Principes actifs

Téplizumab.

Le téplizumab est un anticorps monoclonal dirigé contre le CD3 (IgG1 kappa humanisé) produit dans des cellules ovariennes de hamster chinois (CHO) par la technologie de l'ADN recombinant.

Excipients

Dinatrii phosphas (E339), Natrii dihydrogenophosphas monohydricus (E339), Polysorbatum 80, Natrii chloridum, Aqua ad iniectabile.

1 flacon contient 7,45 mg de sodium.

Solution à diluer pour perfusion (perfusion intraveineuse; IV).

Solution transparente et incolore.

Chaque flacon de 2 ml contient 2 mg de téplizumab dans 2 ml de solution (1 mg/ml).

Avant l'administration, diluer 2 ml de téplizumab dans une solution de chlorure de sodium à 0,9% pour injection (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Teizeild est indiqué chez les adultes, les adolescents et les enfants à partir de 8 ans atteints de diabète de type 1 (DT1) au stade 2, afin de retarder la progression du DT1 vers le stade 3.

Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Teizeild doit être administré par des professionnels de la santé ayant accès à des soins médicaux appropriés afin de pouvoir prendre en charge d'éventuels effets indésirables graves.

Sélection des patients

Sélectionnez des patients adultes et pédiatriques âgés d'au moins 8 ans pour le traitement par Teizeild, chez lesquels un DT1 de stade 2 a été diagnostiqué.

T1D au stade 2 confirmé par:

- Au moins deux auto-anticorps anti-îlots pancréatiques positifs

- Dysglycémie sans hyperglycémie manifeste

Tests de laboratoire et vaccinations avant le début du traitement

- Avant de commencer le traitement par Teizeild, il convient de réaliser une numération globulaire complète et des tests des enzymes hépatiques.

- L'utilisation de Teizeild n'est pas recommandée chez les patients présentant les conditions suivantes (voir «Mises en garde et précautions»):

- Numération de lymphocytes inférieure à 1,0 × 109 lymphocytes/l

- Hémoglobine inférieure à 100 g/l

- Numération plaquettaire inférieure à 100 x 109 plaquettes/l

- Numération absolue des neutrophiless inférieure à 1,5 x 109 neutrophiles/l

- Taux d'alanine aminotransférase (ALT) ou d'aspartate aminotransférase (AST) supérieurs à deux fois la limite supérieure de la normale (LSN) ou taux de bilirubine supérieurs à une fois et demie la LSN

- Résultats de laboratoire ou preuve clinique d'une infection aiguë par le virus d'Epstein-Barr (EBV) ou le cytomégalovirus (CMV)

- Infections actives graves ou infections chroniques actives, à l'exception des infections cutanées localisées

- Tous les vaccins recommandés pour l'âge du patient doivent être administrés avant le début du traitement par Teizeild (voir «Mises en garde et précautions» pour des instructions détaillées).

Prémédication

La prémédication doit être administrée avant chaque perfusion de Teizeild au cours des 5 premiers jours du traitement, à l'aide des médicaments suivants: (1) un anti-inflammatoire non stéroïdien (AINS) ou du paracétamol, (2) un antihistaminique et (3) éventuellement un antiémétique (voir «Mises en garde et précautions»). Si nécessaire, des doses supplémentaires de prémédication doivent être administrées.

Posologie

Teizeild doit être administré par perfusion intraveineuse (sur une durée d'au moins 30 minutes) à une posologie calculée en fonction de la surface corporelle (SC) (formule de Mosteller), une fois par jour pendant 14 jours consécutifs, comme suit:

- Jour 1: 65 microgrammes/m2

- Jour 2: 125 microgrammes/m2

- Jour 3: 250 microgrammes/m2

- Jour 4: 500 microgrammes/m2

- Jour 5 à 14: 1'030 microgrammes/m2

Dose(s) oubliée(s)

Si une perfusion de Teizeild prévue n'est pas administrée, il convient de poursuivre le traitement en administrant toutes les doses restantes les jours suivants, afin de mener à bien le cycle de traitement de 14 jours.

