Principes actifs

Serplulimab (produit par génie génétique à l’aide de cellules CHO [ovaire de hamster chinois]).

Excipients

Acide citrique monohydraté (E330), citrate de sodium dihydraté (E331), mannitol (E421), chlorure de sodium, polysorbate 80 (E433), eau pour préparations injectables.

Chaque flacon de 10 ml contient 22,5 mg de sodium.

HETRONIFLY 10 mg/ml, solution à diluer pour perfusion IV. Un flacon de 10 ml de solution à diluer contient 100 mg de serplulimab (concentration 10 mg/ml).

Le serplulimab est un anticorps humanisé (isotype IgG4/kappa avec une modification de la séquence stabilisatrice dans la région charnière) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois par la technologie de l’ADN recombinant.

HETRONIFLY, en association avec le carboplatine et l’étoposide, est indiqué dans le traitement de première intention des patients adultes atteints d’un cancer bronchique à petites cellules de stade étendu (CPPC-SE).

Le traitement doit être instauré et supervisé par un médecin expérimenté dans le traitement du cancer.

Afin d’assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Posologie

La dose de serplulimab recommandée est de 4,5 mg/kg de poids corporel toutes les 3 semaines jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

Interruption ou arrêt de l’administration (voir également «Mises en garde et précautions»)

Il n’est pas recommandé d’augmenter ou de réduire la dose d’HETRONIFLY. Une interruption ou un arrêt de l’administration peut être nécessaire en fonction de la sécurité et de la tolérance individuelles. Une interruption de l’administration pour des raisons de tolérance est acceptable pendant une durée maximale de 12 semaines (voir «Mises en garde et précautions»).

La prise en charge recommandée des effets indésirables à médiation immunitaire est décrite dans le Tableau 1.

Tableau 1. Ajustements du traitement recommandés

Remarque: les grades de toxicité sont établis selon les critères du National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events Version 5.0 (NCI-CTCAE v5.0).

#: Le serplulimab doit être arrêté définitivement en cas de récidive d’un effet indésirable à médiation immunitaire de grade 3, et en cas d’effet indésirable à médiation immunitaire de grade 4, à l’exception des endocrinopathies contrôlées par des hormones de substitution (voir «Mises en garde et précautions» et «Effets indésirables»).

†: ALT: alanine aminotransférase; AST: aspartate aminotransférase; LSN: limite supérieure de la normale.

*: La sécurité d’un second traitement par le serplulimab chez les patients ayant présenté une myocardite à médiation immunitaire n’est pas clairement établie.

Instructions posologiques particulières

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1 à 1,5 × la LSN et AST quelconque). Il n’existe pas de données suffisantes chez les patients présentant une insuffisance hépatique modéréé (bilirubine > 1,5 à 3 × LSN et AST quelconque) et aucune donnée n’est disponible chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 × LSN et AST quelconque). Aucune recommandation posologique ne peut être fournie pour les patients présentant une insuffisance hépatique modérée ou sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR = 60-89 ml/min) ou modérée (CLCR = 30-59 ml/min). Il n’existe pas de données suffisantes et aucune recommandation posologique ne peut être fournie chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère (CLCR = 15-29 ml/min) (voir «Pharmacocinétique»).

Patients âgés

Aucun ajustement de la dose n’est nécessaire chez les patients âgés (≥ 65 ans) (voir «Pharmacodynamique» et «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

L’utilisation d’HETRONIFLY n’est pas autorisée au sein de la population pédiatrique.

Mode d’administration

HETRONIFLY est administré par voie intraveineuse.

Le débit de perfusion initial doit être réglé à 100 ml par heure. Si la première perfusion est bien tolérée, toutes les perfusions suivantes peuvent être raccourcies à 30 minutes (± 10 minutes).

Lorsqu’il est administré en association avec une chimiothérapie, HETRONIFLY doit être administré en premier lieu, suivi de la chimiothérapie le même jour. Des poches de perfusion distinctes doivent être utilisées pour chaque perfusion.

HETRONIFLY ne doit pas être administré en injection rapide ou sous forme de bolus intraveineux.

La dose totale d’HETRONIFLY nécessaire doit être diluée dans une solution injectable de chlorure de sodium à 0,9 % (9 mg/ml) (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Pour les instructions concernant la dilution et la manipulation du médicament avant l’administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Hypersensibilité au principe actif ou à l’un des autres composants mentionnés à la rubrique «Composition».

Effets indésirables à médiation immunitaire

Des effets indésirables à médiation immunitaire, y compris des cas graves et mortels, sont survenus chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). La plupart des effets indésirables à médiation immunitaire survenus pendant le traitement étaient réversibles et pouvaient être contrôlés par l’interruption du traitement, l’administration de corticostéroïdes et/ou des soins de support (voir «Posologie/Mode d’emploi»). Des effets indésirables à médiation immunitaire ont également été observés jusqu’à 3,6 mois après la dernière dose. Des effets indésirables à médiation immunitaire peuvent toucher plusieurs systèmes d’organes simultanément.

En cas de suspicion d’effets indésirables à médiation immunitaire, il convient de procéder à une évaluation adéquate afin de confirmer l’étiologie ou d’exclure d’autres causes. En fonction de la sévérité de l’effet indésirable, le traitement doit être interrompu et un corticostéroïde doit être administré. Pour la plupart des effets indésirables à médiation immunitaire de grade 2 et certains effets indésirables à médiation immunitaire spécifiques de grade 3 ou 4, l’administration doit être interrompue jusqu’à la disparition des effets ou l’amélioration jusqu’au grade 1. Le serplulimab doit être arrêté définitivement en cas d’effets indésirables à médiation immunitaire de grade 4 et de certains effets indésirables à médiation immunitaire spécifiques de grade 3. Pour les effets indésirables de grade 3 et 4 et certains effets indésirables spécifiques de grade 2 (p. ex.: pneumonite à médiation immunitaire, myocardite à médiation immunitaire), des corticostéroïdes (1-2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent) et d’autres traitements symptomatiques doivent être administrés en fonction des symptômes cliniques jusqu’à la disparition des effets ou l’amélioration jusqu’au grade 1. Dès l’amélioration au grade ≤ 1, une diminution des corticostéroïdes doit être initiée et poursuivie pendant au moins 1 mois. Une diminution rapide peut entraîner une aggravation ou une réapparition de l’effet indésirable. Une thérapie immunosuppressive non corticostéroïde (p. ex.: infliximab) doit être envisagée en cas d’aggravation ou d’absence d’amélioration malgré l’utilisation de corticostéroïdes.

