Principe actif

Tofersen.

Le tofersen est un oligonucléotide antisens (ASO) chimérique à squelette mixte gapmer-MOE qui inhibe l'acide ribonucléique messager (ARNm) de la protéine SOD1 humaine. Le tofersen est un oligonucléotide de 20 bases (20-mer) qui contient 15 liaisons diester de phosphorothioate et 4 liaisons diester de phosphate.

Excipients

Phosphate disodique, chlorure de potassium, chlorure de calcium dihydraté, chlorure de magnésium hexahydraté, chlorure de sodium, phosphate monosodique dihydraté, eau pour préparations injectables.

Qalsody contient 52,35 mg de sodium et 1,76 mg de potassium par flacon (15 ml).

Solution injectable pour administration intrathécale.

Un flacon (15 ml) contient 100 mg de tofersen (6,7 mg/ml).

La solution injectable est limpide et incolore à légèrement jaunâtre avec un pH d'environ 7,2 (intervalle: de 6,7 à 7,7).

Qalsody est indiqué pour le traitement de la sclérose latérale amyotrophique (SLA) associée à une mutation du gène de la superoxyde dismutase 1 (SOD1).

Qalsody est administré par voie intrathécale par ponction lombaire effectuée par des professionnels de santé expérimentés dans la réalisation de ponctions lombaires ou sous leur direction.

Posologie recommandée

La posologie recommandée est de 100 mg/15 ml (6,7 mg/ml) de Qalsody par traitement.

Le traitement par Qalsody doit être initié par trois (3) doses de charge administrées chacune à 14 jours d'intervalle.

Par la suite, une dose d'entretien est administrée tous les 28 jours.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Qalsody n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Qalsody n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Patients âgés

Au total, 13,3% (22/166) des patients atteints de SLA étaient âgés d'au moins 65 ans au début du traitement dans les études cliniques et 1,2% (2/166) des patients étaient âgés d'au moins 75 ans. Il n'existe aucun indice suggérant qu'une posologie particulière soit nécessaire en fonction de l'âge lors de l'administration de Qalsody.

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité chez les patients pédiatriques âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées.

Report ou omission d'une dose

Si la deuxième dose de charge est reportée ou omise, l'administration de Qalsody doit être rattrapée dès que possible. La troisième dose de charge doit ensuite être administrée 14 jours plus tard.

Si la troisième dose de charge est reportée ou omise, l'administration de Qalsody doit être rattrapée dès que possible. La première dose d'entretien doit ensuite être administrée 28 jours plus tard.

Si une dose d'entretien de Qalsody est reportée ou omise, celle-ci doit être administrée dès que possible. Les doses d'entretien suivantes doivent à chaque fois être administrées 28 jours après la dose précédente.

Mode d'administration

Une technique aseptique doit être utilisée pour préparer et administrer Qalsody par voie intrathécale.

Les informations relatives à la préparation et à l'administration de Qalsody figurent dans la rubrique «Remarques particulières, Remarques concernant la manipulation».

Aucune.

Ponction lombaire

Il existe un risque de survenue d'effets indésirables lors de la ponction lombaire (p.ex. céphalées, dorsalgies, syndrome post-ponction lombaire, infection).

Myélite et/ou radiculite

Des cas graves de myélite et de radiculite ont été rapportés chez des patients traités par Qalsody. Si des symptômes évoquant ces événements indésirables apparaissent, une évaluation diagnostique et un traitement doivent être mis en place conformément aux soins standard.

Augmentation de la pression intracrânienne et/ou œdème papillaire

Des cas graves d'augmentation de la pression intracrânienne et/ou d'œdème papillaire ont été rapportés chez des patients traités par Qalsody. Si des symptômes évoquant l'un de ces effets indésirables apparaissent, une évaluation diagnostique et un traitement doivent être mis en place conformément aux soins standard.

Thrombopénie et troubles de la coagulation

Des troubles de la coagulation et une thrombopénie, y compris une thrombopénie aiguë sévère, ont été observés après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée ou intraveineuse. Si cela est cliniquement indiqué, une numération plaquettaire et des tests de la coagulation en laboratoire sont recommandés avant l'administration de tofersen.

Toxicité rénale

Une toxicité rénale a été observée après l'administration d'autres oligonucléotides antisens par voie sous-cutanée et intraveineuse. Si cela est cliniquement indiqué, une analyse des protéines urinaires (de préférence sur un échantillon de la première urine du matin) est recommandée. En cas d'augmentation persistante de la teneur en protéines de l'urine, il convient d'envisager des examens complémentaires.

Sodium

Ce médicament contient 52 mg de sodium par 15 ml de solution injectable, ce qui équivaut à 3% de l'apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l'OMS de 2 g de sodium par adulte.

Potassium

Ce médicament contient du potassium, mais moins de 1 mmol (39 mg) de potassium par 15 ml de solution injectable, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans potassium».

Des études in vitro ont montré que Qalsody n'était ni un inducteur ni un inhibiteur du métabolisme oxydatif médié par le CYP450; il ne devrait donc pas y avoir d'interaction avec d'autres médicaments qui interagissent avec ces voies métaboliques.

Des études in vitro ont montré que la probabilité d'interactions avec le tofersen est faible en raison de la compétition avec les transporteurs ou de l'inhibition de ceux-ci. Des études in vitro ont également montré que le tofersen n'est pas un substrat des transporteurs d'efflux BCRP et MDR1 ou des transporteurs MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1 ou OCT2/SLC, et n'est pas non plus un inhibiteur des transporteurs MATE1, MATE2-K, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2/SLC, BCRP, BSEP et MDR1.

L'administration concomitante d'autres médicaments par voie intrathécale avec Qalsody n'a pas été étudiée et la sécurité de telles associations n'est pas connue.