Interruption du traitement

Selon la gravité des écarts observés dans les valeurs de laboratoire, une interruption temporaire du traitement peut s'avérer nécessaire. Sur la base de l'évaluation clinique, le traitement doit être interrompu en cas de baisse significative de la numération plaquettaire, de la numérotation des neutrophiles ou du taux d'hémoglobine.

L'interruption du traitement ne doit pas dépasser trois jours. Le traitement peut être poursuivi en administrant toutes les doses restantes les jours suivants afin de mener à bien le cycle de traitement de 14 jours (p.ex. si les doses des jours 4 et 5 ont été omises, le traitement peut reprendre le jour 6 avec la dose prévue pour le jour 4).

Le traitement doit être définitivement interrompu dans les cas suivants:

- Taux élevés d'enzymes hépatiques (taux d'ALT ou d'AST supérieurs à 5 fois la LSN) ou taux de bilirubine supérieurs à 3 fois la LSN

- Lymphopénie sévère persistante (< 0,5 × 109 lymphocytes/l, durant une semaine ou plus)

- Diminution cliniquement significative (décision du médecin fondée sur les données individuelles du patient) de la numération plaquettaire, de la numérotation des neutrophiles ou du taux d'hémoglobine pendant 3 jours consécutifs

- Apparition d'une infection grave

Pour plus d'informations, voir «Avertissements et précautions» et «Effets indésirables».

Populations particulières de patients

Patients âgés

Aucun patient âgé (65 ans et plus) n'a participé aux essais cliniques.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité de Teizeild pour les enfants de moins de 8 ans ne sont pas établies.

Patients présentant des troubles de la fonction hépatique

Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance hépatique. Une modification de l'exposition due à un trouble de la fonction hépatique est peu probable, mais la prudence est de mise chez ces patients.

Patients présentant des troubles de la fonction rénale

Aucune étude n'a été menée chez des patients présentant une insuffisance rénale.

Poids corporel

Une posologie basée sur la surface corporelle (SC) est nécessaire pour normaliser l'exposition à Teizeild en fonction du poids corporel (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Mode d'administration

Teizeild doit être administré par perfusion intraveineuse pendant au moins 30 minutes. Il ne faut pas administrer deux doses le même jour.

Pour plus d'informations sur la préparation de Teizeild avant administration, voir «Remarques concernant la manipulation».

Hypersensibilité grave (p.ex. anaphylaxie) au principe actif ou à l'un des autres composants mentionnés dans la rubrique «Excipients».

Syndrome de libération de cytokine:

Un syndrome de libération de cytokine [cytokine release syndrome (CRS)] a été observé lors d'études cliniques chez des patients traités par téplizumab, pendant la phase de traitement et jusqu'à 28 jours après la dernière administration (voir «Effets indésirables»). Les symptômes du CRS comprenaient de la fièvre, des nausées, de la fatigue, des maux de tête, des myalgies, des arthralgies, ainsi qu'une élévation des taux d'ALT, d'AST et de bilirubine totale. Ces symptômes sont généralement apparus au cours des 5 premiers jours du traitement (voir «Effets indésirables»).

Atténuation du CRS:

- Il convient d'administrer des antipyrétiques, des antihistaminiques et/ou des antiémétiques avant le traitement (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

- Il convient de surveiller les taux d'enzymes hépatiques et de bilirubine pendant le traitement, et ce de manière plus fréquente au cours de la première semaine. Le traitement par Teizeild doit être interrompu chez les patients dont les taux d'ALT ou d'AST augmentent de plus de 5 fois la LSN ou dont les taux de bilirubine augmentent de plus de 3 fois la LSN.

