Principes actifs

Etoposide sous forme d’Etoposidi phosphas

Excipients

Natrii citras, Dextranum-40

1 Flacon perforable de 113,6 mg contient 7,64 mg/0,332 mmol de sodium.

1 Flacon perforable de 1136 mg contient 76,72 mg/3,34 mmol de sodium.

Poudre pour préparation d’une solution pour perfusion (i.v.). 1 Flacon perforable de 113,6 mg et de 1136 mg de phosphate d'étoposide (correspondant à 100 mg et 1000 mg d'étoposide).

En association avec d'autres cytostatiques ou en monothérapie pour traiter la leucémie myéloïde aiguë, la maladie de Hodgkin, les lymphomes non hodgkiniens à un stade avancé, le cancer du poumon à petites cellules ou les tumeurs germinales; dans le cadre de schémas de réserve pour traiter d'autres cancers tels que le choriocarcinome ou le cancer du poumon non à petites cellules.

Utiliser Etopophos uniquement sous le contrôle d'un oncologue/hématologue expérimenté.

Dans tous les cas où l'utilisation de l'Etopophos est envisagée en chimiothérapie, le médecin devra évaluer la nécessité et les bénéfices du médicament par rapport au risque d'effets secondaires. La plupart de ces effets secondaires sont réversibles s'ils sont détectés précocement. En cas d’effets secondaires graves, la dose du médicament devra être réduite ou interrompue, et des mesures correctives appropriées doivent êtreprises en fonction du jugement clinique du médecin. La reprise du traitement par l'Etopophos devra être effectuée avec prudence en tenant dûment compte de la nécessité de continuer le traitement et de la récurrence possible de toxicité.

Etopophos est administré, après reconstitution et éventuellement dilution, en perfusion intraveineuse de 5 minutes à 3,5 heures. Ne pas administrer Etopophos par injection en bol intraveineux. Pour la préparation de la solution pour perfusion et l'administration du médicament, voir «Remarques particulières/Remarques particulières concernant la manipulation».

La dose dépend de l'indication, du schéma thérapeutique et de la pharmacocinétique individuelle. Une radiothérapie ou chimiothérapie antérieure à effets myélosuppresseurs doit être prise en compte. Dans le cas d'un traitement associé, la dose doit généralement être réduite. Pour des informations plus détaillées, veuillez consulter la littérature spécialisée.

La dose de phosphate d'étoposide en monothérapie est généralement de 56,8 à 113,6 mg/m² (correspondant à 50 à 100 mg/m² d'étoposide) les jours 1 à 5, ou de 113,6 mg/m² (correspondant à 100 mg/m² d'étoposide) les jours 1, 3 et 5 d'un cycle de traitement de 3 à 4 semaines.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

On ne dispose que d’expériences limitées sur l'utilisation chez les patients insuffisants rénaux. En présence d'une insuffisance rénale modérée (clairance de la créatinine de 15 à 50 ml/min), réduire la dose conformément à l'état général du patient de sorte à n'atteindre que 50 à 75% de la dose usuelle.

On ne dispose d’aucune expérience relative aux patients ayant une clairance de créatinine <15 ml/min. Par conséquent, aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune adaptation de la dose n'est nécessaire chez les patients présentant une hyperbilirubinémie.

Pédiatrie

L'efficacité et la sécurité thérapeutique chez les enfants et les adolescents n'ont pas été confirmées par des études cliniques contrôlées. Administrer Etopophos aux enfants et aux adolescents uniquement dans le cadre d'études cliniques.

Hypersensibilité à l'étoposide, au phosphate d'étoposide, à d'autres dérivés de la podophyllotoxine ou à l'un des excipients; grossesse et allaitement (voir «Grossesse, Allaitement»).

Une myélosuppression est l'effet indésirable le plus fréquemment observé sous Etopophos. Cet effet limite la dose. Il peut entraîner des infections ou des hémorragies et, dans les cas les plus graves, la mort. Le nadir est généralement atteint entre le 7ième et le 16ième jour. L'hémogramme se normalise généralement en l'espace de trois semaines.

