Principes actifs
Dantrolenum natricum.
Excipients
DANTAMACRIN 25 mg:
Lactosum monohydricum 169 mg, Tritici amylum 38 mg corresp. max. 3.8 µg glutenum, Talcum, Magnesii stearas.
Enveloppe de la capsule: Gelatina, Titanium dioxide (E171), Erythrosinum (E127), Ferrum oxidatum flavum (E172).
DANTAMACRIN 50 mg:
Lactosum monohydricum 65 mg, Maydis amylum, Talcum, Magnesii stearas.
Enveloppe de la capsule: Gelatinea, Titanium dioxide (E171), Erythrosinum (E127), Chinolinum flavum (E104), Ferrum oxidatum flavum (E172), Ferrum oxidatum rubrum (E172). Ferrum oxidatum nigrum (E172).
Capsules à 25 resp. 50 mg de sel de sodium de dantrolène (3.5 H2O).
Spasmes musculaires sévères (ou réfractaires) à la suite de lésions cérébrales ou médullaires.
Dantamacrin peut également être utilisée en cas de troubles de la miction consécutifs à une spasticité du sphincter vésical et du périnée.
Pour chaque patient, la posologie individuelle optimale sera atteinte par paliers successifs.
Posologie usuelle
Adultes et adolescents (à partir de 50 kg de poids corporel)
Commencer par 25 mg 2 fois par jour; cette dose peut être augmentée de semaine en semaine jusqu'à obtention de la dose optimale.
On observera le schéma posologique suivant:
1ère semaine: 25 mg 2× par jour;
2ème semaine: 25 mg 4× par jour;
3ème semaine: 50 mg 3× par jour;
4ème semaine: 50 mg 4× par jour.
Cette posologie peut être augmentée progressivement et de manière passagère jusqu'à 400 mg par jour lorsque les circonstances laissent prévoir une sollicitation du patient par des contraintes ou un stress excessif.
Il ne faudrait cependant pas administrer des doses journalières supérieures à 200 mg pendant plus de 2 mois.
Enfants dès 5 ans (à partir de 25 kg de poids corporel)
Commencer le traitement avec 1 mg/kg de poids corporel et par jour, puis augmenter la dose selon le schéma suivant:
1ère semaine: 1 capsule de Dantamacrin 25 mg 1 x par jour;
2ème semaine: 1 capsule de Dantamacrin 25 mg 2 x par jour.
La posologie pour les enfants peut être augmentée progressivement, dès la 3ème semaine, jusqu'à 200 mg par jour.
Pour les enfants de plus de 50 kg de poids corporel, la posologie pour les adultes s'applique.
Durée du traitement
Si après 6–8 semaines aucune amélioration n'est observée, le médecin traitant devra interrompre la thérapie.
Instructions posologiques particulières
Dantamacrin doit être dosé avec précaution, car il possède une hépatotoxicité non négligeable. Lors de traitements de longue durée à posologie élevée, le dantrolène peut entraîner des conséquences fatales. De plus à des doses élevées, il faut tenir compte du danger possible de faiblesse musculaire.
Des doses journalières supérieures à 200 mg ne devraient pas être utilisées en traitement à long terme avec Dantamacrin, car elles augmentent le risque d'effets secondaires.
Ne pas administrer Dantamacrin:
- en cas d'hypersensibilité au dantrolène ou à un des excipients, selon la «composition»;
- affections hépatiques,
- lorsqu'une augmentation anormale du tonus est nécessaire pour maintenir une meilleure fonction motrice, la position debout ou l'équilibre des mouvements;
- en cas de lésions myocardiques graves
- en cas de fonction pulmonaire réduite
- pendant la grossesse et l'allaitement
- chez l'enfant de moins de 5 ans, Dantamacrin ne devrait pas être administré. Les expériences accumulées dans cette classe d'âge ne suffisent pas pour établir son innocuité.
Hépatotoxicité
Dantamacrin présente un effet hépatotoxique non négligeable, pouvant avoir des conséquences létales. Avant le début du traitement et pendant le traitement par Dantamacrin, les enzymes hépatiques, en particulier l'ASAT et l'ALAT, doivent être contrôlées régulièrement. Les patients présentant un risque accru de lésions hépatiques nécessitent une surveillance particulièrement étroite. Si les valeurs se trouvent hors normes, le traitement avec Dantamacrin devrait être interrompu. L'apparition d'une altération de la fonction hépatique lors de la reprise de la thérapie avec Dantamacrin doit conduire à l'arrêt de celle-ci. Selon certaines indications, lorsqu'une lésion hépatique se produit, des taux élevés de bilirubine sérique sont en corrélation avec une évolution grave. Afin de réduire le risque d'une lésion hépatique, la dose efficace la plus faible de dantrolène doit être utilisée.