Pneumonite à médiation immunitaire

Des pneumonites à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, ont été rapportées chez des patients recevant HETRONIFLY (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et les symptômes d’une pneumonite à médiation immunitaire, tels que des changements radiographiques (p. ex.: opacités focales, filtrats inégaux), une dyspnée et une hypoxie. En cas de suspicion de pneumonite à médiation immunitaire, des examens radiologiques doivent être réalisés pour exclure d’autres causes. Pour des informations sur les ajustements du traitement, voir «Posologie/Mode d’emploi».

Colite à médiation immunitaire

Des cas de colite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes et les symptômes d’une colite à médiation immunitaire, tels que des douleurs abdominales, des diarrhées, des mucosités ou du sang dans les selles. Les infections et autres étiologies liées à la maladie doivent être exclues. Pour des informations sur les ajustements du traitement, voir «Posologie/Mode d’emploi». Le risque potentiel de perforation gastro-intestinale doit être pris en considération et confirmé par imagerie radiographique et/ou endoscopie si nécessaire.

Hépatite à médiation immunitaire

Des cas d’hépatite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés périodiquement (tous les mois) afin de détecter tout changement au niveau de la fonction hépatique ainsi que les signes et symptômes cliniques d’une hépatite à médiation immunitaire, tels que des augmentations de niveaux de transaminases et de bilirubine totale. Les infections et autres étiologies liées à la maladie doivent être exclues. La fréquence des tests de la fonction hépatique doit être accrue en cas d’hépatite à médiation immunitaire. Pour du traitement, voir «Posologie/Mode d’emploi».

Néphrite à médiation immunitaire et insuffisance rénale

Des cas de néphrite à médiation immunitaire et d’insuffisance rénale ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés périodiquement (tous les mois) afin de détecter tout changement au niveau de la fonction rénale ainsi que les signes et symptômes cliniques d’une néphrite à médiation immunitaire et d’une insuffisance rénale. La fréquence des tests de la fonction rénale doit être accrue en cas de néphrite à médiation immunitaire. La plupart des patients présentent des augmentations asymptomatiques de la créatinine sérique. Toute autre étiologie liée à la maladie doit être exclue. Pour des informations sur les ajustements du traitement, voir «Posologie/Mode d’emploi».

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Maladies thyroïdiennes

Des maladies thyroïdiennes, y compris l’hyperthyroïdie, l’hypothyroïdie et la thyroïdite, ont été rapportées chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés afin de détecter tout changement au niveau de la fonction thyroïdienne et tout signe ou symptôme clinique de maladies thyroïdiennes. En cas d’hypothyroïdie symptomatique de grade 2 ou 3, le serplulimab doit être interrompu et un traitement de substitution en hormones thyroïdiennes doit être instauré si nécessaire. En cas d’hyperthyroïdie symptomatique de grade 2 ou 3, le serplulimab doit être interrompu et un traitement avec un médicament antithyroïdien doit être instauré si nécessaire. En cas de suspicion de thyroïdite aiguë, il convient d’interrompre l’administration du serplulimab et d’instaurer un traitement hormonal. Le traitement peut être repris lorsque les symptômes de l’hypothyroïdie ou de l’hyperthyroïdie sont contrôlés et que la fonction thyroïdienne est améliorée. En cas d’hyperthyroïdie ou d’hypothyroïdie menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La fonction thyroïdienne doit être surveillée en permanence afin d’assurer une substitution hormonale appropriée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Troubles hypophysaires

Des cas d’hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes et les symptômes d’hypophysite, et les autres causes doivent être exclues. En cas d’hypophysite symptomatique de grade 2 ou 3, le serplulimab doit être interrompu et un traitement de substitution hormonale doit être instauré si nécessaire. En cas de suspicion d’hypophysite aiguë, des corticostéroïdes doivent être administrés. En cas d’hypophysite de grade 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Insuffisance surrénale

Des cas d’insuffisance surrénale ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour en détecter les signes et les symptômes, et les autres causes doivent être exclues. En cas d’insuffisance surrénale de grade 2, le serplulimab doit être interrompu et un traitement de substitution hormonale doit être instauré si nécessaire. En cas d’insuffisance surrénale de grade 3 ou 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La fonction de la glande surrénale et les taux d’hormones doivent être surveillés en permanence pour assurer une substitution hormonale appropriée (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Hyperglycémie

Des cas d’hyperglycémie ou de diabète sucré de type 1 ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance de la glycémie ainsi que des signes et des symptômes cliniques associés. Un traitement de substitution à l’insuline doit être mis en place si nécessaire. En cas de diabète sucré de type 1 avec un mauvais contrôle de la glycémie, le serplulimab doit être interrompu et un traitement de substitution à l’insuline doit être mis en place jusqu’à ce que les symptômes s’améliorent. En cas de diabète sucré de type 1 de grade 4 menaçant le pronostic vital, le serplulimab doit être arrêté définitivement. La glycémie doit être surveillée en permanence afin d’assurer un remplacement approprié de l’insuline (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Réactions cutanées indésirables à médiation immunitaire

Des réactions cutanées indésirables à médiation immunitaire ont été rapportées chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). En cas d’exanthème de grade 1 ou 2, le serplulimab peut être poursuivi et un traitement symptomatique ou des corticostéroïdes locaux peuvent être administrés. En cas d’exanthème de grade 3, le serplulimab doit être interrompu et un traitement symptomatique ou des corticostéroïdes locaux doivent être administrés. En cas d’exanthème de grade 4, de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) ou de nécrolyse épidermique toxique (NET), le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Pancréatite à médiation immunitaire

Des cas de pancréatite à médiation immunitaire, y compris avec une augmentation des taux sériques d’amylase et de lipase et des cas mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l’objet d’une surveillance des variations de la lipase et de l’amylase sériques (au début du traitement, périodiquement pendant le traitement et selon les indications de l’évaluation clinique), ainsi que des signes et des symptômes cliniques de pancréatite. Le serplulimab doit être interrompu en cas d’augmentation de grade 3 ou 4 des taux sériques d’amylase ou de lipase, et de pancréatite de grade 2 ou 3. En cas de pancréatite de grade 4 ou de pancréatite récurrente de grade quelconque, le serplulimab doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Myocardite à médiation immunitaire

