Principes actifs

Luspatercept (produit à partir de cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technique de l'ADN recombinant).

Excipients

Acide citrique monohydraté, citrate de sodium dihydraté, polysorbate 80, saccharose, acide chlorhydrique, hydroxyde de sodium.

Chaque flacon contient max. 0,5 mg (25 mg de luspatercept par flacon) ou max. 1,1 mg (75 mg de luspatercept par flacon) de sodium.

Poudre pour solution injectable contenant 25 mg ou 75 mg de luspatercept par flacon. Un millilitre de la solution reconstituée contient 50 mg de luspatercept pour injection sous-cutanée (s.c.).

Reblozyl est indiqué chez l'adulte en monothérapie pour le traitement de:

- l'anémie dépendante de la transfusion due à des syndromes myélodysplasiques (SMD) de risque très faible à intermédiaire, non prétraitée par des agents stimulant l'érythropoïèse (naïfs d'ASE) (voir «Propriétés/Effets»);

- l'anémie qui n'a pas répondu à un agent stimulant l'érythropoïèse et ayant nécessité des transfusions de 2 unités ou plus de concentré de globules rouges (CGR) sur une période de 8 semaines chez les patients atteints d'un syndrome myélodysplasique (SMD) de risque très faible à intermédiaire avec sidéroblastes en couronne (voir «Propriétés/Effets»).

Reblozyl est indiqué en monothérapie chez l'adulte pour le traitement de l'anémie associée à une bêta-thalassémie nécessitant des transfusions régulières de globules rouges (voir «Propriétés/Effets»).

Le traitement doit être instauré par un médecin expérimenté dans le traitement des maladies hématologiques.

Reblozyl n'est pas indiqué chez les patients dont l'anémie doit immédiatement être corrigée par une transfusion de globules rouges.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

Le taux d'hémoglobine (Hb) des patients doit être déterminé avant chaque administration de Reblozyl. Si le patient a reçu une transfusion de concentré de globules rouges (CGR) avant l'administration, le taux d'Hb avant la transfusion doit être pris en compte pour déterminer la dose.

La dose initiale recommandée de Reblozyl est de 1 mg/kg, administrée une fois toutes les 3 semaines.

Syndromes myélodysplasiques

L'intervalle souhaité recommandé pour le taux d'hémoglobine est compris entre 10 g/dl et 12 g/dl. L'augmentation de la dose en cas de réponse insuffisante est indiquée ci-dessous.

Tableau 1: Augmentation de la dose en cas de réponse insuffisante

La dose ne doit pas être augmentée plus fréquemment que toutes les 6 semaines (2 administrations) et ne doit pas excéder la dose maximale de 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines. La dose ne doit pas être augmentée immédiatement après un report de dose.

Une augmentation de la dose peut s'imposer à la discrétion du médecin chez les patients dont le taux d'Hb avant l'administration est > 9 g/dl et qui n'ont pas encore atteint l'indépendance transfusionnelle. Le risque d'élévation du taux d'Hb au-dessus du seuil cible avec une transfusion concomitante ne peut être exclu.

Si un patient ne montre plus de réponse (indépendance transfusionnelle, par exemple), la dose doit être augmentée d'un palier (voir tableau 2).

β-thalassémie dépendante de la transfusion (TDT)

Chez les patients qui n'obtiennent pas de réponse, définie comme une réduction du besoin transfusionnel en CGR d'au moins un tiers après 2 doses consécutives (6 semaines) ou plus à la dose initiale de 1 mg/kg, la dose doit être augmentée à 1,25 mg/kg. La dose ne doit pas être augmentée au-delà de la dose maximale de 1,25 mg/kg toutes les 3 semaines.

Si un patient ne montre plus de réponse (si le besoin transfusionnel en CGR augmente de nouveau après une réponse initiale), la dose doit être augmentée d'un palier (voir tableau 3).

Augmentation au palier de dose suivant

L'augmentation au palier de dose suivant en fonction de la dose actuelle est présentée ci-dessous.

Tableau 2: Augmentation au palier de dose suivant en cas de SMD

Tableau 3: Augmentation au palier de dose suivant en cas de β-thalassémie

Réduction de la dose et report du traitement

La dose de Reblozyl doit être réduite d'un palier de dose en cas d'augmentation du taux d'Hb > 2 g/dl par rapport au taux d'Hb lors de l'administration de la dose précédente dans les 3 semaines sans transfusion.

Si le taux d'Hb sans transfusion est d'environ 11,5 g/dl (12 g/dl chez les patients naïfs d'ASE) pendant au moins 3 semaines, le traitement doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'Hb soit ≤11 g/dl. En cas d'augmentation concomitante rapide du taux d'Hb par rapport au taux d'Hb lors de l'administration de la dose précédente (> 2 g/dl dans les 3 semaines sans transfusion), une réduction de la dose au palier inférieur doit être envisagée après le report de dose.

La dose ne doit pas être réduite à moins de 0,8 mg/kg (en cas de SMD et de β-thalassémie dépendante de la transfusion).

Les doses réduites pendant le traitement par luspatercept sont décrites ci-dessous.

Tableau 4: Doses réduites en cas de SMD

Tableau 5: Doses réduites en cas de β-thalassémie

Modification de la dose en raison d'effets indésirables

Les instructions pour les interruptions du traitement ou les réductions de la dose en cas d'effets indésirables en lien avec le traitement par luspatercept sont présentées dans le tableau 6.

Tableau 6: Instructions pour les modifications de la posologie

* Grade 1: léger, grade 2: modéré, grade 3: sévère et grade 4: engageant le pronostic vital.

Doses oubliées

Si une administration du traitement prévue est oubliée ou retardée, le patient reçoit Reblozyl dès que possible et les administrations doivent se poursuivre conformément à la prescription avec un intervalle d'au moins 3 semaines entre les doses.

Patients avec perte de réponse

Si des patients ne répondent plus à Reblozyl, les éventuels facteurs de causalité (un événement hémorragique, par exemple) doivent être vérifiés. Une fois les causes typiques de perte de réponse hématologique exclues, une augmentation de la dose devra être envisagée telle que décrite précédemment selon l'indication traitée (voir tableau 2 et tableau 3).

Arrêt du traitement

Le traitement par Reblozyl doit être arrêté si les patients ne présentent pas de réduction du besoin transfusionnel de plus de 33% (pour les patients atteints de ß-thalassémie dépendante de la transfusion) ou de réduction du besoin transfusionnel, y compris pas d'augmentation du taux d'Hb par rapport à la valeur initiale (pour les patients atteints d'un SMD) après 9 semaines de traitement (3 doses) au palier de dose maximal toléré, si l'échec de réponse ne peut être expliqué autrement (hémorragie, intervention chirurgicale, autres maladies concomitantes, par exemple) ou à tout moment en cas de survenue d'une toxicité inacceptable.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose initiale de Rebrozyl nécessaire (voir «Pharmacocinétique»). Les données chez les patients atteints de ß-thalassémie âgés de ≥60 ans sont limitées.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant un taux de bilirubine totale (BIL) > à la limite supérieure de la normale (LSN) et/ou un taux d'alanine aminotransférase (ALAT) ou d'aspartate aminotransférase (ASAT) < 3 × LSN (voir «Pharmacocinétique»).

En l'absence de données, aucun ajustement posologique spécifique ne peut être recommandé pour les patients présentant un taux d'ALAT ou d'ASAT ≥3 × LSN ou une atteinte hépatique de grade ≥3 selon les CTCAE (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose initiale n'est nécessaire chez les patients présentant une atteinte légère ou modérée de la fonction rénale (débit de filtration glomérulaire estimé individuel [DFGe] entre 30 et 89 ml/min).

En l'absence de données cliniques, aucun ajustement posologique spécifique ne peut être recommandé pour les patients présentant une atteinte sévère de la fonction rénale (DFGe individuel < 30 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»). Une exposition plus élevée a été observée chez les patients présentant une insuffisance rénale à l'instauration du traitement (voir «Pharmacocinétique»). Par conséquent, ces patients doivent être étroitement surveillés pour pouvoir détecter les effets indésirables et la posologie doit être ajustée en conséquence (voir tableau 6).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Reblozyl ne sont pas établies chez les enfants et adolescents de moins de 18 ans. Aucune donnée clinique n'est disponible. Pour les données précliniques, voir « Données précliniques ».

Mode d'administration

Voie sous-cutanée.

Après reconstitution, la solution de Reblozyl doit être injectée par voie sous-cutanée dans la partie supérieure du bras, la cuisse ou l'abdomen. Le volume total exact de solution reconstituée requis pour le patient doit être calculé et lentement prélevé du/des flacon(s) unidose à l'aide d'une seringue.

Le volume maximal recommandé de médicament par site d'injection est de 1,2 ml. S'il est nécessaire d'administrer plus de 1,2 ml, le volume total doit alors être réparti sur plusieurs injections d'un volume équivalent et administré en utilisant plusieurs sites situés dans la même région du corps, mais du côté opposé.

Si plusieurs injections sont nécessaires, une seringue et une aiguille neuves doivent être utilisées pour chaque injection sous-cutanée. Ne pas administrer plus d'une dose par flacon.

Si la solution de Reblozyl a été réfrigérée après reconstitution, elle doit être sortie du réfrigérateur 15 à 30 minutes avant l'injection pour pouvoir revenir à température ambiante. L'injection sera ainsi moins désagréable.

Voir « Remarques particulières » pour les instructions concernant la reconstitution du médicament avant l'administration.

- Hypersensibilité au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique «Composition».