Grossesse

Il n'existe pas de données issues d'études cliniques sur l'utilisation de Qalsody pendant la grossesse. Chez les femmes en âge de procréer et celles qui entament une grossesse en cours de traitement, il faut évaluer le bénéfice du traitement par Qalsody au regard des risques potentiels.

Une analyse microscopique des tissus de l'appareil reproducteur d'animaux mâles et femelles effectuée aux semaines 13 et 39 des études de toxicologie chez des primates non humains (PNH) n'a pas mis en évidence d'effet sur ces tissus reproducteurs. Aucun effet n'a été observé sur le développement embryo-fœtal. La DSENO pour la toxicité générale et la toxicité pour la reproduction/le développement chez les animaux femelles était de 30 mg/kg/dose (dose maximale testée, voir «Données précliniques»).

Allaitement

Il n'existe pas de données sur l'utilisation de Qalsody pendant l'allaitement. On ignore si le tofersen ou ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel chez l'être humain. Un risque pour le nouveau-né ou le nourrisson ne peut être exclu. Il convient de décider soit d'interrompre l'allaitement, soit d'arrêter/d'interrompre le traitement par Qalsody, en prenant en considération le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant au regard du bénéfice du traitement pour la mère.

Chez la souris, le tofersen a été détecté dans des échantillons de lait de tous les animaux traités par le tofersen. Aucun effet lié au tofersen n'a été observé, ni chez les mères ni chez les petits.

Fertilité

Il n'existe pas de données disponibles concernant les effets potentiels sur la fertilité chez l'être humain. Aucun effet sur la fertilité n'a été observé chez les animaux mâles et femelles dans les études de toxicité (voir «Données précliniques»).

Aucune étude n'a été effectuée concernant les effets sur l'aptitude à la conduite ou à l'utilisation de machines pendant le traitement par Qalsody.

La sécurité de Qalsody à la dose de 100 mg a été évaluée chez 147 patients atteints de SLA-SOD1. La durée médiane du traitement était de 148,4 semaines (intervalle: de 4 à 245 semaines). Qalsody a été étudié dans le cadre de l'étude 1 contrôlée contre placebo et de l'étude 2 d'extension en ouvert. Parmi ces patients, environ 44,2% étaient des femmes, 55,8% des hommes, 59,9% étaient blancs et 6,8% asiatiques. L'âge moyen à l'inclusion dans l'étude était de 49,8 ans (intervalle: de 23 à 78 ans).

Les effets indésirables très fréquents (≥10%) par terme préférentiel (PT, preferred term), signalés chez les patients traités par Qalsody étaient les suivants: douleur, myalgie, arthralgie, fatigue, globules blancs augmentés dans le LCR, protéinorachie augmentée et fièvre.

La catégorie de fréquence correspondante pour chaque effet indésirable médicamenteux (EIM) est basée sur la convention suivante: très fréquent (≥1/10), fréquent (≥1/100 à < 1/10), occasionnel (≥1/1000 à < 1/100), rare (≥1/10 000 à < 1/1000), très rare (< 1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les EIM sont indiqués par classe de systèmes d'organes (SOC) selon la classification MedDRA, par fréquence et par EIM.

Tableau 1: Effets indésirables médicamenteux (EIM) chez les patients traités par Qalsody dans l'étude 1 et l'étude 2

* Le terme «globules blancs augmentés dans le LCR» comprend les termes préférentiels globules blancs augmentés dans le LCR et pléocytose.

† Le terme «radiculite» comprend les termes préférentiels radiculopathie et radiculopathie lombaire.

‡ Le terme «œdème papillaire» comprend les termes préférentiels œdème papillaire et pression intracrânienne augmentée. Pour plus d'informations, voir la description de certains événements indésirables (EI).

§ Le terme «myélite» comprend les termes préférentiels myélite, myélite transverse et neurosarcoïdose. Pour plus d'informations, voir la description de certains événements indésirables.

†† Le terme «méningite aseptique» comprend les termes préférentiels méningite chimique et méningite aseptique. Pour plus d'informations, voir la description de certains événements indésirables.

‡‡ Le terme «douleur» comprend les termes préférentiels douleur, dorsalgie et extrémités douloureuses.

Remarque: Le tableau 1 présente des cas d'EIM graves et non graves.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Myélite et/ou radiculite

Des événements graves de myélite ou de radiculite sont apparus pendant le traitement chez six personnes traitées par Qalsody à la dose de 100 mg dans le cadre d'études cliniques. Deux patients ont arrêté le traitement et les deux événements se sont résolus. Chez les 4 autres patients, les événements n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement (voir «Mises en garde et précautions»).

Augmentation de la pression intracrânienne et/ou œdème papillaire

Dans l'étude 2, un total de 4 événements graves avec pression intracrânienne augmentée et/ou œdème papillaire ont été rapportés chez des patients traités par Qalsody. Aucun de ces événements n'a entraîné l'arrêt de Qalsody, et ils ont tous pu être contrôlés par le traitement standard (voir «Mises en garde et précautions»).

Méningite aseptique ou méningite chimique

Un patient a présenté un événement grave sous forme de méningite chimique ayant entraîné l'arrêt de Qalsody. Un autre événement grave sous forme de méningite aseptique est survenu dans l'étude 2 et n'a pas entraîné l'arrêt de Qalsody. Des EI non graves tels que des globules blancs augmentés dans le LCR et une protéinorachie augmentée ont également été rapportés lors de l'utilisation de Qalsody.

Immunogénicité

Comme pour tous les oligonucléotides antisens, il existe un potentiel d'immunogénicité. La détection de la formation d'anticorps dépend fortement de la sensibilité et de la spécificité du test réalisé. En outre, l'incidence de la positivité des anticorps observée (y compris des anticorps neutralisants) lors d'un test peut être influencée par différents facteurs. Ceux-ci comprennent notamment la méthodologie du test, la manipulation des échantillons, le moment du prélèvement de l'échantillon, la médication concomitante et des maladies sous-jacentes.