Des cas de myocardite à médiation immunitaire, y compris des cas mortels, ont été rapportés chez des patients recevant du serplulimab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent être surveillés pour détecter les signes cliniques et les symptômes de myocardite. En cas de suspicion de myocardite à médiation immunitaire, des analyses des enzymes myocardiques doivent être effectuées et les autres causes doivent être exclues. En cas de myocardite de grade 2, le serplulimab doit être interrompu et un traitement par corticostéroïdes doit être administré. La sécurité d’une reprise du traitement par serplulimab chez les patients ayant déjà présenté une myocardite à médiation immunitaire n’a pas été clairement établie. Une discussion au sein de l’équipe multidisciplinaire est recommandée avant de reprendre le serplulimab chez les patients ayant déjà eu une myocardite de grade 2. La décision doit être basée sur différents facteurs cliniques, tels que le degré de récupération cardiaque, la réponse oncologique au traitement, la disponibilité d’autres traitements oncologiques et le pronostic. En cas de myocardite de grade 3 ou 4, le serplulimab doit être arrêté définitivement et un traitement par corticostéroïdes doit être instauré. En cas de diagnostic établi de myocardite, le serplulimab doit être interrompu ou arrêté définitivement. Les enzymes myocardiques et la fonction cardiaque doivent être étroitement surveillées en cas de myocardite, quelle que soit sa gravité (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Uvéite à médiation immunitaire

Si une uvéite et d’autres effets indésirables à médiation immunitaire surviennent en même temps, tels que le syndrome de Vogt-Koyanagi-Harada, des corticostéroïdes systémiques doivent être administrés afin d’éviter une cécité permanente.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

Compte tenu du mécanisme d’action du serplulimab, d’autres potentiels effets indésirables à médiation immunitaire peuvent survenir. Les effets indésirables à médiation immunitaire suivants, mortels ou menaçant le pronostic vital, ont été observés chez des patients traités par le serplulimab lors d’études cliniques portant sur des doses et des types de tumeurs différents: thrombocytopénie, syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde et encéphalite à médiation immunitaire (voir «Effets indésirables»).

En cas de suspicion d’autres effets indésirables à médiation immunitaire, une évaluation adéquate doit être effectuée pour confirmer l’étiologie et exclure les autres causes. Selon la sévérité des effets indésirables, le serplulimab doit être interrompu en cas d’effets indésirables à médiation immunitaire de grade 2 ou 3 et survenant pour la première fois. En cas d’effets indésirables à médiation immunitaire de grade 3 récurrents (à l’exception des endocrinopathies) et d’effets indésirables à médiation immunitaire de grade 4, le serplulimab doit être arrêté définitivement. Un traitement par corticostéroïdes peut être instauré si cela est cliniquement indiqué (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion ont été rapportées chez des patients recevant du serplulimab. Les patients doivent être surveillés pour déceler les signes cliniques et les symptômes des réactions liées à la perfusion. Les patients présentant des réactions liées à la perfusion de grade 1 peuvent poursuivre le traitement sous surveillance étroite. Le débit de perfusion doit être réduit ou le traitement doit être interrompu chez les patients présentant des réactions liées à la perfusion de grade 2. Des antipyrétiques et des antihistaminiques peuvent être envisagés si nécessaire. Le traitement par le serplulimab peut être repris sous surveillance étroite lorsque les réactions liées à la perfusion de grade 2 sont contrôlées. En cas de réactions liées à la perfusion de grade ≥ 3, la perfusion doit être immédiatement arrêtée, le traitement doit être définitivement arrêté et un traitement approprié doit être administré (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Patients exclus des études cliniques

Les patients présentant les affections suivantes ont été exclus des études cliniques: antécédents de maladie auto-immune active ou antérieurement documentée, patients atteints de tuberculose active, d’hépatite B ou C, ou d’infection par le VIH ou patients ayant reçu un vaccin vivant atténué dans les 28 jours précédant l’administration du serplulimab, patients présentant une infection active nécessitant un traitement anti-infectieux systémique dans les 14 jours précédant la première dose, patients ayant des antécédents de pneumonite ou de maladie pulmonaire interstitielle active, patients présentant des métastases cérébrales actives, des antécédents de maladie cardiovasculaire importante (p. ex.: infarctus du myocarde au cours des six derniers mois), des antécédents d’hypersensibilité à un autre anticorps monoclonal, patients ayant reçu des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les deux semaines précédant le traitement par le serplulimab.

Sodium

Ce médicament contient 22,5 mg de sodium par flacon de 10 ml, ce qui équivaut à 1,1 % de l’apport alimentaire quotidien maximal recommandé par l’OMS de 2 g de sodium par adulte.

Carte patient

Le médecin prescripteur doit discuter des risques du traitement par le serplulimab avec le patient. Le patient recevra une carte patient avec chaque ordonnance.

Aucune étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. Les anticorps monoclonaux n’étant pas métabolisés par les enzymes du cytochrome P450 (CYP) ou par d’autres enzymes métabolisant les médicaments, l’inhibition ou l’induction de ces enzymes par les médicaments administrés conjointement ne devrait pas affecter la pharmacocinétique du serplulimab.

L’utilisation de corticostéroïdes systémiques ou d’immunosuppresseurs avant le début du traitement par le serplulimab doit être évitée en raison de leur interférence potentielle avec l’activité pharmacodynamique et l’efficacité. Cependant, des corticostéroïdes systémiques ou d’autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés pour traiter les effets indésirables à médiation immunitaire après le début du traitement par le serplulimab (voir «Mises en garde et précautions»).

Femmes en âge de procréer/contraception

Les femmes en âge de procréer doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 6 mois après la dernière dose de serplulimab.

Grossesse

Il n’existe pas de données sur l’utilisation du serplulimab chez les femmes enceintes. Des études chez l’animal ont montré que l’inhibition de la voie de signalisation PD-1 entraîne une toxicité embryofoetale (voir «Données précliniques»). L’IgG humaine est connue pour traverser la barrière placentaire. Le serplulimab étant une IgG4, il existe un risque potentiel de transmission de la mère au fœtus en développement. Le serplulimab n’est pas recommandé pendant la grossesse et chez les femmes en âge de procréer qui n’utilisent pas de contraception efficace.

Allaitement

On ne sait pas si le serplulimab est excrété dans le lait maternel. On sait que les IgG humaines sont excrétées dans le lait maternel au cours des premiers jours suivant la naissance, et que leur concentration peut diminuer; par conséquent, un risque pour le nourrisson allaité ne peut être exclu au cours de cette période. Par la suite, le serplulimab pourrait être utilisé pendant l’allaitement si cela s’avère cliniquement nécessaire.

Fertilité

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer la fertilité. Par conséquent, l’effet du serplulimab sur la fertilité masculine et féminine n’est pas connu.