- Grossesse (voir « Grossesse, Allaitement »)

- Patients nécessitant un traitement pour contrôler la croissance des foyers d'hématopoïèse extramédullaire (voir « Mises en garde et précautions »).

Événements thromboemboliques

Des événements thromboemboliques (ETE) ont été rapportés chez 6,0% (47/784) des patients traités par luspatercept.

Des ETE ont été rapportés chez 6,0% (27/449) des patients atteints de β-thalassémie traités par luspatercept. Les ETE rapportés incluaient la thrombose veineuse profonde (TVP), la thrombose de la veine porte, l'embolie pulmonaire, l'accident vasculaire cérébral thrombotique et la thrombose veineuse superficielle (voir « Effets indésirables »). Tous les patients présentant des ETE avaient subi une splénectomie et présentaient au moins un autre facteur de risque de développement d'un ETE (antécédents de thrombocytose ou utilisation concomitante d'une hormonothérapie substitutive, par exemple). La survenue des ETE n'était pas corrélée à l'augmentation du taux d'Hb. Le bénéfice potentiel du traitement par luspatercept doit être évalué par rapport au risque potentiel d'ETE chez les patients atteints de β-thalassémie ayant subi une splénectomie et présentant d'autres facteurs de risque de développement d'un ETE. Une thromboprophylaxie doit être envisagée conformément aux recommandations cliniques en vigueur chez les patients atteints de β-thalassémie avec un risque plus élevé de thrombose.

Des ETE ont été rapportés chez 6,0% (20/335) des patients atteints de SMD traités par luspatercept. Les ETE rapportés incluaient l'ischémie cérébrale chez 0,6% (2/335) des patients et l'accident vasculaire cérébral chez 0,9% (3/335) des patients.

Foyers d'hématopoïèse extramédullaire

Des foyers d'hématopoïèse extramédullaire (foyers d'HEM) ont été observés chez 7,8% (35/449) des patients atteints de β-thalassémie, des symptômes de compression médullaire ayant été rapportés chez 1,6% (7/449).

Un diagnostic de compression médullaire en raison de foyers d'HEM a été confirmé chez 0,9% (4/449) des patients traités par luspatercept.

L'HEM a été observée plus fréquemment chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion (14,2% [19/134]) que chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion (5,1% [16/315]).

En présence de foyers d'HEM, les patients peuvent présenter une aggravation de ces foyers et des complications pendant le traitement. Les signes et symptômes peuvent varier en fonction de la localisation anatomique. Les patients doivent être suivis lors de l'instauration et au cours du traitement afin de détecter les signes et symptômes ou les complications provoqués par des foyers d'HEM et doivent être traités conformément aux recommandations cliniques. Le traitement par luspatercept doit être arrêté en cas de complications graves dues aux foyers d'HEM.

Augmentation de la pression artérielle

Dans les études pivots menées sur les SMD et la β-thalassémie, les patients traités par luspatercept présentaient une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique jusqu'à 5 mmHg par rapport à la valeur à l'inclusion (voir « Effets indésirables »).

Des hypertensions de tous degrés de sévérité ont été rapportées chez 18,2% (143/784) des patients traités par luspatercept. Une hypertension de grade 3/4 a été rapportée chez 4,7% (37/784) des patients traités par luspatercept.

Une incidence plus élevée de l'hypertension a été observée au cours des 12 premiers mois de traitement chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept (voir « Effets indésirables »).

Le traitement doit être instauré uniquement si la pression artérielle est équilibrée de façon adéquate. La pression artérielle doit être mesurée avant chaque administration de luspatercept. Un ajustement posologique ou un report du traitement peut être nécessaire et les patients doivent être pris en charge pour l'hypertension conformément aux recommandations cliniques actuelles (voir tableau 6 à la rubrique « Posologie et mode d'administration »). Le bénéfice potentiel du traitement par Reblozyl doit être réévalué en cas de persistance de l'hypertension ou d'aggravation d'une hypertension préexistante.

Fractures traumatiques

Des fractures traumatiques ont été observées chez 1,3% (6/449) des patients atteints de β-thalassémie traités par luspatercept.

Des fractures traumatiques ont été observées chez 0,3% (1/315) des patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion traités par luspatercept.

Des fractures traumatiques ont été observées chez 3,7% (5/134) des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion traités par luspatercept.

Les patients doivent être informés du risque de fracture traumatique.

Tumeurs malignes

Des tumeurs malignes ont été rapportées chez 4,2% (33/784) des patients traités par luspatercept, une maladie maligne ayant été signalée chez 9,3% (31/335) des patients atteints de SMD et chez 0,4% (2/449) des patients atteints de β-thalassémie. Les tumeurs malignes observées chez plus d'un patient atteint de SMD incluaient une progression de la LMA chez 1,8% (6/335), un carcinome basocellulaire chez 1,8% (6/335), un carcinome épidermoïde chez 0,9% (3/335) et un cancer de la prostate chez 0,6% (2/335). Des tumeurs malignes ont été diagnostiquées à différents moments, de peu de temps après l'instauration du traitement par luspatercept jusqu'à un moment situé après la fin du traitement.

Risques cardiaques

Des affections cardiaques ont été rapportées chez 22,2% (174/784) des patients traités par luspatercept, 26,9% (90/335) des patients atteints de SMD et 18,7% (84/449) des patients atteints de β-thalassémie ayant rapporté un effet indésirable cardiaque. Les affections cardiaques rapportées dans les études pivots sur le SMD et la β-thalassémie incluaient la fibrillation auriculaire chez 2,7% (21/784), l'insuffisance cardiaque chez 1,0% (8/784) et la tachycardie chez 4,6% (36/784) des patients. Chez les patients atteints de SMD traités par luspatercept, une fibrillation auriculaire a été observée chez 4,8% (16/335) des patients, une insuffisance cardiaque chez 2,4% (8/335) des patients et une tachycardie chez 4,5% (15/335) des patients. Chez les patients atteints de β-thalassémie traités par luspatercept, une fibrillation auriculaire a été observée chez 1,1% (5/449) des patients et une tachycardie chez 4,7% (21/449) des patients.

Les patients ayant des antécédents connus d'affections cardiaques doivent être surveillés pour identifier toute aggravation des symptômes cardiaques et des modifications de la posologie doivent être envisagées (voir « Posologie/Mode d'emploi »).

Excipients

Teneur en sodium

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement « sans sodium ».

Teneur en polysorbate 80

Ce médicament contient 0,1 mg de polysorbate 80 par flacon de 25 mg ou 0,3 mg de polysorbate 80 par flacon de 75 mg, équivalent à 0,2 mg/ml. Les polysorbates peuvent provoquer des réactions allergiques.

Aucune étude formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée. L'utilisation concomitante d'agents chélateurs du fer n'a eu aucun effet sur la pharmacocinétique de luspatercept.

Femmes en âge de procréer/contraception chez la femme

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement par Reblozyl et jusqu'à 3 mois au moins après l'arrêt du traitement. Avant de commencer le traitement par Reblozyl, les femmes en âge de procréer doivent effectuer un test de grossesse et la carte patient doit leur être remise.

Grossesse

Le traitement par Reblozyl ne peut pas être instauré si la patiente est enceinte (voir «Contre-indications»).

À ce jour, il n'existe pas de données concernant l'emploi de Reblozyl chez la femme enceinte. Les expérimentations animales ont révélé une toxicité de reproduction (voir « Données précliniques »). Reblozyl est contre-indiqué durant la grossesse (voir «Contre-indications»). Le traitement par Reblozyl doit être arrêté en cas de grossesse.

Allaitement

On ignore si le luspatercept/ses métabolites passent dans le lait maternel. Le luspatercept a été détecté dans le lait de rates allaitantes (voir « Données précliniques »). En raison des effets indésirables inconnus de Reblozyl chez le nouveau-né/nourrisson, la décision doit être prise d'interrompre l'allaitement pendant le traitement par luspatercept et pendant 3 mois après l'arrêt du traitement ou d'interrompre le traitement par Reblozyl, en prenant en compte le bénéfice de l'allaitement pour l'enfant et le bénéfice du traitement pour la mère.

Fertilité

L'effet du luspatercept sur la fertilité humaine est inconnu. D'après les résultats observés chez les animaux, le luspatercept pourrait compromettre la fertilité féminine (voir « Données précliniques »).

Reblozyl a une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. La capacité de réaction lors de ces tâches pourrait être altérée en raison du risque de fatigue, de vertiges, de sensations vertigineuses ou de syncope (voir « Effets indésirables »). Par conséquent, les patients doivent être avisés d'être prudents jusqu'à ce qu'ils connaissent l'impact potentiel du traitement sur leur aptitude à conduire des véhicules et à utiliser des machines.

Résumé du profil de sécurité

Description de la population de patients

Les données présentées dans cette section ont été collectées auprès de 784 patients (335 atteints de SMD et 449 de β-thalassémie, dont 134 patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion et 315 patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion) traités par luspatercept dans le cadre des études cliniques de phase III et de l'étude en ouvert à long terme avec une période de suivi estimée allant jusqu'à 5 ans.

Syndromes myélodysplasiques

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés chez les patients atteints de SMD ayant reçu Reblozyl (chez au moins 15% des patients) étaient la diarrhée, la fatigue, l'asthénie, les œdèmes périphériques, les nausées, la dorsalgie, les sensations vertigineuses, la dyspnée, la toux, l'hypertension et les céphalées. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés (chez au moins 2% des patients) incluaient l'hypertension (8%), la syncope (4,8%), la dyspnée (2,7%), la fatigue (2,7%), la thrombopénie (2,4%) et l'infection des voies urinaires (2,1%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés (chez au moins 1% des patients) étaient les infections des voies urinaires 2,4% (8/335), la dyspnée 1,8% (6/335) et la dorsalgie 1,2% (4/335).