Réaliser un hémogramme complet avant le début du traitement ainsi qu'avant et pendant chaque cycle de traitement. En cas de thrombocytopénie <50'000/mm³ ou de neutropénie <500/mm³, interrompre le traitement jusqu'à la normalisation des valeurs hématologiques. Pour le cycle suivant, envisager une réduction de la dose. Une atteinte de la moelle osseuse par une radiothérapie ou chimiothérapie précédente doit être prise en compte.

Des réactions d'hypersensibilité caractérisées par des frissons, de la fièvre, une tachycardie, un bronchospasme, une dyspnée, un flush, des crises de convulsions ou une hypotension peuvent survenir pendant ou après la perfusion intraveineuse et sont possibles dès la première administration. Sans contre-mesures immédiates, elles peuvent entraîner la mort. Par conséquent, en cas de signes de réactions d'hypersensibilité, la perfusion d'étopophos doit être interrompue et l'administration d'adrénergiques ou, selon le cas, de corticostéroïdes, d'antihistaminiques ou de dilatateurs sanguins doit être débutée immédiatement.

Des cas d’insuffisance rénale aiguë ayant concerné dans certains rapports de cas plus de 50% des patients exposés ont été rapportés dans le cadre d’applications expérimentales, notamment chez les enfants, après administration de doses suprathérapeutiques de phosphate d’étoposide en corrélation avec une radiothérapie. Bien que les dysfonctionnements rénaux aient semblé réversibles, une augmentation de la mortalité n’est pas exclue. Il est possible qu’il y ait un rapport avec l’excipient Dextran 40 contenu dans la forme galénique utilisée. La fonction rénale doit être contrôlée avant et après administration d'étopophos jusqu'à la récupération complète.

Des réactions peuvent apparaître au point d'injection au cours de l'utilisation d'Etopophos. Une extravasation étant possible, il est conseillé de surveiller attentivement le site de perfusion durant l'administration du médicament pour détecter une éventuelle infiltration. En cas d'extravasation, arrêter immédiatement la perfusion. À l'heure actuelle, on ne connaît pas de traitement spécifique en cas d'extravasation.

Les patients présentant un faible taux d'albumine sérique ont un risque accru de toxicité induite par l'étoposide.

L'apparition d'un cancer secondaire n'est pas rare dans le cadre d'un traitement au phosphate d'étoposide.

Des leucémies aiguës, avec ou sans syndrome myélodysplasique, ont été signalées chez les patients traités par l'étoposide en association avec d'autres agents antinéoplasiques. Ni le risque cumulé ni les facteurs prédisposants au développement d'une leucémie secondaire ne sont connus. De même, on ne connaît toujours pas le rôle des schémas posologiques et des doses cumulées d'étoposide. Dans certains cas, une anomalie chromosomique en 11q23 a été observée chez des patients atteints de leucémie secondaire ayant reçu des épipodophyllotoxines. Cette anomalie a également été observée chez des patients ayant développé une leucémie secondaire après traitement avec des régimes de chimiothérapie sans épipodophyllotoxines et des leucémies à apparition de novo. Une autre caractéristique qui semble signaler une leucémie secondaire chez les patients après traitement par épipodophyllotoxine semble être la courte période de latence; Le temps médian jusqu'à ce que la leucémie se développe étant d'environ 32 mois.

Un syndrome de lyse tumorale (parfois fatal) a été rapporté suite à l'utilisation de l'étoposide avec d'autres agents chimiothérapeutiques. Une surveillance étroite des patients est nécessaire pour détecter les premiers signes d’un syndrome de lyse tumorale, en particulier chez les patients présentant des facteurs de risque tels que des tumeurs volumineuses sensibles au traitement et une insuffisance rénale. Des mesures préventives appropriées supplémentaires doivent être envisagées chez les patients présentant un risque de cette complication du traitement.