Le serplulimab a une légère influence sur l’aptitude à la conduite ou l’utilisation de machines. En raison d’effets indésirables potentiels, tels que la fatigue (voir «Effets indésirables»), les patients doivent être invités à faire preuve de prudence lorsqu’ils conduisent des véhicules ou utilisent des machines, jusqu’à ce qu’ils soient certains que le serplulimab n’a pas d’effets indésirables sur eux.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité du serplulimab en association avec la chimiothérapie est basée sur les données de 389 patients atteints de CPPC-SE. Les effets indésirables les plus fréquemment observés étaient la neutropénie (82,8 %), la leucopénie (74,0 %), l’anémie (72,8 %), la thrombocytopénie (56,0 %), l’alopécie (54,2 %), les nausées (36,2 %), l’hyperlipidémie (32,1 %), la diminution de l’appétit (28,3 %), l’hypoprotéinémie (25,4 %) et l’hyponatrémie (25,4 %).

Les effets indésirables de grade ≥ 3 les plus fréquemment observés étaient la neutropénie (65,3 %), la leucopénie (33,7 %), la thrombocytopénie (23,1 %), l’anémie (19,8 %), l’hyponatrémie (10,0 %) et la lymphopénie (5,1 %).

Les effets indésirables graves les plus fréquemment observés étaient la thrombocytopénie (9,3 %), la neutropénie (7,7 %), la leucopénie (6,7 %), la pneumonie (3,3 %) et l’hyperglycémie ou le diabète sucré de type 1 (2,3 %).

Les effets indésirables à médiation immunitaire les plus fréquemment observés étaient l’hypothyroïdie (13,1 %), l’hyperthyroïdie (10,8 %), les réactions cutanées indésirables à médiation immunitaire (7,5 %), les anomalies de la fonction hépatique (4,1 %), une maladie pulmonaire à médiation immunitaire (3,1 %), l’anémie (2,8 %), un malaise (2,1 %), l’hyperglycémie ou le diabète sucré de type 1 (1,8 %), la colite à médiation immunitaire (1,8 %) et la diminution de la numération plaquettaire (1,5 %).

Le serplulimab a dû être arrêté en raison de réactions indésirables chez 5,4 % des patients.

Liste tabulée des effets indésirables

Les effets indésirables signalés au cours des études cliniques et après la mise sur le marché sont rangés par classe de système d’organes et par fréquence (voir Tableau 2). Sauf indication contraire, les fréquences des effets indésirables sont basées sur les fréquences de tous les évènements indésirables identifiées dans l’étude ASTRUM-005, dans laquelle 389 patients ont été traités par le serplulimab en association avec une chimiothérapie pendant une durée médiane de 22 semaines. Voir «Pharmacodynamique» pour des informations sur les principales caractéristiques des patients dans l’étude clinique pivot.

Les fréquences des effets indésirables sont définies comme suit: très fréquents (≥ 1/10); fréquents (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnels (≥ 1/1000 à < 1/100); rares (≥ 1/10 000 à < 1/1000); très rares (< 1/10 000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Dans chaque catégorie de fréquence, les effets indésirables sont présentés par ordre décroissant de gravité.

Tableau 2. Effets indésirables chez les patients traités avec HETRONIFLY* dans l’étude ASTRUM-005

Les termes suivants représentent un groupe d’événements liés qui décrivent un état pathologique plutôt qu’un événement unique:

a.Comprend la pneumonie, la pneumonie fongique.

b.Comprend les infections des voies urinaires et la bactériurie asymptomatique.

c.Comprend les infections des voies respiratoires supérieures, la pharyngoamygdalite, l’amygdalite.

d.Comprend le temps de céphaline activée allongé, le temps de céphaline activée, le temps de céphaline activée diminué, la diminution du rapport international normalisé, l’augmentation du taux de prothrombine.

e.Comprend l’hypersensibilité aux médicaments, les réactions liées à la perfusion.

f.Comprend l’hypothyroïdie, la TSH sanguine augmentée, la diminution de la thyroxine libre, l’hypothyroïdie centrale, la diminution de la tri-iodothyronine.

g.Comprend l’hyperglycémie, le diabète sucré de type 1, l’acidocétose diabétique, l’augmentation du taux de corps cétoniques dans le sang, l’altération de la tolérance au glucose, l’acidocétose.

h.Comprend la TSH sanguine diminuée, l’augmentation de la tri-iodothyronine, les anticorps anti-thyroïdes positifs, l’augmentation de la thyroglobuline, l’augmentation de la thyroxine.

i.Comprend les troubles de la thyroïde, la thyroïdite.

j.Comprend l’insuffisance surrénale, la diminution du cortisol.

k.Comprend le syndrome de dyshormonémie euthyroïdienne, l’échographie thyroïdienne anormale.

l.Comprend l’augmentation du cortisol, le syndrome de Cushing.

m.Comprend l’hyponatrémie, l’hypocalcémie, l’hypokaliémie, l’hypomagnésémie, l’hypophosphatémie, l’hypochlorémie, l’hyperphosphatémie, l’hyperkaliémie, l’hypermagnésémie, l’hypercalcémie.

n.Comprend la neuropathie périphérique, la neuropathie sensorimotrice périphérique, la neuropathie à médiation immunitaire **.

o.Comprend l’encéphalite à médiation immunitaire, l’encéphalite auto-immune.

p.Comprend les extrasystoles supraventriculaires, la tachycardie supraventriculaire, l’arythmie, les extrasystoles ventriculaires, l’arythmie supraventriculaire, la fibrillation auriculaire, la tachycardie auriculaire, la bradyarythmie, le syndrome de repolarisation précoce, l’arythmie ventriculaire, l’allongement de l’intervalle QT à l’électrocardiogramme, l’anomalie de repolarisation à l’électrocardiogramme, l’anomalie de l’onde T à l’électrocardiogramme.

q.Comprend le bloc auriculo-ventriculaire du premier degré, le bloc de branche droit, l’allongement du temps de conduction auriculaire, le bloc de branche gauche, les troubles de la conduction intraventriculaire.

r.Comprend l’insuffisance cardiaque, l’insuffisance cardiaque aiguë, l’insuffisance ventriculaire gauche.

s.Comprend la cardiomyopathie, la cardiomyopathie métabolique.

t.Comprend la phlébite, la phlébite superficielle.

u.Comprend les maladies pulmonaires à médiation immunitaire, la pneumonite, les maladies pulmonaires interstitielles.

v.Comprend l’hémorragie gastro-intestinale, les troubles gastro-intestinaux, l’hémorragie digestive basse.

w.Comprend l’entérite, l’entérocolite à médiation immunitaire **.

x.Comprend la fonction hépatique anormale, les lésions hépatiques induites par le médicament, les lésions hépatiques, l’hépatite à médiation immunitaire, les troubles hépatiques à médiation immunitaire **, l’insuffisance hépatique **.

y.Comprend l’exanthème (rash), l’exanthème maculopapuleux, l’eczéma, l’exanthème médicamenteux, l’érythème, la toxicité cutanée.

z.Comprend la dermatite auto-immune, la dermatite, la dermatite allergique, la dermatite bulleuse, la dermatite séborrhéique.

aa.Comprend les douleurs dorsales, les myalgies, les douleurs thoraciques musculo-squelettiques, les douleurs rachidiennes, les douleurs cervicales.

bb.Comprend la faiblesse musculaire, les troubles musculo-squelettiques.

cc.Comprend la myosite **, la myosite à médiation immunitaire **.

dd.Comprend les lésions rénales aiguës, l’insuffisance rénale, le dysfonctionnement rénal, les lésions rénales.

ee.Comprend les œdèmes du visage, les œdèmes périphériques, les gonflements périphériques, les gonflements, les gonflements de la face.