Un arrêt du traitement pour cause d'événement indésirable est survenu chez 15,2% (51/335) des patients traités par luspatercept. La raison la plus fréquente de l'arrêt du traitement dans le bras de traitement par luspatercept était la progression du SMD sous-jacent.

Des reports du traitement en raison d'un taux d'Hb ≥12,0 g/dl avant l'administration sont survenus chez 25,3% des patients naïfs d'ASE traités par luspatercept.

β-thalassémie

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez au moins 15% des patients) chez les patients atteints de β-thalassémie ayant reçu Reblozyl étaient les infections des voies respiratoires supérieures, les dorsalgies, les céphalées, l'arthralgie, les douleurs osseuses, la toux, la diarrhée, l'hypertension, la fatigue, les sensations vertigineuses et la grippe. Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés (chez au moins 2% des patients) étaient les douleurs osseuses (2,4%), l'hypertension (2,2%) et les dorsalgies (2,0%). Les effets indésirables graves les plus fréquemment rapportés incluaient les événements thromboemboliques de thrombose veineuse profonde 1,1% (5/449), d'accident vasculaire cérébral thrombotique 0,2% (1/449), de thrombose de la veine porte 0,2% (1/449), d'accident vasculaire cérébral 0,2% (1/449), de thrombose veineuse superficielle 0,7% (3/449) et d'embole pulmonaire 0,9% (4/449) (voir « Mises en garde et précautions »).

Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés (survenus chez au moins 2% des patients) chez les patients atteints de β-thalassémie dépendante de la transfusion étaient les douleurs osseuses chez 2,5% (8/315) des patients, les dorsalgies chez 2,5% (8/315) des patients et les syncopes chez 2,2% (7/315) des patients. Les effets indésirables graves les plus pertinents incluaient les événements thromboemboliques tels que la thrombose veineuse profonde chez 1,6% (5/315) des patients, l'embolie pulmonaire chez 1,3% (4/315) des patients et la compression médullaire due à une HEM chez 1,0% (3/315) des patients.

Les effets indésirables de grade 3/4 les plus fréquemment rapportés (survenus chez au moins 2% des patients) chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion étaient l'hypertension artérielle chez 3,7% (5/134) et les douleurs osseuses chez 2,2% (3/134) des patients. Les effets indésirables graves les plus pertinents incluaient les fractures traumatiques chez 1,5% (2/134) des patients et la compression médullaire due à une HEM chez 0,7% (1/134) des patients.

Un arrêt du traitement pour cause d'effet indésirable est survenu chez 11,4% (51/449) des patients traités par luspatercept. Les effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du traitement dans le bras luspatercept étaient les ETE, l'arthralgie, les affections cardiaques et l'HEM, dont des compressions médullaires en raison de foyers d'HEM chez deux patients atteints de β-thalassémie.

Liste tabulée des effets indésirables

La fréquence de chaque effet indésirable signalé dans un groupe de patients atteints de SMD et de β-thalassémie inclus dans les quatre études pivots ainsi que dans l'étude de suivi à long terme est indiquée dans le tableau 7 ci-dessous (N=784). Les effets indésirables sont répertoriés par classe de systèmes d'organes et par terme préférentiel. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à < 1/10), occasionnels (≥1/1000 à < 1/100), rares (≥1/10 000 à < 1/1000), très rares (< 1/10 000) et fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 7: Effets indésirables chez des patients atteints de SMD et de β-thalassémie traités par Reblozyl

I L'hypersensibilité comprend l'œdème palpébral, l'hypersensibilité médicamenteuse, le gonflement du visage, l'œdème périorbitaire, l'œdème facial, l'angiœdème, le gonflement des lèvres, l'éruption d'origine médicamenteuse.

II L'hypertension comprend l'hypertension artérielle essentielle, l'hypertension et la crise hypertensive.

III Les réactions au site d'injection comprennent l'érythème au site d'injection, le prurit au site d'injection, le gonflement au site d'injection et le rash au site d'injection.

IV Les ETE comprennent la thrombose veineuse profonde, la thrombose de la veine porte, l'accident vasculaire cérébral ischémique et l'embolie pulmonaire.

V Fréquence basée sur les valeurs biologiques de tout grade.

VI Voir « Effets indésirables » - Description de certains effets indésirables.

VII Rapportée uniquement depuis la mise sur le marché pour l'indication des SMD.

VIII La dyspnée comprend la dyspnée d'effort dans l'étude ACE-536-MDS-002.

IX Le déséquilibre électrolytique comprend la déficience en calcium, l'hypercalcémie, l'hyperkaliémie, l'hypernatrémie, l'hypocalcémie, l'hypokaliémie, l'hypomagnésémie, l'hyponatrémie, l'hypophosphatémie et la déficience en magnésium.

X L'effet indésirable comprend des termes similaires/groupés.

a Effets indésirables observés uniquement dans des études sur la β-thalassémie.

b Effets indésirables observés uniquement dans des études sur les SMD.

c La compression médullaire due à l'HEM a été observée exclusivement dans la β-thalassémie.

Description de certains effets indésirables

Douleurs osseuses

Des douleurs osseuses ont été rapportées chez 18,2% (143/784) des patients traités par luspatercept; elles sont survenues chez 3,3% (11/335) des patients atteints de SMD et chez 29,4% (132/449) des patients atteints de β-thalassémie. Chez les patients atteints de β-thalassémie traités par luspatercept, la plupart des événements (121/132) étaient de grade 1/2, et 2,4% (11/449) des patients ont rapporté des événements de grade 3/4. Des douleurs osseuses graves ont été rapportées chez 0,4% (2/449) des patients.

Dans les études sur la β-thalassémie, des douleurs osseuses sont survenues chez 0,4% (2/449) des patients et ont entraîné l'arrêt du traitement.

Arthralgie

Une arthralgie a été rapportée chez 23,6% (185/784) des patients traités par luspatercept; elle est survenue chez 10,7% (36/335) des patients atteints de SMD et chez 33,2% (149/449) des patients atteints de β-thalassémie.

La majorité des cas d'arthralgie rapportés étaient de grade 1/2, 0,9% (3/335) des patients atteints de SMD et 0,9% (4/449) des patients atteints de β-thalassémie ayant rapporté une arthralgie de grade 3/4.

Dans les études cliniques, l'arthralgie a conduit à un arrêt du traitement chez 0,7% (3/449) des patients atteints de β-thalassémie.

Hypertension

Les patients atteints d'un SMD ou de β-thalassémie traités par luspatercept présentaient une augmentation moyenne de la pression artérielle systolique et diastolique jusqu'à 5 mmHg par rapport à la valeur à l'inclusion, un effet qui n'a pas été observé chez les patients recevant le placebo.

Des événements d'hypertension ont été rapportés chez 18,2% (143/784) des patients traités par luspatercept; ils sont survenus chez 15,8% (53/335) des patients atteints de SMD et chez 20% (90/449) des patients atteints de β-thalassémie. La plupart des événements d'hypertension étaient de grade 1/2, des événements d'hypertension de grade 3/4 ont été rapportés chez 8,0% (27/335) des patients atteints de SMD et chez 2,2% (10/449) des patients atteints de β-thalassémie traités par luspatercept.

Dans les études cliniques, l'hypertension n'a pas conduit à l'arrêt du traitement.

Hypersensibilité

Les réactions d'hypersensibilité comprenaient l'œdème palpébral, l'hypersensibilité médicamenteuse, le gonflement du visage, l'œdème périorbitaire, l'œdème facial, l'angiœdème, le gonflement des lèvres, l'éruption d'origine médicamenteuse.

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées chez 5,2% (41/784) des patients traités par luspatercept; elles sont survenues chez 4,5% (15/335) des patients atteints de SMD et chez 5,8% (26/449) des patients atteints de β-thalassémie, toutes étant de grade 1/2.

Des œdèmes faciaux sont survenus chez 0,9% (7/784) des patients traités par luspatercept dans les deux indications.

Dans les études cliniques, l'hypersensibilité a conduit à un arrêt du traitement chez 0,2% (1/449) des patients atteints de β-thalassémie.

Réactions au site d'injection

Les réactions au site d'injection incluaient l'érythème au site d'injection, le prurit au site d'injection, le gonflement au site d'injection et le rash au site d'injection.

Des réactions au site d'injection ont été rapportées chez 4,3% (34/784) des patients traités par luspatercept; elles sont survenues chez 3,6% (12/335) des patients atteints de SMD et chez 4,9% (22/449) des patients atteints de β-thalassémie, toutes étant de grade 1/2.

Dans les études cliniques, aucune réaction au site d'injection n'a conduit à l'arrêt du traitement.

Événements thromboemboliques

Des ETE ont été rapportés chez 6,0% (47/784) des patients traités par luspatercept.

Les ETE incluaient la thrombose veineuse profonde, la thrombose de la veine porte, l'accident vasculaire cérébral ischémique et l'embolie pulmonaire.

Des ETE sont survenus chez 6,0% (20/335) des patients atteints de SMD. Chez les patients atteints de SMD, des ETE tels que l'ischémie cérébrale ont été rapportés chez 0,6% (2/335) des patients et l'accident vasculaire cérébral chez 0,9% (3/335) des patients. Les ETE n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement chez les patients atteints de SMD.