Les patients doivent être informés qu'ils doivent s'adresser à leur médecin dès l'apparition des premiers signes d'hépatotoxicité, tels que: fatigue inhabituelle, selles plus claires, démangeaisons sur tout le corps, coloration jaune de la peau ou des yeux, perte d'appétit, nausées et vomissements.
Les facteurs favorisant le risque d'hépatotoxicité sont: des doses journalières supérieures à 300 mg, des thérapies à long terme, le genre féminin, un âge au-dessus de 30 ans, des lésions hépatiques préexistantes ainsi que la prise simultanée d'autres médicaments hépatotoxiques. Les lésions hépatiques peuvent s'avérer létales, particulièrement chez les patients âgés.
Il faut rester prudent en cas de sclérose latérale amyotrophique ou en présence de symptômes de paralysie bulbaire, car les effets pharmacologiques de Dantamacrin peuvent renforcer les parésies.
Les patients atteints de maladies cardiaques, en particulier ceux présentant des lésions myocardiques et/ou des arythmies, doivent faire l'objet d'une surveillance médicale spécifique.
Le dantrolène provoque des lésions hépatiques légères à graves chez environ 9 patients traités sur 100'000, chez lesquels le taux de mortalité est de 10 à 20%.
Dantamacrin doit être arrêté si les patients présentent un épanchement pleural ou péricardique ou une pleuropéricardite.
Les patients souffrant de sclérose en plaques semblent présenter un risque accru de lésions hépatiques graves.
De même, Dantamacrin peut provoquer une photosensibilisation. Les patients devraient donc se protéger des radiations solaires fortes tout au long du traitement.
Des doses de Dantamacrin supérieures à 200 mg par jour sont associées à une augmentation des effets secondaires.
Excipients
Les capsules contiennent du lactose. Les patients présentant une intolérance au galactose, un déficit total en lactase ou un syndrome de malabsorption du glucose et du galactose (maladies héréditaires rares) ne doivent pas prendre ce médicament.
Une capsule de Dantamacrin 25 mg ne contient pas plus de 3,8 microgrammes de gluten et est considérée comme «sans gluten». Pour les patients souffrant de la maladie cœliaque, il est donc très peu susceptible que Dantamacrin 25 mg pose des problèmes.
Les patients souffrant d'une allergie au blé (différente de la maladie cœliaque) ne doivent pas prendre Dantamacrin 25 mg.
Interactions pharmacodynamiques
L'administration concomitante avec des œstrogènes ou d'autres substances potentiellement hépatotoxiques augmente le risque de lésions hépatiques.
L'administration simultanée de dantrolène et de vérapamil ainsi que d'autres antagonistes du calcium est déconseillée en raison du risque d'hyperkaliémie et d'altération de la fonction cardiaque.
Autres interactions
L'absorption de Dantamacrin avec des substances calmantes ou de l'alcool peut entraîner une sédation accrue.
Effet de DANTAMACRIN sur d'autres médicaments
La prise concomitante de Dantamacrin et d'un relaxant musculaire non-dépolarisant tel que le vécuronium peut renforcer leurs effets.
Effet d'autres médicaments sur DANTAMACRIN
La prise concomitante de tranquillisants de type benzodiazépine, d'antihistaminiques ou de sédatifs, est susceptible de potentialiser l'effet myorelaxant de Dantamacrin.Le métoclopramide peut augmenter le taux et la vitesse d'absorption du dantrolène et entraîner ainsi une augmentation des effets indésirables.
Grossesse
Les données sur l'utilisation du dantrolène chez la femme enceinte sont insuffisantes. Des études sur les animaux ont révélé une toxicité pour la reproduction (voir «Données précliniques»). La prise de Dantamacrin pendant la grossesse est contre-indiquée.
Allaitement
Dantamacrin est contre-indiqué pendant l'allaitement car le principe actif dantrolène passe dans le lait maternel et des effets indésirables sur l'enfant allaité ne peuvent être exclus, notamment lors d'un traitement à long terme par Dantamacrin. Si le traitement des mères allaitantes par Dantamacrin est nécessaire, l'allaitement doit être interrompu.
Fertilité
Il n'existe pas de données cliniques concernant les effets du dantrolène sur la fertilité. Les études sur les animaux ne fournissent pas de preuves d'un effet direct du dantrolène sur la fertilité (voir «Données précliniques»).
Dantamacrin peut occasionner des vertiges, une somnolence et une sensation de faiblesse. Il a donc une influence prononcée sur l'aptitude à conduire ou à utiliser des machines, surtout lorsqu'il est pris simultanément avec de l'alcool ou des tranquillisants.