** Événement identifié après la mise sur le marché

Description d’effets indésirables spécifiques

Le serplulimab est associé à des effets indésirables à médiation immunitaire. Les données relatives aux effets indésirables à médiation immunitaire suivants sont basées sur les données de 1172 patients ayant reçu le serplulimab en monothérapie (n = 263) ou en association avec d’autres médicaments (n = 909) dans 8 études cliniques.

Maladie pulmonaire à médiation immunitaire

Des cas de maladie pulmonaire à médiation immunitaire ont été observés chez 3,5 % des patients, y compris des maladies pulmonaires de grade 3, 4 ou 5 chez 0,9 %, 0,1 % et 0,3 % des patients, respectivement. Le délai médian d’apparition était de 3,25 mois (intervalle: 0,03-34,53 mois). La durée médiane était de 1,91 mois (intervalle: 0,26-13,34 mois). 1,6 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. Une maladie pulmonaire à médiation immunitaire a conduit à l’arrêt du traitement chez 1,0 % des patients.

Colite à médiation immunitaire

Des cas de colite à médiation immunitaire ont été observés chez 2,4 % des patients, y compris une colite de grade 3 chez 0,6 % des patients et une colite de grade 5 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 3,01 mois (intervalle: 0,03-20,11 mois). La durée médiane était de 0,43 mois (intervalle: 0,03-4,40 mois). 0,5 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. La colite à médiation immunitaire a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,3 % des patients.

Hépatite à médiation immunitaire

Des cas d’hépatite sont survenus chez 0,7 % des patients, dont une hépatite de grade 3 chez 0,3 % des patients, une hépatite de grade 4 chez 0,2 % des patients, et une hépatite de grade 5 chez 0,2 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 2,48 mois (intervalle: 0,43-6,60 mois). La durée médiane était de 0,95 mois (intervalle: 0,53-1,51 mois). 0,2 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. L’hépatite à médiation immunitaire a conduit à l’interruption du traitement chez 0,3 % des patients. Des anomalies de la fonction hépatique ont été observées chez 4,5 % des patients, dont des anomalies de grade 3 chez 1,0 % d‘entre eux. Le délai médian d‘apparition était de 1,51 mois (intervalle: 0,07-29,73 mois). La durée médiane était de 1,41 mois (intervalle: 0,26-17,54 mois). 0,3 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. L‘anomalie de la fonction hépatique a conduit à l‘arrêt du traitement chez 0,3 % des patients.

Néphrite à médiation immunitaire et insuffisance rénale

Des cas de néphrite à médiation immunitaire et d‘insuffisance rénale ont été observés chez 2,4 % des patients, y compris de grade 3 chez 0,3 % des patients et de grade 4 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d‘apparition était de 2,78 mois (intervalle: 0,23-17,28 mois). La durée médiane était de 1,12 mois (intervalle: 0,13-5,32 mois). 0,2 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. La néphrite à médiation immunitaire et l‘insuffisance rénale ont conduit à l‘arrêt du traitement chez 0,2 % des patients.

Endocrinopathies à médiation immunitaire

Hypothyroïdie

Une hypothyroïdie a été observée chez 11,2 % des patients, y compris de grade 3 chez 0,1 % d’entre eux. Le délai médian d’apparition était de 3,84 mois (intervalle: 0,62-34,10 mois). La durée médiane était de 2,76 mois (intervalle: 0,53-7,49 mois). 5,9 % des patients ont reçu une thérapie de remplacement de l’hormone thyroïdienne. Aucun patient n’a arrêté le serplulimab en raison d’une hypothyroïdie.

Hyperthyroïdie

Une hyperthyroïdie est survenue chez 6,3 % des patients, et il n’y a pas eu d’hyperthyroïdie de grade ≥ 3. Le délai médian d’apparition était de 1,79 mois (intervalle: 0,69-31,18 mois). La durée médiane était de 1,41 mois (intervalle: 0,07-4,21 mois). Aucun patient n’a arrêté le serplulimab en raison d’une hyperthyroïdie.

Thyroïdite

Une thyroïdite est survenue chez 0,7 % des patients, et il n’y a pas eu de thyroïdite de grade ≥ 3. Le délai médian d’apparition était de 5,65 mois (intervalle: 1,94-13,50 mois). La durée médiane était de 5,93 mois (intervalle: 0,56-11,30 mois). 0,2 % des patients ont reçu une thérapie de remplacement de l’hormone thyroïdienne. Aucun patient n’a arrêté le serplulimab en raison d’une thyroïdite.

Troubles des glandes surrénales

Des troubles des glandes surrénales ont été observés chez 0,3 % des patients, tous de grade 2. Le délai médian d’apparition était de 5,78 mois (intervalle: 5,75-6,93 mois). Aucun patient n’a arrêté le serplulimab en raison de troubles des glandes surrénales.

Troubles hypophysaires

Des troubles hypophysaires ont été observés chez 0,9 % des patients, dont des troubles de grade 3 chez 0,2 % d’entre eux. Le délai médian d’apparition était de 6,97 mois (intervalle: 1,41-20,53 mois). La durée médiane était de 2,43 mois. 0,3 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. Les troubles hypophysaires ont conduit à l’arrêt du traitement chez 0,2 % des patients.

Diabète sucré de type 1/hyperglycémie

Un diabète sucré de type 1/une hyperglycémie est survenu(e) chez 1,0 % des patients, dont des cas de grade 3 chez 0,5 % des patients et de grade 4 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 4,09 mois (intervalle: 0,69-11,10 mois). La durée médiane était de 2,96 mois. 0,6 % des patients ont reçu un traitement de substitution à l’insuline. Le diabète sucré de type 1/l’hyperglycémie a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,1 % des patients.