Tous les ETE sont survenus chez des patients présentant des facteurs de risque significatifs (fibrillation auriculaire, accident vasculaire cérébral ou insuffisance cardiaque et artériopathie périphérique) et n'étaient pas corrélés à des taux élevés d'Hb, de plaquettes ou à une hypertension. Voir « Mises en garde et précautions ».

Des ETE sont survenus chez 6,0% (27/449) des patients atteints de β-thalassémie ayant reçu un traitement par luspatercept. Les ETE ont conduit à l'arrêt du traitement chez 2,2 % (10/449) des patients atteints de β-thalassémie. Tous les ETE ont été rapportés chez des patients ayant subi une splénectomie et présentant au moins un autre facteur de risque. Voir « Mises en garde et précautions ».

Foyers d'hématopoïèse extramédullaire

Des foyers d'hématopoïèse extramédullaire ont été rapportés chez 7,8% (35/449) des patients atteints de β-thalassémie ayant reçu un traitement par luspatercept.

La majorité des événements (27/35) étaient de grade 1/2. Des foyers d'HEM de grade 3/4 ont été rapportés chez 1,0% (8/784) des patients.

Dans les études sur la β-thalassémie, 1,6% (7/449) des patients ont arrêté le traitement en raison de foyers d'HEM.

Les événements d'HEM ont pu être pris en charge par des mesures cliniques standard.

Des foyers d'HEM peuvent également survenir après un traitement à long terme par luspatercept (c'est-à-dire après 96 semaines). Voir « Mises en garde et précautions ».

Compression médullaire

Une compression médullaire ou des symptômes dus à des foyers d'HEM sont survenus chez 1,6% (7/449) des patients atteints de β-thalassémie traités par luspatercept; le diagnostic de compression médullaire a été confirmé chez 0,9% (4/449) des patients.

Cinq patients ont arrêté le traitement en raison de symptômes de compression médullaire de grade 3/4, dont 2 patients présentant des antécédents de foyers d'HEM qui ont arrêté le traitement en raison d'une compression médullaire de grade 4. Voir « Mises en garde et précautions ».

Fractures traumatiques

Des fractures traumatiques ont été rapportées chez 1,3% (6/449) des patients atteints de β-thalassémie traités par luspatercept, la plupart (5/6) des événements étant survenus chez des patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion ayant reçu du luspatercept.

Des événements de grade 3/4 ont été rapportés chez 0,7% (3/449) des patients atteints de β-thalassémie traités par luspatercept.

Dans le cadre des études cliniques, les fractures traumatiques n'ont pas conduit à l'arrêt du traitement.

Affections cardiaques

Dans les études cliniques sur le SMD et la β-thalassémie, une fibrillation auriculaire a été rapportée chez 2,7% (21/784) des patients, une insuffisance cardiaque chez 1,0% (8/784) des patients et une tachycardie chez 4,6% (36/784) des patients.

Dans les études sur le SMD, une fibrillation auriculaire a été rapportée chez 4,8% (16/335) des patients traités par luspatercept, une insuffisance cardiaque chez 2,4% (8/335) des patients traités par luspatercept et une tachycardie chez 4,5% (15/335) des patients traités par luspatercept. Les affections cardiaques ont conduit à un arrêt du traitement chez 0,6 % (2/335) des patients atteints de SMD. Dans les études cliniques sur la β-thalassémie, une fibrillation auriculaire a été rapportée chez 1,1% (5/449) des patients et une tachycardie chez 4,7% (21/449) des patients. Les affections cardiaques ont conduit à un arrêt du traitement chez 1,3% (6/449) des patients atteints de β-thalassémie (voir « Mises en garde et précautions »).

Immunogénicité

Dans les études cliniques menées sur les SMD, une analyse de 395 patients atteints d'un SMD traités par luspatercept et évaluables pour la présence d'anticorps anti-luspatercept a montré que 36 (9,1%) patients étaient positifs pour les anticorps anti-luspatercept associés au traitement, dont 18 (4,6%) patients présentant des anticorps neutralisants contre le luspatercept.

Dans les études cliniques menées sur la β-thalassémie dépendante et non dépendante de la transfusion, une analyse de 380 patients atteints de β-thalassémie ayant été traités par luspatercept et évaluables pour la présence d'anticorps anti-luspatercept a montré que 7 (1,84%) patients étaient positifs pour les anticorps anti-luspatercept associés au traitement, dont 5 (1,3%) patients présentant des anticorps neutralisants contre le luspatercept.

La concentration sérique de luspatercept avait tendance à diminuer en présence d'anticorps anti-luspatercept. Aucune réaction d'hypersensibilité systémique sévère n'a été rapportée chez les patients présentant des anticorps anti-luspatercept. Aucun lien n'a été observé entre les réactions de type hypersensibilité ou les réactions au site d'injection et la présence d'anticorps anti-luspatercept. Les patients ayant développé des anticorps anti-luspatercept associés au traitement étaient plus susceptibles de présenter un événement indésirable grave associé au traitement (69,4% [25/36] chez les patients positifs pour les anticorps anti-luspatercept contre 45,7% [164/359] chez les patients négatifs pour les anticorps anti-luspatercept) ou un événement indésirable associé au traitement de grade 3 ou 4 (77,8% [28/36] chez les patients positifs pour les anticorps anti-luspatercept contre 56,8% [204/359] chez les patients négatifs pour les anticorps anti-luspatercept) par rapport aux patients n'ayant pas développé d'anticorps anti-luspatercept.

Autres populations particulières de patients

Patients atteints d'un SMD sans sidéroblastes en couronne (RS-)

Les patients RS- sont plus susceptibles de présenter des événements indésirables graves, des événements indésirables associés au traitement de grade 5 et des événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement ou une réduction de la dose par rapport aux patients avec sidéroblastes en couronne (RS+). Dans les deux bras de traitement de l'étude ACE-536-MDS-002, l'incidence de certains effets indésirables était plus élevée chez les patients RS- que chez les patients RS+. La comparaison des sous-groupes du bras luspatercept définis en fonction du statut RS a montré une fréquence accrue d'asthénie, de nausées, de vomissements, de dyspnée, de toux, d'événements thromboemboliques, d'augmentation de l'alanine aminotransférase, d'augmentation de l'aspartate aminotransférase et de thrombopénie dans le sous-groupe RS-.

Patients atteints d'un SMD avec SF3B1 non muté (statut)

Les patients avec SF3B1 non muté (statut) sont plus susceptibles de présenter des événements indésirables associés au traitement de grade 3 ou 4, des événements indésirables graves, des événements indésirables associés au traitement de grade 5, des événements indésirables entraînant l'arrêt du traitement, une réduction de la dose ainsi qu'une interruption du traitement que les patients avec SF3B1 muté. Les effets indésirables connus du luspatercept survenus à une fréquence plus élevée de ≥3% dans le sous-groupe SF3B1 non muté du bras luspatercept étaient les vomissements, la dyspnée et l'hypertension.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Un surdosage de luspatercept pourrait entraîner une augmentation du taux d'Hb au-delà du niveau souhaité. En cas de surdosage, le traitement par luspatercept doit être interrompu jusqu'à ce que le taux d'Hb soit ≤11 g/dl.

Code ATC

B03XA06

Mécanisme d'action

Le luspatercept, un agent de maturation érythroïde, est une protéine de fusion recombinante qui se lie à une sélection de ligands de la famille du facteur de croissance transformant-β (TGF-β). En se liant à des ligands endogènes spécifiques (GDF-11, activine B, par exemple), le luspatercept inhibe la signalisation via les Smad2/3, entraînant une maturation érythroïde par expansion et une différenciation des précurseurs érythroïdes de stade avancé (normoblastes) dans la moelle osseuse, ce qui restaure ainsi une érythropoïèse efficace. La signalisation de Smad2/3 est anormalement élevée dans les modèles de maladie caractérisés par une érythropoïèse inefficace, c.-à-d. les SMD et la β-thalassémie, et dans la moelle osseuse des patients atteints d'un SMD.

Mutations somatiques chez les patients atteints d'un SMD

Le luspatercept a montré un bénéfice clinique et un effet avantageux comparé à l'époétine alfa chez les patients présentant plusieurs mutations génétiques qui sont fréquemment observées dans les SMD de faible risque, à l'exception des mutations du gène CBL.

Pharmacodynamique

Réponse en termes d'Hb

Chez les patients ayant reçu < 4 unités de transfusion de CGR dans les 8 semaines précédant l'étude, le taux d'Hb a augmenté dans les 7 jours suivant l'instauration du traitement et l'augmentation était corrélée au délai d'atteinte de la Cmax de luspatercept. La plus forte augmentation moyenne du taux d'Hb a été observée après la première dose, avec des augmentations supplémentaires de moindre envergure observées après les doses ultérieures. Les taux d'Hb sont revenus à la valeur de référence environ 6 à 8 semaines après la dernière dose (0,6 à 1,75 mg/kg). L'augmentation de l'exposition sérique au luspatercept (ASC) était associée à une augmentation plus importante du taux d'Hb chez les patients atteints d'un SMD réfractaires ou intolérants aux ASE ou atteints de β-thalassémie.

Chez les patients atteints de β-thalassémie non dépendante de la transfusion présentant un besoin transfusionnel de 0 à 5 unités sur 24 semaines à l'inclusion, l'augmentation de l'exposition sérique au luspatercept (ASC moyenne dans le temps) était associée à une probabilité plus élevée d'une augmentation du taux d'Hb (≥1 g/dl ou ≥1,5 g/dl) et d'une durée plus longue de ces augmentations d'Hb. La concentration sérique de luspatercept induisant 50% de l'effet stimulant maximal sur la synthèse d'Hb, a été estimée à 7,6 μg/ml.