Fréquence: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100, <1/10), «occasionnels» (≥1/1000, <1/100), «rares» (≥1/10'000, <1/1000), «très rares» (<1/10'000). «Cas isolés» (la fréquence ne peut être estimée sur la base des données disponibles)
Les effets indésirables observés fréquemment sont:
Etourdissements, vertiges, diarrhée, fatigue, sensation de faiblesse et malaise général.
Ces effets secondaires peuvent être évités dans une large mesure en augmentant prudemment la dose initiale par paliers; interrompre le traitement en cas de diarrhée persistante.
Des cas d'effets hépatotoxiques, sous la forme d'une hépatite, cholestase ou ictère peuvent aussi apparaître à des doses thérapeutiques au-dessous de 200 mg/jour.
Affections du système immunitaire
Fréquents: réactions d'hypersensibilité se manifestant par une péricardite ou par une pléurésie accompagnée d'eosinophilie.
Cas isolés: anaphylaxie.
Troubles du métabolisme et de la nutrition
Fréquent: perte d'appétit.
Affections psychiatriques
Rares: dépression, états confusionnels, hallucinations, insomnie et nervosité.
Cas isolés: désorientation.
Affections du système nerveux
Fréquents: maux de tête, troubles de l'élocution, convulsions, vertiges, étourdissements.
Occasionnel: renforcement de la parésie dans la sclérose latérale amyotrophique ou en présence de symptômes paralytiques bulbaires, dysgueusie.
Cas isolés: hypotension.
Affections oculaires
Fréquent: déficiences visuelles.
Occasionnel: vision double, augmentation du larmoiement.
Affections cardiaques
Fréquents: péricardite.
Occasionnel: insuffisance cardiaque.
Rares: insuffisance cardiaque.
Cas isolés: bradycardie, tachycardie.
Affections vasculaires
Occasionnel: phlébite, fluctuations de la pression sanguine.
Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales
Fréquent: dépression respiratoire.
Rare: insuffisance respiratoire (suite à une faiblesse musculaire et/ou à un épanchement pleural).
Cas isolés: sensation d'étouffement, essoufflement, réflexe nauséeux.
Affections gastro-intestinales
Fréquents: perte d'appétit, crampes abdominales, nausées, vomissements, diarrhée.
Occasionnel: douleurs abdominales, troubles gastriques.
Rares: constipation, dans de rares cas jusqu'à occlusion intestinale (iléus), difficulté de déglutition (dysphagie), sécheresse buccale, hypersalivation, dyspepsie.
Cas isolés: saignements gastro-intestinaux.
Affections hépatobiliaires
Fréquent: hépatotoxicité, hépatite ictère, cholestase.
Affections de la peau et du tissu sous-cutané
Fréquents: éruptions, réactions cutanées acnéiformes.
Occasionnel: croissance anormale des poils, démangeaisons, photosensibilisation.
Rares: hyperhydrose.
Cas isolés: urticaire, eczéma.
Affections musculo-squelettiques et du tissu conjonctif
Fréquent: faiblesse musculaire.
Cas isolés: douleurs dorsales, myalgies.
Affections du rein et des voies urinaires
Occasionnel: rétention urinaire.
Rare: incontinence urinaire, pollakiurie, nycturie, cristallurie, hématurie et chromaturie.
Cas isolés: modification du comportement urinaire.
Affections des organes de reproduction et du sein
Cas isolés: dysfonctionnement érectile.
Troubles généraux
Fréquent: frissons, fièvre, fatigue, sensation de faiblesse, malaise général.
Investigations
Fréquent: valeurs pathologiques de la fonction hépatique.
L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.
Signes et symptômes
Les symptômes spécifiques d'un surdosage avec du dantrolène sont inconnus. Les symptômes possibles peuvent être: faiblesse musculaire, agitation, troubles visuels, hypotension, troubles de la conscience (léthargie, coma), vomissements diarrhée, tachycardie, prurit, hypotension ou hypertension, réactions hépatotoxiques.
Traitement de l'intoxication
Le traitement de l'intoxication aiguë comporte toutes les mesures symptomatiques habituelles ainsi qu'un lavage gastrique immédiat. Une expansion volumique devrait suivre afin d'éviter le risque de cristallurie.
L'utilité d'une dialyse n'est pas démontrée. Il n'existe pas d'antidote spécifique.
Code ATC
M03CA01
Mécanisme d'action
Dantamacrin dissocie le couplage excitation-contraction du muscle strié en inhibant la libération du calcium stocké dans les membranes du réticulum sarcoplastique.
Pharmacodynamique
La dantamacrine agit spécifiquement au niveau du réticulum sarcoplasmique, c'est-à-dire qu'elle a un effet relaxant sur le muscle strié, mais n'affecte pas la transmission neuro-musculaire et n'a pas d'effet mesurable sur la membrane de surface électriquement excitable.