Réactions cutanées indésirables à médiation immunitaire

Des réactions cutanées indésirables à médiation immunitaire ont été observées chez 8,7 % des patients, y compris des réactions de grade 3 chez 0,8 % d’entre eux. Le délai médian d’apparition était de 2,10 mois (intervalle: 0,03-30,52 mois). La durée médiane était de 0,82 mois (intervalle: 0,07-12,39 mois). 1,4 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. Les réactions cutanées indésirables à médiation immunitaire ont conduit à l’arrêt du traitement chez 0,4 % des patients.

Pancréatite à médiation immunitaire

Une pancréatite à médiation immunitaire est survenue chez 1,1 % des patients, dont des cas de grade 3 chez 0,3 % des patients, de grade 4 chez 0,2 % des patients et de grade 5 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 2,30 mois (intervalle: 0,23-12,42 mois). La durée médiane était de 0,76 mois (intervalle: 0,16-10,12 mois). 0,2 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. La pancréatite à médiation immunitaire a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,2 % des patients.

Myocardite à médiation immunitaire

Une myocardite à médiation immunitaire est survenue chez 0,6 % des patients, dont des cas de grade 3 chez 0,2 % des patients et de grade 5 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 1,87 mois (intervalle: 0,26-25,36 mois). La durée médiane était de 0,89 mois (intervalle: 0,72-4,57 mois). 0,3 % des patients ont reçu une forte dose de corticostéroïdes. La myocardite à médiation immunitaire a conduit à l’arrêt du traitement chez 0,2 % des patients.

Uvéite à médiation immunitaire

Une uvéite à médiation immunitaire a été observée chez 0,1 % des patients, chaque fois de grade 1. Le délai d’apparition était de 6,90 mois. La durée de l’uvéite à médiation immunitaire était de 1,35 mois. L’événement a été résolu pour le patient.

Autres effets indésirables à médiation immunitaire

D’autres effets indésirables à médiation immunitaire cliniquement significatifs ont été rapportés chez les patients ayant reçu du serplulimab. Des cas graves ou mortels ont été rapportés pour certains de ces effets indésirables.

Affections hématologiques et du système lymphatique

Anémie, leucopénie, thrombocytopénie, neutropénie.

Affections du système nerveux

Vertiges, encéphalite à médiation immunitaire, neuropathie périphérique.

Affections oculaires

Vision floue.

Affections cardiaques / Affections vasculaires

Syndrome coronarien aigu, infarctus du myocarde, insuffisance cardiaque aiguë, cardiotoxicité, augmentation de la troponine.

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales

Dyspnée, bronchopneumopathie chronique obstructive, insuffisance respiratoire.

Affections gastro-intestinales

Ulcération de la bouche, vomissements, proctite.

Troubles généraux et anomalies au site d’administration

Asthénie, fatigue, pyrexie.

Autres

Trouble panique, acouphènes, cholangite aiguë, septicémie, diminution du cortisol, augmentation de la phosphatase alcaline sanguine, déséquilibre électrolytique.

Réactions liées à la perfusion

Des réactions liées à la perfusion sont survenues chez 1,4 % des patients, y compris des cas de grade 3 chez 0,2 % des patients et de grade 4 chez 0,1 % des patients. Le délai médian d’apparition était de 1,02 mois (intervalle: 0,03-9,86 mois). La durée médiane était de 0,07 mois (intervalle: 0,03-0,53 mois). Aucun patient n’a arrêté le serplulimab en raison de réactions liées à la perfusion.

Anomalies de laboratoire

Les proportions de patients ayant connu un changement par rapport à la situation de départ vers une anomalie de laboratoire de grade ≥ 3 étaient les suivantes: 0,6 % pour la diminution du nombre de plaquettes, 0,4 % pour la diminution du nombre de neutrophiles, 0,3 % pour l’augmentation de la créatine phosphokinase sanguine, 0,2 % pour la diminution du nombre de globules blancs, 0,1 % pour l’augmentation de la lactate déshydrogénase sanguine et 0,1 % pour l’augmentation du cholestérol sanguin.

Personnes âgées

Aucune différence globale en termes de sécurité n’a été rapportée entre les patients âgés (≥ 65 ans) et les patients plus jeunes. Les données concernant les patients ≥ 75 ans sont trop limitées pour tirer des conclusions sur cette population.

Annonce d’effets secondaires présumés

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de déceler tout signe ou symptôme d’effets indésirables, et un traitement symptomatique approprié doit être immédiatement mis en place.

Code ATC

L01FF12

Mécanisme d’action

Le serplulimab (HLX10) est un anticorps monoclonal humanisé de type IgG4 qui se lie au récepteur de la mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et bloque son interaction avec les ligands PD-L1 et PD-L2. Le récepteur PD-1 est un régulateur négatif de l’activité des cellules T dont l’implication dans le contrôle des réponses immunitaires des cellules T a été démontrée. La liaison de PD-1 avec les ligands PD-L1 et PD-L2, qui sont exprimés dans les cellules présentatrices d’antigènes et peuvent être exprimés par les tumeurs ou d’autres cellules du micro-environnement tumoral, entraîne l’inhibition de la prolifération des cellules T et de la sécrétion de cytokines. Le serplulimab potentialise les réponses des cellules T, y compris les réponses antitumorales, en bloquant la liaison de PD-1 aux ligands PD-L1 et PD-L2.

Efficacité clinique

L’efficacité du serplulimab en association avec la chimiothérapie (carboplatine plus étoposide) pour le traitement de première ligne du CPPC-SE a été évaluée dans l’étude ASTRUM-005 (NCT04063163), une étude clinique multirégionale de phase 3, randomisée, en double aveugle. Le principal critère d’évaluation de l’efficacité était la survie globale (SG). Les critères secondaires d’évaluation de l’efficacité étaient la survie sans progression (SSP), le taux de réponse objective (TRO) et la durée de la réponse (DDR), tels qu’évalués par un comité d’examen radiologique indépendant (CERI) et le médecin investigateur sur la base de RECIST 1.1.

L’étude incluait des patients adultes (18 ans ou plus) atteints de CPPC-SE (selon le système de stadification du Veterans Administration Lung Study Group [VALG]) qui n’avaient pas encore été traités par thérapie systémique et dont le score de performance ECOG était de 0 ou 1. Les patients ont été exclus s’ils présentaient des métastases actives ou non traitées du système nerveux central, une maladie auto-immune active, ou s’ils avaient suivi un traitement avec des médicaments immunosuppresseurs systémiques dans les 14 jours précédant la première dose.