La réaction immunogène à Qalsody a été étudiée chez 166 patients dans des échantillons de plasma prélevés après l'inclusion, en se basant sur la présence d'anticorps anti-médicament (AAM). Au total, 97 patients (58,4%) traités par Qalsody ont développé des AAM liés au traitement (transitoires chez 14 patients et persistants chez 83 patients). Bien que les données disponibles soient limitées, aucun effet identifiable des AAM n'a été observé sur l'efficacité ou la sécurité (fréquence des événements indésirables, incluant hypersensibilité, réactions anaphylactiques et angiœdème). L'évaluation médicale de cas individuels d'événements neurologiques graves n'a pas non plus révélé de lien avec le statut d'AAM (voir «Pharmacocinétique»).

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucun cas de surdosage associé à Qalsody n'a été rapporté dans les études cliniques.

En cas de suspicion d'un surdosage, des mesures médicales doivent être prises, incluant la consultation d'un professionnel de santé et la surveillance intensive de l'état clinique du patient.

Code ATC

N07XX22

SLA-SOD1

La SLA-SOD1 est une maladie autosomique dominante primitive qui touche environ 2% de la population atteinte de SLA. Chez ces patients, des mutations du gène SOD1 entraînent l'accumulation d'une forme toxique de la protéine SOD1. Plus de 200 mutations SOD1 individuelles associées à la SLA ont été identifiées. En conséquence, l'évolution naturelle de la SLA-SOD1 est très variable.

Mécanisme d'action

Le tofersen est un oligonucléotide antisens complémentaire d'une portion de la région 3' non traduite (3'UTR) de l'ARNm de la protéine humaine SOD1, qui se lie à l'ARNm par appariement de bases de Watson-Crick (hybridation). Cette hybridation du tofersen avec l'ARNm correspondant entraîne une dégradation médiée par la RNase-H de l'ARNm encodant la protéine SOD1, ce qui réduit la synthèse de la protéine SOD1.

Pharmacodynamique

Protéine SOD1 dans le liquide céphalorachidien (LCR)

La quantité totale de SOD1 dans le LCR, un indicateur indirect de la liaison à la cible, a été examinée dans l'étude 1, partie C.

Après 28 semaines, une réduction de 35% (moyenne géométrique par rapport à la valeur initiale) de la quantité totale de protéine SOD1 dans le LCR a été observée dans le groupe traité par Qalsody, contre une réduction de 2% par rapport à la valeur initiale chez les patients traités par un placebo correspondants dans la population en ITT (différence entre les rapports des moyennes géométriques pour Qalsody et le placebo: 34%; IC à 95%: 23%-43%). La quantité totale de SOD1 dans le LCR a diminué environ jusqu'à la semaine 8 et est restée constante par la suite.

Taux plasmatique de neurofilaments à chaîne légère (NfL, neurofilament light chain) comme biomarqueur

Le taux plasmatique de NfL, un biomarqueur sanguin de lésions axonales et de neurodégénérescence, a été étudié dans l'étude 1, partie C.

À la semaine 28 de l'étude 1, partie C, les taux plasmatiques moyens de NfL étaient réduits de 55% (moyenne géométrique par rapport à la valeur à l'inclusion) chez les patients traités par Qalsody (ITT), contre une augmentation de 12% dans le groupe recevant le placebo (différence entre les rapports des moyennes géométriques pour Qalsody et le placebo: 60%; IC à 95%: 51%-67%). Les taux plasmatiques de NfL ont diminué environ jusqu'à la semaine 16 et sont restés constants par la suite. La réduction du taux de neurofilaments phosphorylés à chaîne lourde (phosphorylated neurofilament heavy chain, pNfH) était cohérente avec celle du taux de NfL, et la réduction dans le LCR concordait avec celle observée dans le plasma.

Figure 1: Étude 1, partie C: moyenne géométrique ajustée des taux plasmatiques de NfL par rapport à l'inclusion, par semaine d'étude dans la population en ITT

Abréviations: NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère); ANCOVA = analyse de la covariance; MI = multiple imputation (imputation multiple); LS = least square (moindres carrés).

Remarque 1: L'inclusion est définie comme la valeur mesurée au jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude. Si la valeur au jour 1 est manquante, la valeur la plus proche obtenue avant la première dose (y compris la valeur obtenue lors de la visite de sélection) sera utilisée comme valeur à l'inclusion.

Remarque 2: Si les valeurs se situent en dessous de la limite de quantification (BLQ), on utilisera la moitié de la valeur de la limite de quantification inférieure (LLOQ, 4,9 pg/ml) pour les calculs. Une imputation multiple est utilisée pour les données manquantes.

Remarque 3: L'analyse est basée sur le modèle ANCOVA, avec transformation logarithmique naturelle des données. Le modèle comprend les covariables de la valeur initiale correspondante, à savoir la valeur logarithmique, la durée de la maladie (depuis l'apparition des symptômes) constatée à l'inclusion et l'utilisation de riluzole ou d'édaravone. L'analyse est basée sur les ensembles de données de MI combinés de la population en ITTm et non en ITTm.

Remarque 4: Le tableau figurant plus bas indique le nombre de patients avec des données disponibles à chaque visite.