Efficacité clinique

Syndromes myélodysplasiques chez les patients naïfs d'ASE

L'efficacité et la tolérance du luspatercept ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, en ouvert, contrôlée contre un comparateur actif COMMANDS (ACE-536-MDS-002), comparant le luspatercept à l'époétine alfa chez des patients présentant une anémie en raison d'un SMD de risque très faible, faible ou intermédiaire selon le score pronostique international révisé (IPSS-R) ou de néoplasmes myélodysplasiques/myéloprolifératifs avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/NMP-RS-T) naïfs d'ASE (avec un taux sérique d'érythropoïétine (sEPO) endogène < 500 U/l) et nécessitant des transfusions de CGR. Pour être éligibles, les patients devaient avoir reçu 2 à 6 unités de CGR sur 8 semaines, avec documentation des transfusions pendant au moins les 8 semaines précédant immédiatement la randomisation. Les patients atteints d'un SMD avec délétion 5q (del5q) étaient exclus de l'étude.

Les patients ont été traités pendant au moins 24 semaines, sauf en cas de survenue de toxicités inacceptables, de retrait du consentement ou s'ils répondaient à tout autre critère d'arrêt du traitement. Le traitement a été poursuivi au-delà de la semaine 24 en cas de bénéfice clinique (défini comme une réduction du besoin transfusionnel ≥2 unités de CGR/8 semaines par rapport à l'inclusion) et d'absence de progression de la maladie. Selon le résultat de ces évaluations, les patients arrêtaient le traitement et entraient dans la période de suivi post traitement ou poursuivaient le traitement en ouvert (par luspatercept ou époétine alfa) aussi longtemps que les critères ci-dessus étaient respectés ou jusqu'à ce que le patient présente des toxicités inacceptables, retire son consentement ou réponde à tout autre critère d'arrêt du traitement.

Au total, 363 patients ont été randomisés pour recevoir luspatercept (N = 182) ou époétine alfa (N = 181) par voie sous-cutanée à la dose de 1 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 450 U/kg chaque semaine, respectivement. La randomisation était stratifiée sur le besoin transfusionnel en CGR, le statut RS et le taux sérique d'EPO lors de l'inclusion. Deux augmentations de la dose de luspatercept étaient autorisées (à 1,33 mg/kg et à 1,75 mg/kg). Les doses ont été maintenues avant d'être réduites en raison d'effets indésirables, lorsque le taux d'hémoglobine augmentait de ≥2 g/dl par rapport à la valeur lors du cycle précédent et elles étaient maintenues si le taux d'hémoglobine avant l'administration était ≥12 g/dl. Tous les patients ont reçu les meilleurs soins de support (MSS), qui, selon les besoins, comprenaient des transfusions de CGR, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel. Pour cette étude, les MSS excluaient l'utilisation d'ASE autres que le traitement de l'étude.

L'âge moyen des 363 participants à l'étude était de 73,4 ans (fourchette: 31 à 93 ans). La population de l'étude était composée de 55,4% d'hommes et de 44,6% de femmes; 79,6% avaient la peau blanche, 0,6% la peau foncée ou étaient afro-américains, 12,1% étaient asiatiques tandis que l'appartenance ethnique n'avait pas été enregistrée chez 7,7% des patients. 85,7% des patients n'étaient pas d'origine hispanique ou latino-américaine, 6,3% étaient d'origine hispanique ou latino-américaine, 7,4% étaient des patients dont l'appartenance ethnique n'était pas précisée et 0,6% étaient d'appartenance inconnue.

Les taux médians d'hémoglobine (Hb) étaient identiques entre les deux groupes et le taux médian était de 7,80 g/dl dans les deux groupes. La fourchette allait de 4,7 à 9,2 g/dl pour le groupe luspatercept et de 4,5 à 10,2 g/dl pour le groupe époétine alfa. Le délai médian depuis le diagnostic initial de SMD était de 7,97 mois dans le groupe luspatercept et de 5,13 mois dans le groupe époétine alfa.

Dans le groupe luspatercept, 79,7% des patients présentaient un taux sérique d'EPO ≤200 U/l et 20,3% avaient des taux compris entre > 200 U/l et < 500 U/l, avec un taux sérique médian d'EPO de 77 245 U/l. Dans le groupe époétine alfa, 79,6% des patients présentaient des taux sériques d'EPO ≤200 U/l et 20,4% avaient des taux compris entre > 200 U/l et < 500 U/l, avec un taux sérique médian d'EPO de 85 370 U/l. La ferritine sérique présentait une valeur médiane de 623,00 µg/l (fourchette: 12,4 à 3170,0 µg/l) dans le groupe luspatercept et de 650,00 µg/l (fourchette: 39,4 à 6960,5 µg/l) dans le groupe époétine alfa.

Le besoin transfusionnel sur 8 semaines avant le début du traitement a montré que 64,8% des patients du groupe luspatercept ont reçu moins de 4 unités de CGR, tandis que 35,2% ont reçu 4 unités de CGR ou plus. Dans le groupe époétine alfa, 61,3% des patients ont reçu moins de 4 unités de CGR et 38,7% ont reçu 4 unités de CGR ou plus.

Selon la classification des SMD de l'OMS de 2016, dans le groupe Luspatercept, 0,5% des patients présentaient un SMD avec dysplasie unilignée (SMD-SLD), 27,5% un SMD avec dysplasie multilignée (SMD-MLD), 1,1% un SMD avec sidéroblastes en couronne et dysplasie unilignée (SMD-RS-SLD), 69,8% un SMD avec sidéroblastes en couronne et dysplasie multilignée (SMD-RS-MLD) et 1,1% présentaient des néoplasies myélodysplasiques/myéloprolifératives avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/NMP-RS-T). Aucune donnée ne manquait dans ce groupe. Pour l'époétine alfa, la répartition était de 2,2% pour les SMD-SLD, 26,0% pour les SMD-MLD, 3,3% pour les SMD-RS-SLD, 65,2% pour les SMD-RS-MLD, 2,8% pour les SMD/NMP-RS-T et les données étaient manquantes pour 0,6%.

Sur la base de la classification IPSS-R, 8,8% des patients sous luspatercept ont été classés comme patients à très faible risque, 71,4% comme patients à faible risque, 18,7% comme patients à risque intermédiaire et 1,1% comme «Autres/inconnu». Chez les patients sous époétine alfa, 9,4% présentaient un risque très faible, 73,5% un risque faible, 16,0% un risque intermédiaire et 1,1% ont été classés dans la catégorie «Autres/inconnu».

Selon les critères de l'OMS (2016), 73,1% des patients du groupe luspatercept présentaient des sidéroblastes en couronne (RS+) et 26,9% ne présentaient pas de sidéroblastes en couronne (RS-). Aucune donnée ne manquait dans ce groupe. Dans le groupe époétine alfa, 71,8% des patients étaient RS+, 27,6% RS- et aucune donnée n'était disponible pour 0,6% des patients.

Dans le groupe luspatercept, 62,6% des patients présentaient une mutation du gène SF3B1 (sous-unité 1A du facteur d'épissage 3B), 35,7% ne présentaient pas de mutation et aucune donnée n'était disponible chez 1,6% des patients. Dans le groupe époétine alfa, 55,8% des patients présentaient la mutation SF3B1, 39,8% ne présentaient pas de mutation et aucune donnée n'était disponible chez 4,4% des patients.

Le critère d'évaluation principal était l'atteinte d'une indépendance vis-à-vis des transfusions de CGR (IT-CGR) pendant 12 semaines avec une augmentation moyenne concomitante de l'Hb d'au moins 1,5 g/dl (semaines 1 à 24). Le taux de réponse était de 60,4% (110/182) chez les patients ayant reçu le luspatercept (IC à 95%: 52,9% à 67,6%), contre 34,8% (63/181) chez les patients ayant reçu l'époétine alfa (IC à 95%: 27,9% à 42,2%). La différence de risque commune du taux de réponse entre les deux groupes était de 25,4% en faveur du luspatercept (IC à 95%: 15,8% à 35,0%; valeur de p < 0,0001; l'odds ratio pour cette comparaison était de 3,1 avec un IC à 95% de 2,0 à 4,8).

L'effet du traitement sur l'IT-CGR ≥12 semaines et l'augmentation du taux d'Hb ≥1,5 g/dl était supérieur avec le luspatercept comparé à l'époétine alfa dans tous les sous-groupes définis en fonction des caractéristiques démographiques cliniquement pertinentes et de la plupart des sous-groupes par caractéristiques cliniques, à l'exception des patients atteints d'un SMD sans sidéroblastes en couronne, chez lesquels l'effet du traitement était comparable entre le luspatercept et l'époétine alfa.

Pour les critères d'évaluation secondaires, le taux d'amélioration hématologique - érythroïde (HI-E) pendant au moins 8 semaines (semaines 1 à 24) était de 74,2% (135/182) chez les patients traités par luspatercept contre 53% (96/181) chez les patients traités par époétine alfa. La différence des risques commune était de 21,5% (IC à 95%: 12,2% à 30,7%), valeur de p < 0,0001.

Syndromes myélodysplasiques chez les patients réfractaires ou intolérants aux ASE

L'efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo MEDALIST (ACE-536-MDS-001) qui portait sur des patients adultes atteints d'anémie et nécessitant des transfusions de CGR (≥2 unités/8 semaines) en raison d'un SMD répondant aux critères IPSS-R d'un risque très faible, faible ou intermédiaire selon la classification de l'OMS/FAB, et qui présentaient des sidéroblastes en couronne (≥15%). Tous les patients présentaient moins de 5% de blastes dans la moelle osseuse.