Au total, 585 patients ont été recrutés et affectés de manière aléatoire (selon un rapport de 2:1) à un groupe de traitement:

Bras A: serplulimab (4,5 mg/kg) + carboplatine (ASC = 5, jusqu’à 750 mg) + étoposide (100 mg/m2) par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles de traitement d’induction suivis d’un traitement d’entretien par le serplulimab (4,5 mg/kg) toutes les 3 semaines; bras B: placebo + carboplatine (ASC = 5, jusqu’à 750 mg) + étoposide (100 mg/m2) par perfusion intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles de traitement d’induction suivis d’un traitement d’entretien par un placebo (4,5 mg/kg) toutes les 3 semaines. L’étoposide a été administré les jours 1, 2 et 3 de chaque cycle. Le carboplatine et l’étoposide ont été administrés jusqu’à la fin des 4 cycles, ou jusqu’à l’apparition d’une progression de la maladie ou d’une toxicité inacceptable, selon la première éventualité. Le serplulimab a été administré jusqu’à progression de la maladie ou toxicité inacceptable.

La randomisation a été stratifiée en fonction du niveau d’expression de PD-L1 (négatif: scores de proportion tumorale [Tumor-Proportion-Scores, TPS] < 1 %, positif: TPS ≥ 1 %, ou non évaluable/non disponible, mesuré par le kit pharmDx PD L1 IHC 22C3), des métastases cérébrales (oui/non) et de l’âge (≥ 65 ans contre < 65 ans).

Les caractéristiques de base étaient équilibrées entre les deux groupes de traitement. Parmi les patients inclus dans l’étude, 68,5 % étaient asiatiques (401 patients) et 31,5 % n’étaient pas asiatiques (184 patients), tous de type caucasien. L’âge médian était de 62 ans (intervalle: 28-83) avec 39,3 % de patients ≥ 65 ans et 1,9 % de patients ≥ 75 ans. 82,2 % des patients étaient des hommes. Le score de performance ECOG de base était de 0 (17,6 %) ou de 1 (82,4 %). 16,9 % des patients étaient PD-L1 positifs (TPS ≥ 1 %). 13,3 % des patients avaient des antécédents de métastases cérébrales.

Au moment de la clôture de l’analyse intermédiaire le 22 octobre 2021 (25 mois après le début de l’étude), lorsque 66 % des événements de SG prédéfinis ont été observés (environ 226 définis, 246 événements de SG réels), les patients avaient une durée de suivi médiane pour la survie de 12,3 mois. Les résultats en termes de SG, de SSP et de TRO de l’analyse intermédiaire sont résumés dans le tableau 3.

Tableau 3. Données d’efficacité lors de l’analyse primaire (date de clôture des données: 22 octobre 2021)

Une analyse actualisée après la levée d’aveugle (après l’analyse primaire) avec une durée de suivi plus longue (médiane: 19,7 mois) a été réalisée à la date de clôture des données du 13 juin 2022, lorsque 100 % des événements de SG prédéfinis ont été observés (environ 342 définis, 363 événements de SG réels). La SG médiane était de 15,8 mois dans le groupe serplulimab et de 11,1 mois dans le groupe placebo. Le hazard ratio stratifié (IC 95 %) était de 0,62 (0,50 / 0,76).

Immunogénicité

L’immunogénicité du serplulimab a été évaluée chez 389 patients traités par le serplulimab à la dose de 4,5 mg/kg toutes les 3 semaines (Q3W) dans le cadre de l’étude ASTRUM-005. Sept patients (1,8 %) présentaient des anticorps anti-médicament (AAM) positifs, et 6 d’entre eux (1,5 %) présentaient des AAM positifs induits par le traitement, définis comme au moins un ADA positif après l’inclusion.

Dans l’étude d’escalade et d’extension de dose HLX10-001, des AAM ont été observés chez 13 des 66 patients (19,7 %).

Aucun anticorps neutralisant n’a été observé dans les deux études principales. Aucune évidence de l’impact des AAM sur la pharmacocinétique, sur l’efficacité, ou sur la sécurité n’a été établie. Cependant, les données sont encore limitées.

La pharmacocinétique du serplulimab a été étudiée dans le cadre d’une analyse pharmacocinétique de population (PCpop) qui a inclus 1144 patients atteints de cancer du poumon (y compris de CPPC-SE) et d’autres types de cancer solide provenant de 8 études. Les patients ont reçu le serplulimab par voie intraveineuse en monothérapie ou en thérapie combinée à des doses de 0,3 à 10 mg/kg Q2W, 4,5 mg/kg Q3W, 200 mg Q2W, 300 mg Q3W et 400 mg Q4W. La pharmacocinétique a été décrite par un modèle à deux compartiments avec une clairance (CL) dépendante du temps. La variabilité interindividuelle (coefficient de variation, CV) de la CL de base et du volume central de distribution (Vc) était de 25,8 % et 15,4 %, respectivement. La concentration résiduelle moyenne (CV) observée à l’état d’équilibre dans l’étude ASTRUM-005 était de 62,5 μg/ml (36,3 %).

Absorption

Le serplulimab est administré par perfusion intraveineuse et est donc immédiatement et complètement biodisponible. Aucune autre voie d’administration n’a été étudiée.

Distribution

Sur la base de l’analyse PCpop, le volume de distribution du serplulimab est d’environ 5,73 l.

Métabolisme

La voie métabolique du serplulimab n’a pas été caractérisée. Le serplulimab devrait être dégradé en petits peptides et en acides aminés par les processus généraux de dégradation des protéines.

Élimination

D’après l’analyse PCpop, la clairance (CL) du serplulimab après la première dose est de 0,225 l/jour. La clairance diminue avec le temps d’un maximum de 30,5 % (CV 26,3 %) avec 106 jours pour atteindre la moitié de l’effet maximal. La demi-vie à l’état d’équilibre est d’environ 24,3 jours.

Linéarité/non-linéarité

Le serplulimab a présenté une pharmacocinétique linéaire dans l’intervalle de doses de 0,3 à 10 mg/kg Q2W (y compris des doses fixes de 200 mg Q2W, 300 mg Q3W et 400 mg Q4W) à la fois après une dose unique et des doses multiples.

Cinétique pour certains groupes de patients

Aucune étude spécifique n’a été réalisée sur des populations particulières. L’analyse PCpop n’a suggéré aucune différence dans la clairance systémique totale du serplulimab en fonction de l’âge (23-83 ans), de l’origine ethnique (n = 247 caucasiens et n = 895 asiatiques) et du score de performance ECOG (0 ou 1). La clairance du serplulimab augmente avec le poids corporel.