L'utilisation simultanée d'Etopophos avec un vaccin vivant atténué peut accélérer la réplication du virus vaccinal et/ou en renforcer les effets indésirables, étant donné qu’Etopophos peut inhiber les mécanismes normaux de défense. La vaccination avec un vaccin vivant atténué d'un patient traité par Etopophos peut conduire à de graves infections. La réponse anticorps du patient au vaccin peut être diminuée. Éviter d’utiliser des vaccins vivants atténués et demander conseil à d'un spécialiste (voir «Interactions»).

Ce médicament contient moins de 1 mmol de sodium (23 mg) par dose, c’est-à-dire qu’il est presque «sans sodium».

L'association avec d'autres cytostatiques augmente la myélotoxicité du phosphate d'étoposide.

Un traitement antérieur au cisplatine peut entraîner une diminution de la clairance de l'étoposide.

Les médicaments caractérisés par une forte liaison aux protéines plasmatiques – phénylbutazone, salicylate de sodium ou acide acétylsalicylique notamment – peuvent remplacer l'étoposide aux sites de liaison des protéines.

Un traitement simultané à la phénytoïne ou la carbamazépine entraîne une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide, un traitement avec d'autres antiépileptiques peut également entraîner une clairance renforcée et une efficacité réduite de l'étoposide.

L'administration simultanée d'antiépileptiques et d'Etopophos peut conduire à un contrôle diminué des crises suite aux interactions pharmacocinétiques.

Un traitement simultané à la warfarine (non autorisée en Suisse) peut conduire à une augmentation du rapport international normalisé (INR). Une surveillance étroite de l'INR est recommandée.

Des essais précliniques ont révélé une résistance croisée entre les anthracyclines et l'étoposide.

Lors de l'utilisation simultanée de vaccins vivants atténués, il existe un risque élevé de maladie vaccinale systémique mortelle. Les vaccins vivants atténués ne sont pas recommandés chez les patients immunodéprimés (voir «Mises en garde et précautions»).

Le phosphate d'étoposide étant converti in vivo en étoposide par phosphorylation, il convient d'être prudent lorsque le phosphate d'étoposide est co-administré avec des médicaments connus pour inhiber l'activité de la phosphatase, une telle association pouvant réduire l'efficacité du phosphate d'étoposide.

Grossesse

Etopophos peut nuire au fœtus (voir «Données précliniques»). On ne dispose d'aucune expérience clinique. L'administration d'Etopophos est contre-indiquée chez la femme enceinte.

Les patients des deux sexes doivent utiliser un contraceptif fiable pendant toute la durée du traitement et les 6 mois suivant le traitement.

Une consultation génétique est recommandée si les patients souhaitent un enfant après la fin du traitement. Étant donné que l'étoposide peut diminuer la fertilité masculine, une conservation des spermatozoïdes avant de commencer le traitement est à envisager pour une paternité ultérieure.

Allaitement

Arrêter l'allaitement avant un traitement par Etopophos.

En raison d'effets indésirables éventuels tels que nausées et chutes de tension, Etopophos peut affecter l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

L'effet indésirable le plus fréquent et le plus grave d'Etopophos est la myélotoxicité dose-limitante.

La fréquence indiquée est définie selon les critères suivants: «très fréquents» (≥1/10), «fréquents» (≥1/100 à <1/10), «occasionnels» (≥1/1000 à <1/100), «rares» (≥1/10'000 à <1/1000), «très rares» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Infections et infestations

Fréquence inconnue: infections*

* y compris des infections opportunistes telles que la pneumonie à Pneumocystis jirovecii (observée après l'introduction sur le marché)

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes)

Rares: leucémie aiguë et autres cancers secondaires

Affections hématologiques et du système lymphatique

Très fréquents: leucopénie (91%), neutropénie (88%, degré 4: 37%), thrombocytopénie (23%), anémie (72%, <80 g/l: 19%)

Affections du système immunitaire

Fréquents: réactions d'hypersensibilité avec frissons, fièvre, tachycardie, bronchospasme, apnée, dyspnée, flush, crises de convulsions ou chute de tension

Ces réactions d'hypersensibilité ont été plus fréquentes chez l'enfant.