L'étude MEDALIST excluait les patients présentant une délétion 5q (del5q), une numération leucocytaire > 13 G/l, des neutrophiles < 0,5 G/l, des thrombocytes < 50 G/l, ou ayant déjà utilisé un agent modificateur de la maladie pour traiter les SMD. Pour y participer, les patients devaient avoir une réponse insuffisante à un traitement antérieur par un agent stimulant l'érythropoïèse (ESA), présenter une intolérance au traitement par ESA ou avoir un taux d'érythropoïétine sérique de > 200 U/l.

Au total, 229 patients ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1,0 mg/kg (N = 153) ou un placebo (N = 76) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. La randomisation a été stratifiée en fonction de la valeur initiale du besoin transfusionnel en CGR et de la valeur initiale de l'IPSS-R. Le traitement a été initié à 1 mg/kg administré par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu'à 1,75 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d'Hb.

Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les meilleurs soins de support (MSS) qui, selon les besoins, comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel.

Les patients des deux bras ont été traités pendant 24 semaines. Le traitement a ensuite été poursuivi en cas de bénéfice clinique démontré et d'absence de progression de la maladie. Pour la réalisation des analyses, l'aveugle a été levé dans cette étude dès que tous les patients avaient été traités pendant au moins 48 semaines ou avaient arrêté le traitement.

Au total, 128 (83,7%) et 68 (89,5%) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 24 semaines de traitement. Au total, 78 (51%) et 12 (15,8%) des patients recevant respectivement le luspatercept et le placebo sont arrivés au terme des 48 semaines de traitement.

L'efficacité de Reblozyl a été évaluée sur la base du pourcentage de patients indépendants des transfusions d'érythrocytes (IT-CGR), indépendance définie comme l'absence de toute transfusion de CGR pendant une période continue quelconque de 8 semaines entièrement comprise entre la semaine 1 et la semaine 24.

L'âge médian des 229 participants à l'étude était de 71 ans (plage: 26 à 95 ans). La population de l'étude était composée de 63% d'hommes et de 69% de personnes de peau blanche.

Au démarrage de l'étude, 57,5% des patients sous luspatercept présentaient des taux sériques d'EPO inférieurs à 200 U/l, 28,1% des taux compris entre 200 et 500 U/l et 13,7% des taux supérieurs à 500 U/l. Aucun taux n'était disponible pour 0,7% des patients. Chez les patients sous placebo, 65,8% présentaient des taux sériques d'EPO inférieurs à 200 U/l, 19,7% des taux compris entre 200 et 500 U/l et 14,5% des taux supérieurs à 500 U/l. Aucun taux ne manquait. Le taux médian de ferritine sérique était de 1089,2 µg/l (fourchette: 64 - 5968) dans le groupe luspatercept et de 1122,1 µg/l (plage: 165 - 5849) dans le groupe placebo.

La classification IPSS-R a montré que 11,8% des patients sous luspatercept étaient classés à « très faible risque », 71,2% à « faible risque », 16,3% à « risque intermédiaire » et 0,7% comme «autres». Chez les patients sous placebo, les pourcentages correspondants étaient de 7,9%, 75,0% et 17,1% pour le « risque intermédiaire »; aucun patient n'a été classé dans la catégorie «autres».

Selon la classification de l'OMS de 2016 pour les SMD, une néoformation myélodysplasique/myéloproliférative avec sidéroblastes en couronne et thrombocytose (SMD/NMP-RS-T) a été diagnostiquée chez 14 patients (9,2%) du groupe luspatercept et chez 9 patients (11,8%) du groupe placebo.

L'évaluation du besoin transfusionnel en CGR sur une période de 8 semaines avant le début du traitement (enregistré sur 16 semaines avant la randomisation) a montré que 43,1% des patients sous luspatercept avaient besoin de 6 unités de CGR ou plus et que 56,9% avaient besoin de moins de 6 unités. Dans le groupe placebo, 43,4% des patients ont eu besoin de 6 unités de CGR ou plus et 56,6% ont eu besoin de moins de 6 unités. Les taux médians d'Hb étaient de 7,6 g/dl (plage: 6 - 10) dans le groupe luspatercept et de 7,6 g/dl (plage: 5 - 9) dans le groupe placebo.

Dans le groupe luspatercept, 92,2% des patients présentaient la mutation SF3B1. 7,8% n'avaient pas de mutation. Chez les patients sous placebo, 85,5% présentaient la mutation, tandis que 13,2% des patients n'avaient pas de mutation.

Le taux de réponse pour le critère d'évaluation principal de l'IT-CGR pendant 8 semaines ou plus (semaines 1 à 24) a été de 37,9% (58/153) chez les patients traités par le luspatercept, contre 13,2% (10/76) dans le groupe placebo. La différence de risques commune du taux de réponse était de 24,56% (IC à 95%: 14,48 à 34,64), la valeur de p était de < 0,0001.

Les critères d'évaluation secondaires comprenaient l'atteinte d'un IT-CGR pendant 12 semaines (semaines 1 à 24). Il y a eu 43 répondeurs (28,1%) dans le groupe luspatercept contre 6 répondeurs (7,9%) dans le groupe placebo. La différence des risques commune qui en résulte était de 20% (IC à 95%: 10,92 à 29,08), avec une valeur de p de 0,0002. L'IT-CGR de 12 semaines (semaines 1 à 48) a montré 51 répondeurs (33,3%) sous luspatercept, contre 9 (11,8%) sous placebo. La différence des risques commune était de 21,37% (IC à 95%: 11,23 à 31,51), avec une valeur de p de 0,0003.

Les données sont limitées pour le groupe avec un besoin transfusionnel ≥8 unités/8 semaines. L'efficacité n'a pas été établie chez les patients avec un besoin transfusionnel > 12 unités/8 semaines.

β-thalassémie dépendante de la transfusion

L'efficacité et la sécurité du luspatercept ont été évaluées dans l'étude de phase III multicentrique, randomisée, en double aveugle, contrôlée par placebo BELIEVE (ACE-536-B-THAL-001). L'étude comprenait des patients adultes atteints d'anémie associée à la β-thalassémie dépendante de la transfusion nécessitant des transfusions de CGR de 6 à 20 unités de CGR/24 semaines sans période libre de transfusion > 35 jours.

Les patients des bras luspatercept et placebo ont été traités pendant au moins 48 semaines et jusqu'à 96 semaines. Après la levée de l'aveugle, les patients du bras placebo pouvaient passer au bras luspatercept.

Au total, 336 patients adultes ont été randomisés pour recevoir du luspatercept 1 mg/kg (N = 224) ou un placebo (N = 112) par voie sous-cutanée toutes les 3 semaines. Une titration de la dose jusqu'à 1,25 mg/kg était autorisée. La dose pouvait être reportée ou réduite en fonction du taux d'Hb. Tous les patients étaient éligibles pour recevoir les MSS qui, selon les besoins, comprenaient des transfusions de CGR, des agents chélateurs du fer, un traitement antibiotique, antiviral et antifongique, et un soutien nutritionnel. L'étude excluait les patients avec Hb S/β-thalassémie ou alpha (α)-thalassémie ou qui présentaient des lésions organiques majeures (maladie hépatique, maladie cardiaque, maladie pulmonaire, atteinte de la fonction rénale). Les patients ayant récemment présenté une TVP, un accident vasculaire cérébral ou récemment traités par ASE, immunosuppresseur ou hydroxyurée étaient également exclus.

L'âge médian était de 30 ans (fourchette: 18-66 ans). 42% des patients de l'étude étaient des hommes, 54,2% des personnes de peau blanche, 34,8% des personnes asiatiques et 0,3% des personnes de peau foncée ou afro-américaines. Le pourcentage de patients ayant indiqué «autres» comme appartenance ethnique était de 7,7%, et l'appartenance ethnique n'a pas été enregistrée ou indiquée chez 3% des patients.

Les caractéristiques cliniques comprenaient les seuils d'Hb avant transfusion pendant une période de pré-inclusion de 12 semaines, avec des taux médians d'Hb de 9,30 g/dl (fourchette: 4,6 - 11,4) dans le groupe luspatercept et de 9,14 g/dl (plage: 6,2 - 11,5) dans la cohorte placebo. Le besoin transfusionnel sur 12 semaines avant le début du traitement montrait des valeurs médianes de 6,12 unités dans le groupe luspatercept (plage: 3,0 - 14,0) et de 6,27 unités dans le groupe placebo (fourchette: 3,0 - 12,0). Dans la cohorte luspatercept, une β-thalassémie a été diagnostiquée chez 77,7%, 13,8% avaient une HbE/β-thalassémie, 8% une β-thalassémie associée à une α-thalassémie et aucune information diagnostique n'était disponible chez 0,4% des participants. Dans la cohorte placebo, une β-thalassémie a été diagnostiquée chez 74,1%, 18,8% avaient une HbE/β-thalassémie et 7,1% une β-thalassémie associée à une α-thalassémie.

Concernant le regroupement des mutations du gène de la β-thalassémie dans la cohorte luspatercept, des mutations β0/β0 étaient présentes chez 30,4% des patients et des mutations non-β0/β0 chez 69,2%. Dans la cohorte placebo, 31,3% des patients présentaient des mutations β0/β0 et 68,8% présentaient des mutations non-β0/β0.