Électrophysiologie cardiaque

Dans l'étude 1, partie C, les mesures et valeurs ECG obtenues dans le groupe traité par Qalsody à la dose de 100 mg (n = 41) étaient similaires à celles du groupe recevant le placebo (n = 34). La fréquence des anomalies observées lors des mesures ECG était légèrement plus élevée dans le groupe traité par Qalsody que dans le groupe sous placebo, 8 patients (11,3%) du groupe sous Qalsody présentant un allongement maximal de l'intervalle QTcF (formule de Fridericia) à > 30 à 60 ms par rapport à l'inclusion, contre 2 patients (5,6%) dans le groupe sous placebo. Aucun patient du groupe sous Qalsody ou du groupe sous placebo n'a présenté une augmentation de l'intervalle QTcF > 60 ms par rapport à l'inclusion, et aucun patient n'a présenté un intervalle QTcF maximal > 480 ms après l'inclusion.

Une analyse concentration-dépendante de l'allongement de l'intervalle QTcF indique que la concentration de Qalsody n'est pas un facteur prédictif cliniquement pertinent de l'intervalle QTcF et qu'il ne faut pas s'attendre à ce que Qalsody allonge l'intervalle QTcF.

Efficacité clinique

L'efficacité de Qalsody a été évaluée dans le cadre d'une étude clinique randomisée, en double aveugle et contrôlée contre placebo d'une durée de 28 semaines (étude 1, partie C) menée chez des patients âgés de 23 à 78 ans présentant une faiblesse liée à la SLA et une mutation du gène SOD1 confirmée par le laboratoire central. Cent huit (108) patients ont été randomisés selon un rapport 2:1 pour recevoir soit Qalsody à la dose de 100 mg soit un placebo pendant 24 semaines (3 doses de charge, suivies de 5 doses d'entretien). Quarante-deux mutations individuelles du gène SOD1 ont été étudiées, les plus fréquentes étant p.Ile114Thr (n = 20), p.Ala5Val (n = 17), p.Gly94Cys (n = 6) et p.His47Arg (n = 5). L'utilisation concomitante de riluzole et/ou d'édaravone était autorisée chez les patients qui recevaient une dose stable pendant au moins 30 ou 60 jours, respectivement, avant le début de l'étude.

Dans l'étude 1, la population d'analyse primaire préalablement définie (n = 60, en intention de traiter modifiée [ITTm]) présentait, au moment de la sélection, une CVL ≥65% de la valeur cible, ajustée en fonction du sexe, de l'âge et de la taille (en position assise), et répondait aux critères de sélection selon le principe du «Prognostic Enrichment» (enrichissement pronostique) pour une progression rapide de la maladie, définie comme suit sur la base de l'évolution au cours du temps de l'aggravation sur l'échelle fonctionnelle de la SLA (ALS Functional Rating Scale-Revised, ALSFRS-R) et du type de mutation du gène SOD1:

- l'une des mutations du gène SOD1 suivantes et une aggravation sur l'échelle ALSFRS-R de ≥0,2 point par mois avant la randomisation (calculée comme [48 moins le score ALSFRS-R total à l'inclusion]/temps écoulé depuis le début des symptômes): p.Ala5Val, p.Ala5Thr, p.Leu39Val, p.Gly42Ser, p.His44Arg, p.Leu85Val, p.Gly94Ala, p.Leu107Val et p.Val149Gly OU

- des mutations du gène SOD1 autres que celles susmentionnées avec une aggravation sur l'échelle ALSFRS-R de ≥0,9 point par mois avant la randomisation (calculée comme [48 moins le score ALSFRS-R total à l'inclusion]/temps écoulé depuis le début des symptômes)

La population non en ITTm (n = 48) présentait, au moment de la sélection, une CVL ≥50% de la valeur cible, ajustée en fonction du sexe, de l'âge et de la taille (en position assise).

Les caractéristiques de la maladie à l'inclusion dans la population totale en intention de traiter (ITT) étaient généralement similaires chez les patients traités par Qalsody et ceux traités par le placebo, le temps écoulé depuis le début des symptômes étant un peu plus court et le taux plasmatique de NfL plus élevé dans le groupe sous Qalsody au début de l'étude (tableau 2).

Tableau 2: Caractéristiques à l'inclusion et caractéristiques de la maladie dans l'étude 1, partie C

ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - Revised; CVL = capacité vitale lente; NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère)

* Mutations les plus fréquentes, c.-à-d. chez N > 4 patients: au total, 42 mutations du gène SOD1 ont été étudiées chez 108 patients, les plus fréquentes étant p.Ile114Thr (N = 20), p.Ala5Val (N = 17), p.Gly94Cys (N = 6) et p.His47Arg (N = 5).

† Tous les patients qui ont reçu de l'édaravone ont également reçu du riluzole.

‡ L'utilisation concomitante de riluzole et/ou d'édaravone était autorisée pour autant que la personne concernée reçoive une dose stable pendant au moins 30 et 60 jours, respectivement, avant le jour 1, et qu'elle prévoie de la maintenir jusqu'à la fin de l'étude. La randomisation a été stratifiée au sein de chacun des sous-groupes en fonction de la progression de la maladie, sur la base de l'utilisation d'édaravone et de riluzole à l'inclusion, afin d'établir un équilibre entre les bras de traitement.

L'analyse principale d'efficacité portait sur la variation du score ALSFRS-R total dans la population en ITTm entre l'inclusion et la semaine 28, analysée à l'aide du test joint rank pour prendre en considération la mortalité associée à l'imputation multiple (MI), utilisée pour tenir compte des données manquantes en raison des sorties de l'étude pour une autre raison que le décès. Les résultats étaient numériquement en faveur de Qalsody, mais n'étaient pas statistiquement significatifs (différence moyenne ajustée entre Qalsody et le placebo [IC à 95%]: 1,2 [-3,2; 5,5]).

Au cours des 28 semaines de suivi, le délai médian avant le décès et/ou la ventilation permanente dans la population en ITT n'a pas pu être estimé en raison du nombre limité d'événements observés. Dans le groupe sous Qalsody, 1,4% des patients sont décédés, contre 0,0% dans le groupe sous placebo. Dans le groupe sous Qalsody et dans le groupe sous placebo, 5,6% des patients sont décédés ou ont dû être placés sous ventilation permanente.