La posologie utilisée à des fins thérapeutiques n'a en règle générale pas d'influence sur la musculature lisse ni sur le myocarde.
L'expérimentation animale in-vitro a montré qu'un dépassement sensible des doses thérapeutiques peut entraîner des effets tant sur le muscle lisse que sur le myocarde. Les résultats contradictoires concernant l'analyse de ces effets ne permettent pas de déductions définitives quant à d'éventuels effets comparables chez l'homme.
Efficacité clinique
Aucune Information
Absorption
L'absorption du dantrolène de sodium au niveau gastro-intestinal est d'environ 70% et conduit à des concentrations plasmatiques en fonction de la dose administrée.
Après administration orale de 25 mg de dantrolène, la biodisponibilité est de 88%. Les valeurs moyennes tmax sont atteintes après environ 3,3 h avec un Cmax de 2,3 mg/l.
Distribution
Le taux de liaison aux protéines n'est pas connu.
Pour la fixation réversible sur la sérumalbumine, des essais in-vitro ont indiqué une constante de liaison de 4,3× 10–1 M.
Le dantrolène passe la barrière placentaire.
Métabolisme
La métabolisation dans le foie se fait d'une part à travers une 5-hydroxylation du noyau hydantoïnique et d'autre part par une réduction du groupe nitrile en amine suivi par une acétylation. Le 5-hydroxydantrolène présente environ 50% de l'activité de la molécule mère alors que l'acétamidodantrolène ne présente pas d'activité myorelaxante.
Ni le phénobarbital ni le diazépam ne semblent influencer la métabolisation du dantrolène de sodium.
Élimination
L'excrétion s'effectue essentiellement par voie rénale et biliaire. Même après utilisation prolongée, l'excrétion rénale se fait dans la proportion de 79% de 5-hydroxydantrolène, 17% d'acétaminodantrolène et de 1–4% de dantrolène inchangé.
La clearance rénale (5-OH-dantrolène) est de 1,8 à 7,8 l/h. Un facteur 0,4 a été trouvé pour le passage de la barrière placentaire. La durée et l'intensité de la relaxation de la musculature striée du patient dépendent du taux sanguin.
La demi-vie biologique après administration orale de 25 mg de dantrolène est de 8,2 h chez l'adulte et de 7,3 h chez des enfants atteints de spasticité chronique.
Toxicité à long terme
Lors des essais de toxicité chronique chez le rat, le chien et le singe, l'administration orale de > 30 mg/kg/d de dantrolène (doses équivalentes pour l'homme respectivement de 4,8 mg/kg, 16,2 mg/kg et 9,6 mg/kg) a entraîné une diminution de la croissance ou de la prise de poids, ainsi que des effets toxiques sur le foie et de probables néphropathies occlusives réversibles.
Mutagénicité
Le dantrolène s'est révélé positif dans les essais de mutagénicité in vitro (tests d'Ames) sur certaines souches bactériennes en présence et en l'absence d'homogénat de foie de rat.
Cancérogénicité
L'administration de dantrolène par voie orale chez le rat, à des doses allant jusqu'à 60 mg/kg/jour (dose équivalente pour l'homme de 9,6 mg/kg) pendant une période allant jusqu'à 18 mois a entraîné une augmentation des régénérations hépatiques bénignes des vaisseaux lymphatiques, une augmentation des lymphangiomes hépatiques et des angiosarcomes hépatiques, et une augmentation des tumeurs mammaires chez les animaux femelles uniquement.
La pertinence de ces données pour l'utilisation clinique du dantrolène n'est pas connue.
Toxicité pour la reproduction
Chez les rats adultes mâles et femelles, le dantrolène n'a pas eu d'effets indésirables sur la fertilité ou la capacité générale de reproduction jusqu'à une dose orale de 45 mg/pc/jour (dose équivalente pour l'homme de 7,3 mg/kg/jour). L'administration de dantrolène à des rats femelles en gestation (à partir de 20 mg/kg/jour; dose équivalente chez l'homme de 3,2 mg/kg/jour) et à des lapines (45 mg/kg/jour; dose équivalente chez l'homme de 14,5 mg/kg/jour) a entraîné une augmentation de la formation de côtes surnuméraires unilatérales ou bilatérales chez les jeunes.
Stabilité
Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.
Remarques particulières concernant le stockage
Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.
Conserver hors de portée des enfants.
Remarque supplémentaire concernant le stockage de Dantamacrin 25 mg, capsules:
Conserver dans l'emballage d'origine, pour protéger le contenu de la lumière et de l'humidité.
45215 (Swissmedic).
DANTAMACRIN caps 25 mg 50 pce [B]
DANTAMACRIN caps 50 mg 50 pce [B]
Norgine AG, 6005 Lucerne
Février 2022