Troubles de la fonction hépatique

L’analyse PCpop n’a révélé aucun effet de l’ALT, de l’AST ou de la bilirubine totale sur la CL du serplulimab chez les patients atteints d’insuffisance hépatique légère (bilirubine ≤ LSN et AST > LSN ou bilirubine > 1 à 1,5 × LSN et AST quelconque; n = 176) et modérée (bilirubine > 1,5 à 3 × LSN et AST quelconque; n = 2), et présentant une fonction hépatique normale (bilirubine ≤ LSN et AST ≤ LSN; n = 956). Les données concernant les patients atteints d’insuffisance hépatique modérée sont insuffisantes pour formuler des recommandations sur la posologie. Le serplulimab n’a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (bilirubine > 3 × LSN et AST quelconque) (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Troubles de la fonction rénale

Aucun effet de la créatinine ou de la clairance de la créatinine (CLCR) (Cockcroft-Gault) n’a été constaté sur la CL du serplulimab d’après l’analyse PCpop chez les patients présentant une insuffisance rénale légère (CLCR = 60-89 ml/min; n = 448), modérée (CLCR = 30-59 ml/min; n = 102) et sévère (CLCR = 15-29 ml/min; n = 1), et une fonction rénale normale (CLCR ≥ 90 ml/min, n = 591). Il n’existe pas de données suffisantes chez les patients atteints d’insuffisance rénale sévère pour formuler des recommandations posologiques (voir «Posologie/Mode d’emploi»).

Toxicité en cas d’administration répétée

Dans l’étude de toxicité en administration répétée chez des singes cynomolgus ayant reçu une dose de 100 mg/kg pendant une durée pouvant aller jusqu’à 31 semaines, on a observé une incidence élevée d’infiltration périvasculaire de cellules mononucléaires dans le plexus choroïde du cerveau qui était d’origine médicamenteuse. La dose sans effet nocif observable (NOAEL) dans l’étude de toxicité de 31 semaines était de 50 mg/kg/semaine, ce qui correspondait à une exposition 36 fois supérieure (calculée à l’aide de l’ASC0-t) à l’exposition chez l’homme à la dose de 3 mg/kg toutes les deux semaines.

Toxicité pour la reproduction

Aucune étude de toxicité pour la reproduction n’a été réalisée.

On pense que la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est impliquée dans le maintien de la tolérance du fœtus pendant la grossesse. Dans des modèles murins de grossesse, il a été démontré que le blocage de la signalisation PD-L1 perturbait la tolérance du fœtus et entraînait une augmentation des pertes fœtales.

Deux anticorps monoclonaux anti-PD-L1 ont été évalués chez des singes cynomolgus en termes de toxicité pour la reproduction et le développement et se sont avérés provoquer des mises bas prématurées, des pertes fœtales et des morts néonatales prématurées lorsqu’ils étaient administrés à des guenons gestantes.

Par conséquent, les risques potentiels liés à l’administration du serplulimab pendant la grossesse incluent une augmentation des taux d’avortement ou de mortinatalité. Sur la base de son mécanisme d’action, l’exposition fœtale au serplulimab peut augmenter le risque de développer des troubles à médiation immunitaire ou d’altérer la réponse immunitaire normale et les troubles à médiation immunitaire qui ont été rapportés chez les souris knock-out PD-1.

Génotoxicité et carcinogénicité

Aucune étude n’a été réalisée pour évaluer le potentiel génotoxique ou carcinogène du serplulimab.

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé à autres médicaments, à l’exception de ceux mentionnés à la rubrique «Remarques concernant la manipulation». HETRONIFLY ne doit pas être perfusé en même temps que d’autres médicaments sur la même voie intraveineuse.

Stabilité

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l’emballage.

Stabilité après ouverture

Solution diluée

Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après la dilution. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, le délai d’utilisation et les conditions de stockage relèvent de la responsabilité de l’utilisateur mais, de manière générale, l’entreposage ne devrait pas dépasser 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. Cette durée d’entreposage de 24 heures peut inclure jusqu’à 6 heures à température ambiante (≤ 25°C). S’ils sont réfrigérés, les flacons et/ou les poches de perfusion doivent être ramenés à température ambiante avant utilisation.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C), dans l’emballage d’origine, à l’abri de la lumière et hors de portée des enfants.

Ne pas congeler. Ne pas agiter.

Remarques concernant la manipulation

Préparation et administration

- Une manipulation aseptique doit être assurée pendant la préparation de la perfusion.

- Ne pas agiter le flacon.

- Ramener le flacon à température ambiante (jusqu’à 25°C).

- Le produit doit être inspecté visuellement afin de déceler d’éventuelles particules ou décolorations avant l’administration. La solution à diluer est une solution incolore à légèrement jaunâtre, claire à légèrement opalescente. Éliminer le flacon si des particules visibles sont observées.

- Contrôler la dose du produit et calculer le volume requis d’HETRONIFLY.

- À l’aide d’une seringue stérile, prélever dans la poche de perfusion cible un volume de solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables correspondant au volume de produit à perfuser. Éliminer le volume prélevé.

- À l’aide d’une seringue, prélever le volume requis d’HETRONIFLY dans le flacon et l’injecter dans la solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) pour préparations injectables afin de préparer une solution diluée avec une concentration finale comprise entre 1,0 et 8,0 mg/ml. Mélanger la solution diluée en retournant délicatement la poche de perfusion.

- Administrer la solution de perfusion par voie intraveineuse en utilisant un filtre intégré ou additionnel de 0,2 à 5,0 μm, stérile, non pyrogène et à faible liaison protéique.

- Régler le débit de perfusion initial à 100 ml par heure (recommandation de 25 gouttes par minute). Le débit de perfusion peut être ajusté en cas de réactions liées à la perfusion (voir «Posologie/Mode d’emploi»). S’il n’y a pas d’effet indésirable lié à la perfusion lors de la première perfusion, la durée de l’administration suivante peut être réduite à 30 minutes (± 10 minutes).

- Pour des raisons microbiologiques, le produit doit être utilisé immédiatement après la dilution. La solution diluée ne doit pas être congelée. Si elle n’est pas utilisée immédiatement, la solution diluée peut être conservée pendant 24 heures à une température comprise entre 2°C et 8°C. Cette durée d’entreposage de 24 heures peut inclure jusqu’à 6 heures à température ambiante (≤ 25°C). S’ils sont réfrigérés, les flacons et/ou les poches de perfusion doivent être ramenés à température ambiante avant utilisation (voir «Stabilité après ouverture»).

- À la fin de la perfusion, la tubulure de perfusion est rincée avec une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9 %) selon la procédure opérationnelle standard de l’hôpital.

- Ne pas administrer d’autres médicaments par la même ligne de perfusion.

- Afin d’améliorer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, le nom commercial et le numéro de lot du produit administré doivent être clairement enregistrés dans le dossier du patient.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation en vigueur.

69906 (Swissmedic)

HETRONIFLY 100 mg/10 ml, konzentrat zur herstellung einer infusionslösung, ev.ep.e.c. [A]

Accord Healthcare AG, 4103 Bottmingen.

Mai 2025