L'efficacité de Reblozyl chez les patients adultes atteints de β-thalassémie a été déterminée sur la base du pourcentage de patients ayant atteint une réduction du besoin transfusionnel en CGR (≥33% par rapport à la valeur initiale) de l'ordre d'au moins 2 unités de la semaine 13 à la semaine 24. Dans le groupe luspatercept, 21,0% (47/224) des patients ont atteint une telle réduction contre 4,5% (5/112) des patients dans le groupe placebo. La différence calculée entre les pourcentages était de 16,5 (IC à 95%: 10,0 à 23,1), avec une valeur de p < 0,0001.

Au total, 77,2% des patients traités par luspatercept ont atteint une réduction du besoin transfusionnel en CGR par rapport à la valeur initiale de ≥33% pendant un intervalle quelconque de 12 semaines, contre 34,8% des patients du groupe placebo (valeur nominale de p < 0,0001).

En outre, 50,0% au total des patients traités par luspatercept ont atteint une réduction du besoin transfusionnel en CGR de ≥50% par rapport à la valeur initiale pendant un intervalle quelconque de 12 semaines contre 8,0% des patients du groupe placebo (valeur nominale de p < 0,0001).

Enfants et adolescents

Syndromes myélodysplasiques

Swissmedic a accordé une dérogation à l'obligation de soumettre les résultats d'études réalisées avec Reblozyl dans tous les sous-groupes de la population pédiatrique dans les syndromes myélodysplasiques (voir « Posologie/Mode d'emploi » pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

β-thalassémie

Swissmedic a différé l'obligation de soumettre les résultats d'études avec Reblozyl dans un ou plusieurs sous-groupes de la population pédiatrique âgée de plus de 6 ans dans la β-thalassémie (voir « Posologie/Mode d'emploi » pour les informations concernant l'usage pédiatrique).

Absorption

Chez les volontaires sains et les patients, le luspatercept est lentement absorbé après une administration sous-cutanée, la concentration sérique maximale (Cmax) étant souvent observée environ 7 jours après l'administration de la dose à tous les paliers de dose. L'analyse de la population pharmacocinétique (PK) suggère que l'absorption du luspatercept dans la circulation est linéaire dans la plage de doses étudiée et que l'absorption n'est pas significativement affectée par le site de l'injection sous-cutanée (partie supérieure du bras, cuisse ou abdomen). La variabilité interindividuelle en termes d'aire sous la courbe (ASC) était d'environ 37% tant chez les patients atteints de β-thalassémie que chez ceux atteints d'un SMD.

Distribution

Aux doses recommandées, la moyenne géométrique des volumes apparents de distribution était de 9,56 l chez les patients atteints d'un SMD et de 7,26 l chez ceux atteints de β-thalassémie. Le faible volume de distribution indique que le luspatercept est principalement confiné dans les liquides extracellulaires, ce qui cohère avec sa masse moléculaire importante.

Métabolisme

Le luspatercept devrait être catabolisé en acides aminés par les processus généraux de dégradation des protéines.

Élimination

Le luspatercept ne devrait pas être excrété dans l'urine en raison de sa grande masse moléculaire qui est supérieure au seuil de filtration glomérulaire. Aux doses recommandées, la moyenne géométrique des clairances totales apparentes était de 0,47 l/jour pour les patients atteints d'un SMD et de 0,44 l/jour pour les patients atteints de β-thalassémie. La moyenne géométrique des demi-vies dans le sérum était d'environ 14,1 jours pour les patients atteints d'un SMD et de 11 jours pour les patients atteints de β-thalassémie.

Linéarité/non-linéarité

L'augmentation de la Cmax et de l'ASC dans le sérum du luspatercept est approximativement proportionnelle à l'augmentation de la dose de 0,125 à 1,75 mg/kg. La clairance du luspatercept était indépendante de la dose ou du temps.

Lorsque administré toutes les trois semaines, la concentration sérique de luspatercept a atteint l'état d'équilibre après 3 doses, avec un ratio d'accumulation d'environ 1,5.

Cinétique pour certains groupes de patients

Patients âgés

L'analyse PK de la population pour le luspatercept incluait des patients atteints d'un SMD âgés de 27 à 95 ans et des patients atteints de β-thalassémie âgés de 18 à 71 ans, avec un âge médian de 72,5 ans pour les patients atteints d'un SMD et de 33 ans pour ceux atteints de β-thalassémie. Aucune différence cliniquement significative dans l'ASC ou la clairance n'a été observée entre les groupes d'âge chez les patients atteints d'un SMD (≤64, 65-74 et ≥75 ans) ni chez les patients atteints de β-thalassémie (18 à 71 ans).

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

L'analyse PK de population pour le luspatercept incluait des patients présentant une fonction hépatique normale (BIL, ALAT et ASAT ≤ LSN; N = 62 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 311 pour les patients atteints d'un SMD), une insuffisance hépatique légère (BIL > 1–1,5 × LSN, et ALAT ou ASAT > LSN; N = 89 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 126 pour les patients atteints d'un SMD), une insuffisance hépatique modérée (BIL > 1,5–3 × LSN, toute valeur de l'ALAT ou de l'ASAT; N = 157 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 32 pour les patients atteints d'un SMD) ou une insuffisance hépatique sévère (BIL > 3 × LSN, toute valeur de l'ALAT ou de l'ASAT; N = 73 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 1 pour les patients atteints d'un SMD), telles que définies par les critères du National Cancer Institute pour les dysfonctions hépatiques. Aucun effet sur la clairance de luspatercept n'a été observé pour les catégories de fonction hépatique, l'augmentation des enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT, jusqu'à 3 × LSN) ni l'augmentation de la BIL totale (4 – 246 μmol/l). Aucune différence cliniquement significative dans la Cmax et l'ASC moyennes à l'état d'équilibre n'a été observée entre les groupes de fonction hépatique. Les données de PK sont insuffisantes chez les patients ayant des taux d'enzymes hépatiques (ALAT ou ASAT) ≥3 × LSN. Il n'existe pas de données PK chez les patients présentant une cirrhose (classes A, B et C de Child-Pugh), car aucune étude spécifique n'a été menée.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

L'analyse PK de population pour le luspatercept incluait des patients avec une fonction rénale normale (DFGe individuel ≥90 ml/min; N = 302 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 169 pour les patients atteints d'un SMD), une insuffisance rénale légère (DFGe individuel compris entre 60 et 89 ml/min; N = 74 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 204 pour les patients atteints d'un SMD) ou une insuffisance rénale modérée (DFGe individuel compris entre 30 et 59 ml/min; N = 4 pour les patients atteints de β-thalassémie et N = 88 pour les patients atteints d'un SMD), calculée selon la formule MDRD (Modification of Diet in Renal Disease). À l'état d'équilibre aussi, l'exposition sérique au luspatercept (ASC) était plus élevée de 24% à 41% chez les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée comparé aux patients avec une fonction rénale normale. Aucune donnée PK n'est disponible pour les patients présentant une insuffisance rénale sévère (DFGe individuel < 30 ml/min) ou une insuffisance rénale terminale.

Autres facteurs intrinsèques

Les caractéristiques de la population suivantes n'ont aucun effet cliniquement significatif sur l'ASC ou la clairance du luspatercept: sexe et origine ethnique (asiatique versus caucasienne).

Les caractéristiques suivantes de la maladie à l'inclusion dans l'étude n'ont eu aucun effet cliniquement significatif sur la clairance du luspatercept: taux d'érythropoïétine sérique (2,4 à 1680 U/l pour les patients atteints de β-thalassémie et 7,80 à 2 920 U/l pour les patients atteints d'un SMD), besoin transfusionnel en CGR (0 à 43,4 unités/24 semaines), SMD avec sidéroblastes en couronne, génotype de la β-thalassémie (β0/β0 par rapport à non-β0/β0) et splénectomie.

Le volume de distribution et la clairance du luspatercept ont augmenté avec l'augmentation du poids corporel (33 à 124 kg), soutenant le schéma posologique dépendant du poids corporel.

Toxicité à dose unique et à doses répétées

Après une administration répétée de luspatercept chez les rats, les toxicités étaient les suivantes: glomérulonéphrite membranoproliférative; congestion, nécrose et/ou minéralisation des glandes surrénales; vacuolisation et nécrose hépatocellulaires; minéralisation du ventricule succenturié et diminution du poids du cœur et des poumons sans observations histologiques associées. Un gonflement des pattes postérieures a été observé dans le cadre de plusieurs études chez les rats et les lapins (y compris des études de toxicité juvénile et des études de toxicité pour la reproduction). Chez un des rats juvéniles, cette observation corrélait histopathologiquement avec une néoformation osseuse, une fibrose et une inflammation. Une glomérulonéphrite membranoproliférative a également été observée chez les singes. Chez les singes, les toxicités supplémentaires incluaient une dégénérescence vasculaire et des infiltrats inflammatoires dans le plexus choroïde.

Dans l'étude de toxicité de 6 mois, la plus longue étude menée chez le singe, la dose maximale sans effet nocif observable (NOAEL) était de 0,3 mg/kg (0,3 fois l'exposition clinique à 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines). La dose NOAEL n'a pas pu être identifiée chez le rat et la dose minimale pour un effet nocif observable (LOAEL) dans une étude de 3 mois chez le rat était de 1 mg/kg (0,9 fois l'exposition clinique à 1,75 mg/kg toutes les 3 semaines).