Dans les analyses post-hoc réalisées dans la population en ITT, les mesures de la fonction clinique (score ALSFRS-R), de la fonction respiratoire (CVL) et de la force (méga-score de la dynamométrie manuelle [handheld dynamometry, HHD]) sur 28 semaines ont montré des tendances en faveur de Qalsody par rapport au placebo (tableau 3).

Tableau 3: Effet de Qalsody dans l'étude 1, partie C par rapport à l'inclusion dans la population en ITT

* Analyses post-hoc avec correction en fonction du taux plasmatique de NfL à l'inclusion

Remarques:

Une variation négative par rapport à l'inclusion implique une détérioration de la fonction. L'interprétation de ces résultats est limitée en raison de la courte durée du traitement et du faible nombre de patients. Les valeurs nominales de p sont indiquées.

Pour les analyses en ITT ajustées en fonction du taux plasmatique de NfL à l'inclusion, le modèle d'imputation multiple (MI) est basé sur tous les patients de la population en ITT et inclut le taux plasmatique de NfL à l'inclusion, le traitement, l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, la valeur pertinente à l'inclusion et les valeurs pertinentes après l'inclusion.

Les moyennes ajustées, la différence de traitement et les IC à 95% correspondants, ainsi que les valeurs nominales de p, ont été déterminés à l'aide du modèle ANCOVA en ce qui concerne la variation par rapport à l'inclusion, en association avec l'imputation multiple. Les modèles ANCOVA incluent le traitement comme effet fixe ainsi qu'un ajustement pour les covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, valeur pertinente à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.

Résultats intégrés de l'étude 1, partie C, et de l'étude 2

Afin de permettre un suivi à long terme de ces patients, à l'issue de l'étude 1, partie C, 88% des patients (95/108) (Qalsody à la dose de 100 mg: n = 63; placebo: n = 32) ont été inclus dans l'étude 2, une étude d'extension en ouvert comprenant une phase avec dose de charge en aveugle chez les patients qui avaient précédemment participé à l'étude 1, partie C. Dans l'étude 2, tous les patients ont reçu Qalsody à la dose de 100 mg. Au moment de l'instauration du traitement par Qalsody, les patients du groupe sous placebo/avec début différé (delayed-start) avaient un score CVL moyen, exprimé en pourcentage de la valeur cible, de 68,7 (ET: 25,8; intervalle: de 21,6 à 113,7) et un score ALSFRS-R total de 30,9 (ET: 9,2; intervalle: de 12 à 44).

La durée médiane de suivi sur les 2 études était de 1,7 an (intervalle: de 0,08 à 2,82 ans) au moment de l'analyse intermédiaire chez les patients ayant participé à l'étude 1, partie C. Au moment de l'analyse intermédiaire, 62% (67/108) des patients participaient encore à l'étude 2. Le tableau 4 donne un aperçu de la répartition des patients participants.

Tableau 4: Répartition des patients participant à l'analyse intégrée de l'étude 1, partie C et de l'étude 2 dans la population en ITT

* Analyse intermédiaire pour l'étude 2

Au moment de l'analyse intermédiaire combinée de l'étude 1, partie C, et de l'étude 2, 12 patients (16,7%) ayant commencé avec Qalsody à la dose de 100 mg dans la population en ITT de l'étude 1, partie C (groupe avec début précoce [early-start, ES]) et 8 patients (22,2%) ayant commencé avec Qalsody à la dose de 100 mg dans l'étude 2 (groupe sous placebo/avec début différé [delayed-start, DS]) étaient soit décédés, soit placés sous ventilation permanente. Un début plus précoce du traitement par Qalsody (groupe avec ES) a été associé à une réduction manifeste du risque de décès ou de ventilation permanente (HR [IC à 95%]: 0,36 [0,14; 0,94]) et du risque de décès (HR [IC à 95%]: 0,27 [0,08; 0,89]). Le délai médian jusqu'à l'événement n'a pas pu être estimé.

Un début plus précoce du traitement par Qalsody (groupe avec ES) a été associé à une réduction de l'aggravation sur l'échelle ALSFRS-R, de la valeur de CVL exprimée en pourcentage de la valeur cible et du méga-score HHD sur 52 semaines à partir du début de l'étude 1, partie C, par rapport au placebo/à un début plus tardif du traitement par Qalsody (groupe avec DS); voir tableau 5, figure 2, figure 3 et figure 4.

Tableau 5: Analyses des indicateurs de résultats cliniques pour les données intégrées de l'étude 1, partie C, et de l'étude 2* à la semaine 52 dans la population en ITT

* Analyse intermédiaire pour l'étude 2

† Les moyennes ajustées, la différence de traitement et les IC à 95% correspondants, ainsi que les valeurs nominales de p, ont été déterminés à l'aide du modèle ANCOVA en ce qui concerne la variation par rapport à l'inclusion, en association avec l'imputation multiple. Le modèle ANCOVA inclut le traitement en tant qu'effet fixe ainsi qu'un ajustement pour les covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, valeur pertinente à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.

Remarques: L'inclusion est définie en utilisant l'inclusion de l'étude 1, partie C. Dans les analyses en ITT, le modèle d'imputation multiple est basé sur tous les patients de la population en ITT et comprend le taux plasmatique de NfL à l'inclusion, le traitement, l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, la valeur pertinente à l'inclusion et les valeurs pertinentes après l'inclusion.

Figure 2: Variation moyenne ajustée du score ALSFRS-R total par rapport à l'inclusion ± erreur type (SE, standard error) au fil du temps - ANCOVA + MI (ITT)

Abréviations: ALSFRS-R = Amyotrophic Lateral Sclerosis Functional Rating Scale - Revised; NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère); ANCOVA = analyse de la covariance; MI = multiple imputation (imputation multiple); LS = least square (moindres carrés).