- Les symptômes du CRS doivent être traités à l'aide d'antipyrétiques, d'antihistaminiques et/ou d'antiémétiques. En cas d'apparition d'un CRS grave, il convient d'envisager d'interrompre le traitement pendant 1 à 2 jours (les doses restantes devant ensuite être administrées pendant plusieurs jours consécutifs afin de mener à bien le cycle complet de 14 jours). Si le CRS ne s'améliore pas ou si le CRS réapparaît malgré l'interruption, l'arrêt du traitement peut être justifié.

Infections graves

Des infections bactériennes et virales sont survenues chez des patients traités par Teizeild, notamment des gastro-entérites, des cellulites, des pneumonies, des abcès et des septicémies (voir «Effets indésirables»). Une réactivation de l'EBV peut survenir chez les patients traités par Teizeild. Chez les patients présentant des comorbidités les prédisposant à une immunodéficience grave, l'évolution clinique de la réactivation peut s'accompagner d'une aggravation de la gravité de la maladie. L'utilisation de Teizeild n'est pas recommandée chez les patients présentant des infections graves en cours, des signes cliniques ou de laboratoire d'une infection aiguë par l'EBV ou le CMV, ou des infections chroniques autres que des infections cutanées localisées. Il convient de surveiller les patients pendant et après le traitement afin de détecter tout signe ou symptôme d'infection, y compris une réactivation virale. En cas d'apparition d'une infection grave, un traitement approprié doit être instauré et le traitement par Teizeild doit être interrompu.

Lymphopénie

Dans les essais cliniques, 75% des patients traités par téplizumab ont développé une lymphopénie. Chez la plupart des patients ayant présenté une lymphopénie, les taux de lymphocytes ont commencé à remonter après le cinquième jour de traitement et sont revenus aux valeurs antérieures au traitement dans les deux semaines suivant la fin du traitement, sans interruption de la posologie (voir «Effets indésirables»).

Il convient de surveiller la numération des leucocytes pendant la durée du traitement. En cas d'apparition d'une lymphopénie sévère et persistante (< 0,5 x 109 cellules/l, durant une semaine ou plus), le traitement doit être interrompu (voir «Effets indésirables»).

Réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité aiguës, notamment une maladie sérique, un angio-œdème, de l'urticaire, des éruptions cutanées, des vomissements et un bronchospasme, sont survenues chez des patients traités par Teizeild. Des réactions cutanées généralisées et des cas d'anaphylaxie ont été observés chez au moins un patient (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions d'hypersensibilité graves, celles-ci doivent être traitées immédiatement et le traitement par Teizeild doit être interrompu.

Vaccinations

La sécurité d'une vaccination par des vaccins vivants atténués chez les patients traités par Teizeild n'a pas été étudiée. De plus, Teizeild peut altérer la réponse immunitaire à un vaccin et réduire l'efficacité de celui-ci.

- Tous les vaccins recommandés pour l'âge du patient doivent être administrés avant le début du traitement par Teizeild (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

- Les vaccins inactivés ou à ARNm ne sont pas recommandés dans les deux semaines précédant le début du traitement, pendant le traitement et jusqu'à six semaines après la fin du traitement.

- Il est déconseillé d'administrer des vaccins vivants atténués dans les 8 semaines précédant le début du traitement, pendant le traitement et jusqu'à 52 semaines après la fin du traitement.

Surveillance de la glycémie

Il convient de surveiller la glycémie ainsi que les signes et symptômes d'hypoglycémie ou d'hyperglycémie, et de traiter le diabète conformément aux recommandations actuelles.

Autres considérations

Les patients ne doivent pas souffrir de diabète de type 2 (DT2) ni de dysglycémie secondaire due à une cause autre que le diabète de type 1 (p.ex. diabète d'origine médicamenteuse ou chirurgicale, diabète monogénique).

Supports de formation/Consignes de sécurité

Les professionnels de la santé participant à la prise en charge des patients traités par Teizeild doivent connaître les recommandations disponibles concernant l'utilisation sûre de ce médicament et informer les patients des risques potentiels liés à l'utilisation de Teizeild.