Troubles du métabolisme et de la nutrition

Très fréquents: anorexie (16%)

Fréquence inconnue: syndrome de lyse tumorale (occasionnellement mortel)

Affections du système nerveux

Fréquents: vertiges

Occasionnels: neuropathie périphérique

Rares: somnolence, fatigue, crises de convulsions

Affections oculaires

Rares: cécité corticale transitoire, névrite du nerf optique

Affections cardiaques

Fréquents: infarctus du myocarde et arythmies

Affections vasculaires

Fréquents: chute de tension, phlébite

Rares: hypertension

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Rares: pneumonie interstitielle/fibrose pulmonaire

Affections gastro-intestinales

Très fréquents: nausées/vomissements (37%), mucosite (11%)

Fréquents: stomatite, constipation, douleurs abdominales, diarrhée, dysgueusie

Rares: dysphagie

Affections hépatobiliaires

Rares: augmentation des enzymes hépatiques, hépatotoxicité

Affections de la peau et du tissu sous-cutané

Très fréquents: alopécie (33-44%)

Rares: syndrome de Stevens-Johnson, nécrolyse épidermique toxique (un cas mortel), pigmentation de la peau, prurit, éruption cutanée, urticaire

Affections du rein et des voies urinaires

Fréquence inconnue: insuffisance rénale aiguë (signalée pendant la phase de post-marketing, voir «Mises en garde et précautions»)

Affections des organes de reproduction et du sein

Fréquence inconnue: infertilité

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Très fréquents: asthénie (39%), malaises (39%), frissons (24%), fièvre (24%)

Des toxicités tissulaires locales après une extravasation d'Etopophos ont été rapportées. L'infiltration d'Etopophos peut entraîner des tuméfactions, des douleurs, une cellulite et des nécroses, y compris des nécroses cutanées.

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Un surdosage se manifeste par une intensification des effets toxiques décrits sous la rubrique «Effets indésirables», ainsi que par une toxicité hépatique et la survenue d'une acidose métabolique.

Des doses totales de 2,4 à 3,5 g/m² d'étoposide par voie intraveineuse réparties sur 3 jours ont provoqué une mucosite et une myélotoxicité sévères.

On ne connaît pas d'antidote spécifique. Dans certains cas, de bons résultats ont été obtenus avec une dialyse.

Code ATC

L01CB01

Mécanisme d’action

In vivo, le phosphate d'étoposide est transformé par déphosphorylation en une substance active, l'étoposide (VP-16). L'étoposide est un dérivé semisynthétique de la podophyllotoxine. Il inhibe la topoisomérase II et bloque le cycle cellulaire au stade G2. L’étoposide s’est avéré efficace contre plusieurs cancers, dans le cadre d’expériences chez l’animal et cliniquement chez l’homme. L'efficacité semble dépendre de la fréquence d'administration et de la durée d'exposition. Les meilleurs résultats sont obtenus par une administration répétée sur 3 à 5 jours consécutifs.

Pharmacodynamique

Aucune donnée

Efficacité clinique

Aucune donnée

Absorption

Après administration intraveineuse, le phosphate d'étoposide est entièrement et rapidement transformé par hydrolyse en étoposide dans le plasma. Tout comme pour l'administration intraveineuse d'étoposide, on observe de grandes variations intra-individuelles et interindividuelles pour les paramètres ASC et Cmax de l'étoposide.

Distribution

Le volume de distribution de l'étoposide est de 18 à 29 l (entre 7 et 17 l/m²). Seule une faible quantité d'étoposide traverse la barrière hémato-encéphalique. Les concentrations d'étoposide sont plus élevées dans le tissu pulmonaire sain que dans les métastases pulmonaires. On retrouve des concentrations comparables dans les cancers primaires du myomètre et dans le tissu myométrique sain. On ne sait pas si l'étoposide passe dans le lait maternel. La liaison aux protéines plasmatiques (albumine humaine) est de 97%.

Métabolisme

L'étoposide est partiellement métabolisé dans le foie. Le métabolite principal est l'hydroxy-acide, formé par ouverture du cycle lactone. Environ 5 à 22% de l'étoposide administré sont conjugués à un sulfate ou à l'acide glucuronique.