Remarque 1: L'inclusion est définie comme la valeur mesurée au jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude et elle est présentée comme le jour 1. Si la valeur au jour 1 est manquante, la valeur la plus proche obtenue avant la première dose (y compris la valeur obtenue lors de la visite de sélection) sera utilisée comme valeur à l'inclusion.

Remarque 2: En cas de données manquantes, une imputation multiple est effectuée pour le critère d'évaluation en tenant compte du groupe de traitement, de l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, du taux plasmatique de NfL à l'inclusion ainsi que des valeurs pertinentes à l'inclusion et des valeurs pertinentes après l'inclusion.

Remarque 3: Pour les patients non japonais, l'échelle ALSFRS-R globale est utilisée. Pour les patients japonais, l'échelle ALSFRS-R japonaise (Ohashi) est utilisée, à l'exception de Q5a et Q11, pour lesquelles la traduction japonaise de l'échelle ALSFRS-R globale est utilisée. Une variation positive implique une amélioration.

Remarque 4: Les moyennes des LS proviennent du modèle ANCOVA dans lequel le traitement est inclus comme effet fixe et qui a été ajusté pour tenir compte des covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, score ALSFRS-R total à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.

Remarque 5: Les patients qui ont été randomisés dans le groupe sous placebo de l'étude 1, partie C, et qui ont continué avec l'étude 2, ont reçu Qalsody après la semaine 28.

Figure 3: Variation moyenne ajustée de la valeur de la CVL en % de la valeur cible par rapport à l'inclusion ± SE au fil du temps - ANCOVA + MI (ITT)

Abréviations: CVL = capacité vitale lente; NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère); ANCOVA = analyse de la covariance; MI = multiple imputation (imputation multiple); LS = least square (moindres carrés); ATS = American Thoracic Society.

Remarque 1: L'inclusion est définie comme la valeur mesurée au jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude et elle est présentée comme le jour 1. Si la valeur au jour 1 est manquante, la valeur la plus proche obtenue avant la première dose (y compris la valeur obtenue lors de la visite de sélection) sera utilisée comme valeur à l'inclusion.

Remarque 2: En cas de données manquantes, une imputation multiple est effectuée pour le critère d'évaluation en tenant compte du groupe de traitement, de l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, du taux plasmatique de NfL à l'inclusion ainsi que des valeurs pertinentes à l'inclusion et des valeurs pertinentes après l'inclusion. Les valeurs mesurées présentant le meilleur critère ATS F (non satisfait) sont considérées comme manquantes et imputées au moyen de la MI.

Remarque 3: La valeur de mesure maximale (la meilleure) acceptable est utilisée pour l'analyse. Une variation positive implique une amélioration.

Remarque 4: Les moyennes des LS proviennent du modèle ANCOVA dans lequel le traitement est inclus comme effet fixe et qui a été ajusté pour tenir compte des covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, valeur de la CVL en pourcentage de la valeur cible à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.

Remarque 5: Les patients qui ont été randomisés dans le groupe sous placebo de l'étude 1, partie C, et qui ont continué avec l'étude 2, ont reçu Qalsody après la semaine 28.

Figure 4: Variation moyenne ajustée du méga-score HHD par rapport à l'inclusion ± SE au fil du temps - ANCOVA + MI (ITT)

Abréviations: HHD = handheld dynamometry (dynamométrie manuelle); NfL = neurofilament light chain (neurofilaments à chaîne légère); ANCOVA = analyse de la covariance; MI = multiple imputation (imputation multiple); LS = least square (moindres carrés).

Remarque 1: L'inclusion est définie comme la valeur mesurée au jour 1 avant l'administration du médicament à l'étude et elle est présentée comme le jour 1. Si la valeur au jour 1 est manquante, la valeur la plus proche obtenue avant la première dose (y compris la valeur obtenue lors de la visite de sélection) sera utilisée comme valeur à l'inclusion.

Remarque 2: En cas de données manquantes, une imputation multiple est effectuée pour le critère d'évaluation en tenant compte du groupe de traitement, de l'utilisation de riluzole ou d'édaravone, du taux plasmatique de NfL à l'inclusion ainsi que des valeurs pertinentes à l'inclusion et des valeurs pertinentes après l'inclusion.

Remarque 3: Le méga-score total est calculé comme la moyenne des scores Z normalisés pour les 16 muscles. Une variation positive implique une amélioration.

Remarque 4: Les moyennes des LS proviennent du modèle ANCOVA dans lequel le traitement est inclus comme effet fixe et qui a été ajusté pour tenir compte des covariables suivantes: taux plasmatique de NfL à l'inclusion, méga-score HDD total à l'inclusion et utilisation de riluzole ou d'édaravone.

Remarque 5: Les patients qui ont été randomisés dans le groupe sous placebo de l'étude 1, partie C, et qui ont continué avec l'étude 2, ont reçu Qalsody après la semaine 28.

La pharmacocinétique du tofersen après injection intrathécale de doses uniques et répétées a été caractérisée dans le plasma et le LCR de patients adultes atteints de SLA et présentant une mutation du gène SOD1, ainsi que dans les tissus d'autopsie de participants décédés lors d'études cliniques. Les analyses pharmacocinétiques (PK) montrent que le tofersen est largement distribué dans les tissus du SNC après administration intrathécale et passe rapidement du LCR à la circulation systémique.

