdes en progression selon les critères RECIST 1.1

Abréviations: IC: intervalle de confiance; NA: non atteint; RC: réponse complète; RP: réponse partielle; TRO: taux de réponse objective.

a Évalué par examen central indépendant en aveugle.

b Obtenue par la méthode de Kaplan-Meier.

c Valeur p obtenue au moyen d'un test du log-rank stratifié unilatéral.

d Obtenu au moyen d'une méthode exacte basée sur la distribution binomiale.

e Valeur p obtenue au moyen d'un test bilatéral de Cochran-Mantel-Haenszel.

Résultats rapportés par les patients

Les résultats relatifs à la SSP ont été corroborés par l'évolution par rapport aux valeurs initiales de la pire douleur rapportée par le patient, en faveur du groupe nirogacestat au cycle 10 (-1,6 vs -0,2; différence moyenne des moindres carrés: -1,3; intervalle de confiance à 95%: de -2,1 à -0,6; p <0,001).

Absorption

Les concentrations maximales de nirogacestat sont atteintes environ 1,5 heures après l'administration par voie orale. La biodisponibilité absolue du nirogacestat après administration par voie orale est d'environ 19,2% (intervalle: 16,2%-24,3%).

Distribution

Chez l'humain, le ratio sang/plasma du nirogacestat est estimé à environ 0,5. La liaison aux protéines sériques est d'environ 99,6% in vitro. Le nirogacestat est fortement lié à l'albumine sérique humaine et avec une plus grande affinité encore à l'α-1 glycoprotéine acide. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le volume de distribution apparent du nirogacestat par voie orale chez les patients atteints de tumeurs desmoïdes a été estimé à 1430 L.

Métabolisme

Le nirogacestat est largement métabolisé, principalement par le CYP3A4. Les connaissances sur les métabolites majeurs ou actifs in vivo sont incomplètes en raison des limites de détection des métabolites non radiomarqués. De nombreux métabolites mineurs ont été détectés dans la circulation et les excréments.

Élimination

Après une dose orale unique de nirogacestat radiomarqué chez des sujets sains, environ 65% de la dose sont retrouvés au cours des 13 jours suivant l'administration; 38% sont éliminés dans les fèces, 17% sont éliminés dans l'urine et 10% des molécules marquées sont retrouvés dans l'air expiré. Le nirogacestat est retrouvé sous forme inchangée dans les urines à hauteur de moins de 0,01% de la dose administrée, et dans les fèces à hauteur de moins de 0,5% de la dose administrée.

D'après l'analyse pharmacocinétique de la population atteinte de tumeurs desmoïdes, la demi-vie d'élimination terminale apparente est d'environ 23 heures. La clairance orale systémique apparente est d'environ 45 L/h.

Linéarité/non-linéarité

L'exposition au nirogacestat augmente avec l'augmentation des doses uniques et répétées, ces augmentations étant proportionnelles dans l'intervalle des doses de 50 à 150 mg.

Les conditions à l'état d'équilibre sont atteintes environ 7 jours après administration répétée. D'après l'analyse pharmacocinétique de population, le ratio d'accumulation est d'environ 1,5 chez les patients atteints de tumeurs desmoïdes.

Cinétique pour certains groupes de patients

Effets de l'insuffisance hépatique

La pharmacocinétique du nirogacestat a été évaluée chez des patients atteints d'insuffisance hépatique (IH) modérée selon la classification de Child-Pugh. L'exposition totale au nirogacestat (ASC) n'a pas été affectée par l'insuffisance hépatique modérée, mais l'exposition maximale (Cmax) a été réduite de 28%, avec un volume de distribution plus élevé et une demi-vie plus longue.

Effets de l'insuffisance rénale

Aucune étude clinique spécifique n'a évalué les effets de l'insuffisance rénale sur la pharmacocinétique du nirogacestat. Dans un modèle pharmacocinétique de population (PopPK), aucune relation cliniquement significative n'a été observée entre les tests de la fonction rénale et la pharmacocinétique du nirogacestat. Sur les 335 sujets inclus dans l'analyse PopPK, un présentait une insuffisance rénale légère et un présentait une insuffisance rénale modérée. Aucun sujet présentant une insuffisance rénale sévère n'a été inclus dans l'analyse PopPK.

Dans les études de toxicité à doses répétées chez le rat et le chien, la plupart des toxicités ont été associées à l'inhibition de la gamma-sécrétase. Les effets comprenaient une atrophie ovarienne, des altérations du cycle œstral, une diminution de la cellularité du tissu lymphoïde associé à l'intestin et une diminution de la cellularité des ganglions lymphatiques mésentériques. Chez le rat, un épaississement de la plaque de croissance a été observé. De plus, toutes les doses évaluées dans l'étude chez le rat ont entraîné une néphropathie chronique progressive, une phospholipidose pulmonaire et une nécrose des glandes salivaires dose-dépendantes. Dans l'étude chez le chien, des effets liés au traitement ont été observés dans les intestins, la rate, la vésicule biliaire, le foie, les reins, les testicules et les ovaires. Les observations intestinales et hépatiques ont été associées à une inflammation généralisée et à des changements pathologiques cliniques connexes chez la plupart des chiens. Aucune dose sans effet nocif observé (DSENO) n'a été identifiée dans les études de toxicité orale de 3 mois réalisées chez le rat ou le chien. Dans l'étude chez le rat, la dose la plus faible était de 5 mg/kg/jour (dose équivalente chez l'homme: 50 mg/jour), et dans l'étude chez le chien, la dose la plus faible était de 2 mg/kg/jour (dose équivalente chez l'homme: 70 mg/jour). Les expositions systémiques étaient également inférieures à celles observées chez l'humain (ASC) après l'administration de 150 mg de nirogacestat deux fois par jour.

Carcinogénicité

La signalisation Notch semble avoir à la fois une fonction oncogène et une fonction suppressive de tumeur. Le potentiel carcinogène du nirogacestat a été évalué dans une étude de 6 mois chez des souris rasH2 transgéniques. À des doses allant jusqu'à 100 mg/kg/jour, une augmentation de l'incidence des hémangiosarcomes a été observée. À la dose de 100 mg/kg/jour, les expositions systémiques (ASC) étaient inférieures (de 0,2 fois) à celles observées chez l'humain après l'administration de 150 mg de nirogacestat deux fois par jour. Le potentiel carcinogène chez le rat n'a pas été évalué.

Toxicité pour la reproduction et le développement

Le nirogacestat a réduit les indices de fertilité chez le rat mâle et femelle. Cela a été associé à une atrophie ovarienne, à une réduction du poids des testicules, à une diminution de la motilité des spermatozoïdes et à des effets sur la morphologie des spermatozoïdes. Une perte embryonnaire précoce a également été observée dans les études de fertilité. Dans une étude préliminaire sur le développement embryofœtal, le nirogacestat a induit une perte embryonnaire significative et liée à la dose, des résorptions précoces et une diminution du poids fœtal chez les embryons survivants. Ces effets se sont produits à la dose de 20 mg/kg/jour, entraînant des expositions systémiques inférieures (d'environ 0,45 fois) à celles observées chez l'humain après l'administration de 150 mg de nirogacestat deux fois par jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Tenir hors de portée des enfants.

70389 (Swissmedic)

OGSIVEO cpr pellic 100 mg 56 pce [A]

OGSIVEO cpr pellic 150 mg 56 pce [A]

Merck (Schweiz) AG, Zug

Décembre 2025