Cancérogenèse et mutagenèse

À ce jour, aucune étude de carcinogénicité ou de mutagénicité n'a été menée avec le luspatercept. Des hémopathies malignes ont été observées chez 3 des 44 rats examinés dans le groupe recevant la dose la plus élevée (10 mg/kg) dans l'étude finale de toxicité juvénile. La survenue de ces tumeurs chez les jeunes animaux est inhabituelle et un lien de causalité avec le traitement par luspatercept ne peut pas être exclu. À la dose de 10 mg/kg, à laquelle les tumeurs ont été observées, l'exposition représente environ 4 fois l'exposition avec une dose clinique de 1,75 mg/kg toutes les trois semaines.

Aucune autre lésion proliférative ou prénéoplasique attribuable au luspatercept n'a été observée chez une autre espèce dans d'autres études de sécurité préclinique menées avec le luspatercept, y compris l'étude de 6 mois chez les singes.

Fertilité

Dans une étude de fertilité menée chez les rats, l'administration aux femelles de luspatercept à des doses supérieures à la dose maximale actuellement recommandée chez l'homme a réduit le nombre moyen de corps jaunes, d'implantations et d'embryons viables. Aucun effet de ce type n'a été observé lorsque l'exposition animale équivalait à 1,5 fois l'exposition clinique. Les effets sur la fertilité des rates étaient réversibles après une période de récupération de 14 semaines.

L'administration de luspatercept à des rats mâles à des doses supérieures à la dose maximale actuellement recommandée chez l'homme n'a eu aucun effet indésirable sur les organes reproducteurs masculins ni sur leur capacité d'accouplement et de production d'embryons viables. La dose la plus élevée testée chez les rats mâles a permis d'obtenir une exposition environ 7 fois supérieure à l'exposition clinique.

Développement embryo-fœtal (DEF)

Des études de toxicologie sur le développement embryo-fœtal (études de détermination de dose et études finales) ont été menées chez des rates et des lapines gestantes. Dans les études finales, des doses allant jusqu'à 30 mg/kg ou 40 mg/kg par semaine ont été administrées deux fois pendant l'organogenèse. Le luspatercept a eu un effet toxique sélectif pour le développement (rates non affectées; fœtus affectés) chez le rat et un effet toxique pour le développement maternel et fœtal (lapines et fœtus affectés) chez le lapin. Des effets sur le développement embryofœtal ont été observés chez les deux espèces et comprenaient des réductions du nombre de fœtus vivants et du poids corporel fœtal, une augmentation des résorptions, des pertes post-implantation et des variations squelettiques, ainsi que, chez les fœtus de lapin, des malformations des côtes et des vertèbres. Dans les deux espèces, les effets du luspatercept ont été observés dans les études sur le DEF à la dose la plus faible testée, 5 mg/kg, ce qui correspond à une exposition estimée chez les rats et les lapins environ 2,7 et 5,5 fois plus importante, respectivement, que l'exposition clinique estimée.

Développement prénatal et post-natal

Dans une étude sur le développement prénatal et post-natal, avec des doses de 3, 10 ou 30 mg/kg administrées une fois toutes les 2 semaines à partir du jour de gestation (JG) 6 jusqu'au jour post-natal (JPN) 20, les effets indésirables toutes doses confondues incluaient une diminution du poids corporel chez les animaux F1 des deux sexes à la naissance, tout au long de la période de lactation et après le sevrage (JPN 28); une diminution du poids corporel au cours de la période avant l'accouplement (semaines 1 et 2) chez les femelles F1 (nocive uniquement à la dose de 30 mg/kg/dose) et une diminution du poids corporel chez les mâles F1 avant l'accouplement, pendant l'accouplement et après l'accouplement; et des observations rénales microscopiques chez les jeunes animaux F1. En outre, les résultats non nocifs comprenaient un retard de la maturation sexuelle masculine aux doses de 10 et 30 mg/kg. Le retard de croissance et les observations rénales indésirables, dans la génération F1, ont empêché la détermination de la NOAEL pour la toxicité générale et développementale. Cependant, quel que soit le niveau de dose, aucun effet n'ayant été observé sur les indices comportementaux, la fertilité ou les paramètres de la reproduction chez les deux sexes, la NOAEL a été estimée à 30 mg/kg pour les évaluations comportementales, la fertilité et la fonction reproductrice chez les animaux F1. Le luspatercept traverse la barrière placentaire des rates et des lapines gestantes et est excrété dans le lait des rates allaitantes.

Toxicité juvénile

Dans une étude menée chez les rats juvéniles, le luspatercept a été administré du jour (JPN) 7 au JPN 91 à raison de 0, 1, 3 ou 10 mg/kg. Un grand nombre des résultats observés dans les études de toxicité à doses répétées chez les rats adultes se répétaient chez les rats juvéniles. Ces résultats incluaient une glomérulonéphrite dans le rein, une hémorragie/congestion, une nécrose et une minéralisation de la glande surrénale, une minéralisation des muqueuses de l'estomac, un poids cardiaque inférieur et un gonflement des pattes postérieures. Les résultats associés au luspatercept et propres aux jeunes rats comprenaient une atrophie/hypoplasie tubulaire de la médullaire rénale, des retards dans l'âge moyen de maturation sexuelle chez les mâles, des effets sur la performance reproductive (indices d'accouplement plus faibles) et des diminutions non nocives de la densité minérale osseuse chez les rats mâles et femelles. Les effets sur la performance reproductive ont été observés après une période de récupération de plus de 3 mois, suggérant un effet permanent. Bien que la réversibilité de l'atrophie/hypoplasie tubulaire n'ait pas été examinée, ces effets sont aussi considérés comme irréversibles. Des effets indésirables au niveau des reins et des organes reproducteurs ont été observés à des niveaux d'exposition cliniquement pertinents ainsi qu'à la dose la plus faible testée. Par conséquent, une NOAEL n'a pas été fixée. En outre, des hémopathies malignes ont été observées chez 3 des 44 rats examinés dans le groupe recevant la dose la plus élevée (10 mg/kg). Ces observations sont toutes considérées comme des risques potentiels pour les enfants et les adolescents.

Incompatibilités

Ce médicament ne peut être mélangé qu'aux médicaments mentionnés sous « Remarques particulières ».

Stabilité

Flacon non ouvert

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur le récipient.

Après reconstitution

Lorsque conservé dans l'emballage d'origine, la stabilité chimique et physique du médicament reconstitué a été démontrée jusqu'à 8 heures à température ambiante (≤25 °C) ou jusqu'à 24 heures entre 2 °C et 8 °C.

Pour des raisons microbiologiques, le médicament doit être utilisé immédiatement. Si la solution n'est pas utilisée immédiatement, le délai d'utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l'utilisateur, mais l'entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2 et 8 °C.

Ne pas congeler la solution reconstituée.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler.

Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière.

Pour les conditions de conservation du médicament après reconstitution, voir «Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Reblozyl doit être reconstitué avec précaution avant l'administration. Ne pas agiter vigoureusement.

Reconstitution du médicament

Reblozyl est fourni sous forme de poudre lyophilisée pour reconstitution avant utilisation. Seule de l'eau pour préparations injectables (eau PPI) doit être utilisée pour la reconstitution de Reblozyl.

Le nombre approprié de flacons de Reblozyl doit être reconstitué pour atteindre la dose désirée. Une seringue graduée adaptée doit être utilisée pour la reconstitution afin de garantir un dosage exact.

Les étapes suivantes doivent être suivies pour la reconstitution:

1.Enlever la capsule colorée du flacon et nettoyer son bouchon avec un tampon imbibé d'alcool.

2.Reblozyl 25 mg poudre pour solution injectable

Ajouter 0,68 ml d'eau PPI dans le flacon au moyen d'une seringue graduée adaptée et d'une aiguille, en orientant le liquide directement sur la poudre lyophilisée. Laisser reposer une minute. Chaque flacon unidose de 25 mg donne au moins 0,5 ml de luspatercept 50 mg/ml.

Reblozyl 75 mg poudre pour solution injectable

Ajouter 1,6 ml d'eau PPI dans le flacon au moyen d'une seringue graduée adaptée et d'une aiguille, en orientant le liquide directement sur la poudre lyophilisée. Laisser reposer une minute. Chaque flacon unidose de 75 mg donne au moins 1,5 ml de luspatercept 50 mg/ml.

3.Jeter l'aiguille et la seringue utilisées pour la reconstitution. Ne pas les utiliser pour l'injection sous-cutanée.

4.Agiter délicatement le flacon dans un mouvement circulaire pendant 30 secondes. Arrêter ensuite le mouvement oscillant et laisser reposer le flacon en position verticale pendant 30 secondes.

5.Vérifier que toute la poudre a bien été dissoute dans la solution. S'il reste de la poudre non dissoute, répéter l'étape 4 jusqu'à dissolution complète de la poudre.

6.Retourner le flacon et l'agiter doucement dans cette position pendant 30 secondes. Retourner le flacon en position verticale et laisser reposer pendant 30 secondes.

7.Répéter sept fois l'étape 6 pour garantir la reconstitution complète du produit, y compris sur les parois du flacon.

8.Inspecter visuellement la solution reconstituée avant administration. Lorsque correctement mélangée, la solution reconstituée de Reblozyl est incolore à légèrement jaune, transparente à légèrement opalescente, sans particules flottantes ou étrangères visibles. Ne pas utiliser la solution si du produit non dissout ou des particules flottantes ou étrangères sont visibles.

9.Si la solution reconstituée n'est pas utilisée immédiatement, voir «Stabilité» pour les conditions de conservation.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale.

69592 (Swissmedic).

REBLOZYL subst seche 25 mg 1x25mg pce [A]

REBLOZYL subst seche 75 mg 1x75mg pce [A]

Bristol-Myers Squibb SA, Steinhausen

Octobre 2025