Élimination

L'élimination est biphasique et la demi-vie terminale est de 3 à 12 heures. 56% de la dose sont éliminés par voie urinaire, dont 45% sous forme d'étoposide inchangé, et 44% de la dose sont éliminés dans les selles.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La clairance totale n'est pas réduite chez les patients insuffisants hépatiques.

Troubles de la fonction rénale

Une augmentation de l'ASC a été observée chez les patients souffrant d'une insuffisance rénale modérée.

Pédiatrie

L'élimination de l'étoposide est accélérée chez l'enfant.

Des augmentations des taux de TGPS avec réduction de la clairance totale ont été observées chez les enfants présentant une insuffisance rénale.

Le phosphate d'étoposide étant hydrolysé rapidement et complètement en étoposide dans le plasma après administration intraveineuse, on peut supposer que les informations suivantes relatives à l'étoposide s'appliquent également au phosphate d'étoposide:

L'étoposide a des effets embryotoxiques et tératogènes chez l’animal. Chez des rats et souris mâles, l'administration d'étoposide a entraîné une atrophie testiculaire et des perturbations de la spermatogenèse.

L'étoposide a des effets immunosuppresseurs chez l'animal.

Des tests in vitro et in vivo avec l’étoposide ont donné des résultats positifs pour l'induction de mutations génétiques et chromosomiques. Les résultats confirment la suspicion d'effets mutagènes chez l'homme.

Aucun essai sur l'animal n'a été réalisé pour évaluer la cancérogénicité. Les études cliniques ont mis en évidence un potentiel cancérogène de l'étoposide.

Incompatibilités

Etopophos ne doit être mélangé qu'avec les médicaments mentionnés dans la section «Remarques concernant la manipulation».

Stabilité

Ne pas utiliser le médicament au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Les solutions reconstituées/diluées pour perfusion (voir «Remarques concernant la manipulation» ci-dessous) restent physiquement et chimiquement stables 24 heures à température ambiante (15 à 25 °C) ou 7 jours au réfrigérateur (2 à 8 °C). Elles ne contiennent aucun agent conservateur. Par conséquent, pour des raisons microbiologiques, les administrer immédiatement après la reconstitution/dilution. Au besoin, elles se conservent au maximum 24 heures à une température entre 2 et 8 °C.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver Etopophos au réfrigérateur (2 à 8 °C) dans son emballage d'origine pour le protéger de la lumière.

Tenir hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Préparation de la solution pour perfusion et administration

Avant l'emploi, dissoudre le contenu du flacon-ampoule à une concentration de 22,7 mg/ml ou 11,4 mg/ml de phosphate d'étoposide (correspondant respectivement à 20 mg/ml et 10 mg/ml d'étoposide). Pour ce faire, utiliser un des solvants suivants:

eau pour préparations injectables, solution de glucose à 5%, solution de NaCl à 0,9%.

Le tableau ci-dessous indique les quantités de solvant nécessaires à la reconstitution:

Dans la plupart des cas, le temps nécessaire pour la reconstitution est de 5 minutes au maximum. La solution ainsi préparée peut s’utiliser non diluée. Toutefois, une dilution supplémentaire avec une solution de glucose à 5% ou de NaCl à 0,9%, est possible pour obtenir une concentration finale de 0,114 mg/ml de phosphate d'étoposide (correspondant à 0,1 mg/ml d'étoposide).

La solution reconstituée et éventuellement diluée est administrée en perfusion intraveineuse de 5 minutes à 3,5 heures. Éviter une administration dans l'espace extravasal car elle pourrait provoquer des inflammations douloureuses.

Manipulation des cytostatiques

Respecter les directives relatives aux cytostatiques lors de la manipulation d'Etopophos, de la préparation des solutions pour perfusion et de l'élimination des déchets.

53557 (Swissmedic)

ETOPOPHOS subst sèche 113.6 mg flac, EFP 40.09, PP 60.00 [A, LS]

ETOPOPHOS subst sèche 1136 mg flac, EFP 364.57, PP 412.90 [A, LS]

CHEPLAPHARM Schweiz GmbH,

4102 Binningen

Février 2024