Absorption

Dans le LCR, la concentration résiduelle était maximale avec la dernière dose de la phase de charge. Après la phase de charge, l'accumulation n'a été que faible ou nulle lors de l'administration mensuelle; le rapport d'accumulation semble être inférieur à deux. Le tofersen passe rapidement du LCR à la circulation systémique, le temps médian pour atteindre la concentration maximale (Tmax) dans le plasma étant de 2 à 6 heures après administration intrathécale. Après l'administration de la dose d'entretien mensuelle, il n'y a pas eu d'accumulation des valeurs d'exposition plasmatique (Cmax et ASC).

Distribution

L'examen de tissus d'autopsie de patients traités par le tofersen (n = 3) et les analyses pharmacocinétiques ont montré que le tofersen administré par voie intrathécale était largement distribué dans le SNC et atteignait des concentrations thérapeutiques dans les tissus cibles de la moelle épinière.

L'ASC plasmatique médiane à la dose de 100 mg (données de l'étude 101, partie C) était de 13 973,1 ng/ml*h après la première dose; la concentration plasmatique maximale médiane (Cmax) était de 824,3 ng/ml et était atteinte 4 à 6 heures après l'administration. Le volume de distribution plasmatique médian a été estimé à 50,9 l (coefficient de variation [CV] de 119%) dans les études 101 et 102.

Liaison aux protéines plasmatiques

Le tofersen est fortement lié aux protéines plasmatiques humaines (≥98%) à des concentrations plasmatiques cliniquement pertinentes ou supérieures (0,1 et 3 µg/ml), ce qui limite la filtration glomérulaire et diminue l'élimination du médicament dans les urines. La probabilité d'interactions médicamenteuses dues à une compétition avec la liaison aux protéines plasmatiques est très faible.

Métabolisme

Le tofersen est principalement métabolisé par hydrolyse médiée par une exonucléase (3' et 5') et n'est pas un substrat des enzymes du CYP450.

Élimination

L'élimination du tofersen sous forme inchangée et de ses métabolites se fait principalement par l'urine. La demi-vie dans les tissus du SNC ne peut pas être mesurée chez l'être humain. Cependant, des mesures effectuées dans les tissus du SNC de singes cynomolgus ont révélé une demi-vie d'élimination terminale moyenne de 31 à 40 jours. La demi-vie effective dans le LCR d'environ 4 semaines plaide en faveur d'un intervalle mensuel pour le dosage d'entretien.

Immunogénicité

La présence d'anticorps anti-médicament (AAM) a entraîné une diminution de la clairance plasmatique de 32%. Il ne faut pas s'attendre à ce que l'apparition d'AAM ait des effets notables sur la PK dans le LCR. Les AAM n'ont pas eu d'influence pertinente sur la protéine SOD1 mesurée, ni sur le taux de NfL.

Cinétique pour certains groupes de patients

Troubles de la fonction hépatique

La pharmacocinétique du tofersen n'a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble de la fonction hépatique.

Troubles de la fonction rénale

La pharmacocinétique du tofersen n'a pas été étudiée chez les patients présentant un trouble de la fonction rénale.

Patients âgés

Parmi les 166 patients ayant reçu Qalsody dans le cadre d'études cliniques, 22 patients au total étaient âgés d'au moins 65 ans, dont 2 patients âgés de 75 ans ou plus. Globalement, aucune différence en termes de PK clinique n'a été observée entre ces patients, mais les données disponibles sont limitées.

Enfants et adolescents

Le tofersen n'a pas été étudié chez les patients pédiatriques.

Sexe

Les analyses pharmacocinétiques de population ont montré que le sexe du patient n'affecte pas la pharmacocinétique du tofersen.

Surface corporelle

La surface corporelle a été identifiée comme une covariable de la clairance plasmatique du tofersen, mais n'a aucune influence sur le profil pharmacocinétique du tofersen dans le liquide céphalorachidien (LCR). Par conséquent, l'effet de la surface corporelle n'est pas jugé cliniquement pertinent.

Aucun signe de myélite n'a été observé dans les études toxicologiques non cliniques portant sur le tofersen. Cependant, une vacuolisation des neurones dans le cerveau et la moelle épinière ainsi que des infiltrations de cellules mononucléaires dans la moelle épinière/les racines nerveuses ont été observées avec le tofersen, tout comme avec d'autres ASO en tant qu'agents thérapeutiques. Aucune de ces observations n'a été associée à des changements dégénératifs dans le cerveau ou la moelle épinière.

Le tofersen a montré un très faible potentiel d'inhibition du canal IKr cardiaque (canal hERG) (CI50 > 34 μM) et n'a pas présenté d'effets indésirables en ce qui concerne les critères d'évaluation relatifs à la pharmacologie de sécurité cardiovasculaire chez les primates non humains à la dose maximale testée (35 mg).

Toxicité en cas d'administration répétée

Dans une étude de toxicologie avec administration répétée (9 mois), l'administration intrathécale de tofersen à des singes cynomolgus adultes a été généralement bien tolérée, à l'exception d'une femelle dans le groupe recevant une dose élevée (35 mg; équivalant à 350 mg par injection intrathécale (i.t.) chez l'être humain), chez laquelle des crampes musculaires, une dorsiflexion de la tête/du cou et une courbure dorsale de type opisthotonos sont survenues après l'administration i.t. de la dose. L'électroencéphalogramme (EEG) n'a montré aucun signe d'événement convulsif. Les doses sans effet nocif observé (DSENO) dans les études de toxicologie à long terme en administration répétée étaient de 150 mg/kg en cas d'administration sous-cutanée à des souris et de 12 mg en cas d'administration intrathécale à des primates non humains âgés de 9 mois. Si l'on considère les primates non humains comme l'espèce la plus sensible, une dose de 12 mg correspond à une DHE (dose humaine équivalente) de 120 mg (sur la base de la mise à l'échelle du volume de LCR entre le singe et l'être humain). La marge de sécurité (1,2 fois) pour les doses administrées par voie i.t. chez le singe par rapport aux doses administrées par voie i.t. chez l'être humain repose sur la conversion en DHE en tenant compte de la différence de volume du liquide céphalorachidien (facteur 10 environ entre le singe et l'être humain). Par conséquent, aucun effet toxique n'a été observé à des doses équivalant à 120 mg chez l'être humain.

Génotoxicité

Le tofersen n'a pas montré de signes de mutagénicité dans les études de génotoxicité non cliniques (test d'Ames de mutagénicité sur les bactéries in vitro, test d'aberrations chromosomiques in vitro et test des micronoyaux in vivo chez la souris).

Carcinogénicité

Aucune étude de carcinogénicité n'a été effectuée avec le tofersen.

Toxicité pour la reproduction

Dans les études de toxicologie sur la reproduction, le tofersen a été administré par voie sous-cutanée à des souris et à des lapins. Aucun effet sur la fertilité, le développement embryo-fœtal ou le développement pré- et postnatal n'a été observé. Les souris mâles du groupe exposé à une dose élevée de 30 mg/kg (correspondant à plus de 50 fois l'exposition humaine [ASC] après administration de 100 mg de tofersen) ont présenté une dégénérescence minime à légère des tubes séminifères, une dilatation des tubes séminifères, une rétention de spermatides, une apoptose des cellules épithéliales, une augmentation des débris cellulaires dans les testicules et une hypospermie dans les épididymes. Cependant, aucun effet indésirable associé au tofersen n'a été observé sur le comportement d'accouplement et la fertilité ou sur les paramètres du sperme. Chez les souris femelles, il n'y a pas eu de mortalité liée au tofersen ni de mise bas prématurée, et aucun effet n'a été observé sur le comportement d'accouplement ou la fertilité. Dans une étude de reproduction périnatale/postnatale chez la souris, aucun effet indésirable n'a été observé chez les femelles de la génération F0 ou sur la croissance et le développement des petits de la génération F1 à la plus forte dose étudiée (30 mg/kg). L'extrapolation à l'être humain des données de fertilité obtenues chez la souris est limitée en raison de l'absence de réactivité croisée du tofersen par rapport à la protéine SOD1 chez les rongeurs.

Le tofersen a fait l'objet d'études sur le développement embryo-fœtal chez l'animal et n'a pas révélé de tératogénicité.

Incompatibilités

En l'absence d'études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à d'autres médicaments.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Le flacon contenant Qalsody dans son emballage d'origine (pour le protéger de la lumière) peut être conservé jusqu'à 14 jours à une température ne dépassant pas 30 °C.

Les flacons de Qalsody non ouverts peuvent être sortis du réfrigérateur et y être remis si nécessaire. Les flacons non ouverts peuvent être retirés de leur emballage d'origine et conservés à température ambiante pendant 6 heures par jour au maximum et pendant 6 jours au maximum.

Remarques concernant la manipulation

Instructions pour la préparation du flacon:

- Avant administration du médicament, le flacon réfrigéré doit revenir à température ambiante (25 °C), sans être exposé à des sources de chaleur externes.

- Ne pas agiter le flacon de Qalsody.

- La solution doit être inspectée visuellement avant de prélever Qalsody du flacon. La solution doit être essentiellement exempte de particules visibles. La solution ne doit être injectée que si elle est limpide et incolore à légèrement jaunâtre. Si ce n'est pas le cas, le flacon ne doit pas être utilisé.

Instructions pour la préparation de l'injection

- Si l'état clinique du patient le requiert, une sédation peut être envisagée.

- Si l'état clinique du patient le requiert, il est possible d'envisager d'effectuer l'injection intrathécale de Qalsody à l'aide de l'imagerie.

- Avant de retirer le couvercle du flacon au niveau de la capsule en aluminium, il convient de confirmer que le patient est prêt pour l'injection. Le flacon non ouvert peut être remis au réfrigérateur (pour des informations sur la durée totale de conservation autorisée, voir Remarques particulières concernant le stockage).

- Les patients doivent être examinés avant et après l'injection intrathécale pour détecter la présence d'éventuels troubles liés à la ponction lombaire, afin d'éviter toute complication grave liée au traitement.

Mode d'emploi

- Immédiatement avant l'administration, retirer le couvercle en plastique du flacon et fixer une aiguille d'anesthésie non rachidienne sur la seringue afin de prélever Qalsody dans le flacon. Introduire l'aiguille de la seringue au centre du flacon, à travers le bouchon afin de prélever la dose requise de 15 ml (équivalant à 100 mg) du flacon.

- Qalsody ne doit pas être dilué.

- Des filtres externes ne sont pas nécessaires.

- Il est recommandé de prélever env. 10 ml de liquide céphalorachidien à l'aide d'une aiguille à ponction lombaire avant d'administrer Qalsody.

- Qalsody est administré en bolus par injection intrathécale à l'aide d'une aiguille à ponction lombaire sur une durée de 1 à 3 minutes.

- Qalsody ne contient pas de conservateurs. Une fois prélevée dans la seringue, la solution doit être injectée immédiatement (dans les 4 heures suivant sa sortie du réfrigérateur) à température ambiante; dans le cas contraire, elle doit être éliminée.

- Toutes quantités résiduelles non utilisées dans le flacon à dose unique doivent être éliminées.

- Toute quantité de Qalsody répandue doit être inactivée à l'aide d'un désinfectant.

- Les flacons vides et les consommables qui ont été en contact avec Qalsody doivent être éliminés comme des déchets médicaux contaminés.

Après l'injection, aucune autre mesure de surveillance n'est recommandée en dehors des mesures standard de soins après une ponction lombaire.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément aux exigences locales.

68577 (Swissmedic).

QALSODY sol inj 6.7 mg/ml 1 pce [A]

Biogen Switzerland SA, 6340 Baar

Décembre 2025