- Brochure sur la réduction des risques pour les professionnels de la santé: guide destiné aux professionnels de la santé

- Brochure sur la réduction des risques pour les patients: guide destiné aux patients – mis à la disposition des patients par les professionnels de la santé

Excipients présentant un intérêt particulier

Ce médicament contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par flacon, c'est-à-dire qu'il est essentiellement «sans sodium». Teizeild est administré dans une solution pour perfusion de chlorure de sodium à 0,9% (voir «Remarques concernant la manipulation»).

Aucune étude d'interaction médicamenteuse n'a été menée. Aucune interaction cliniquement significative n'est attendue.

Recommandations d'utilisation chez les femmes en âge de procréer

Les femmes en âge de procréer doivent envisager d'utiliser une méthode contraceptive fiable pendant le traitement et pendant les 30 jours suivant la dernière dose.

Grossesse

Les rapports de cas disponibles issus d'essais cliniques sur le téplizumab ne sont pas suffisants pour mettre en évidence un risque lié au médicament de malformations congénitales graves, de fausses couches ou d'autres effets indésirables chez la mère ou le fœtus.

Les études effectuées chez l'animal ont mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir «Données précliniques»).

Bien qu'aucune donnée ne soit disponible concernant le téplizumab, les anticorps monoclonaux peuvent être activement transportés à travers le placenta, et Teizeild peut provoquer une immunosuppression chez le nourrisson exposé in utero.

Le téplizumab n'est pas recommandé pendant la grossesse ni chez les femmes en âge de procréer qui n'utilisent pas de contraception.

Allaitement

Il n'existe pas de données sur la présence de téplizumab dans le lait maternel, les effets sur la production de lait ou les effets sur l'enfant allaité.

Une étude de toxicité portant sur le développement prénatal et postnatal chez la souris laisse supposer que l'anticorps de substitution était présent dans le lait des souris allaitantes (voir «Données précliniques»).

Étant donné que les IgG maternelles endogènes et les anticorps monoclonaux passent dans le lait maternel, il convient de conseiller aux femmes de ne pas allaiter pendant le traitement par Teizeild et pendant les 30 jours suivant la dernière dose.

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur les effets du téplizumab sur la fertilité. La fertilité et la capacité de reproduction n'ont pas été altérées chez les souris mâles et femelles traitées par un anticorps CD3 de substitution (voir «Données précliniques»).

Aucune étude n'a été menée sur les effets de Teizeild sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Chez les patients ayant pris Teizeild, des cas de fatigue ont été signalés, pouvant avoir une légère incidence sur l'aptitude à la conduite et à l'utilisation de machines.

Pour les autres médicaments utilisés en association avec le téplizumab, se reporter aux notices respectives mises à jour.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables chez les patients traités par téplizumab ont été évalués dans un groupe regroupant des patients adultes et pédiatriques ayant participé à sept essais cliniques contrôlés (une étude chez des patients atteints de DT1 de stade 2 [étude TN-10], cinq études contrôlées par placebo chez des patients récemment diagnostiqués avec un DT1 de stade 3, une étude ouverte contrôlée par le traitement standard avec téplizumab chez des patients récemment diagnostiqués avec un DT1 de stade 3).

La lymphopénie, la leucopénie, la neutropénie, une baisse du taux de bicarbonate sanguin et des éruptions cutanées ont été les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, survenant plus souvent dans le groupe traité par téplizumab que dans le groupe témoin.

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Les effets indésirables survenus chez ≥5% des patients dans l'analyse de sécurité groupée des essais cliniques ou signalés après la mise sur le marché (surveillance post-commercialisation) sont présentés dans le tableau 1. Les effets indésirables sont rangés par classe de système d'organes de la classification MedDRA et par fréquence selon la convention suivante: «très fréquent» (≥1/10), «fréquent» (≥1/100, <1/10), «occasionnel» (≥1/1'000, <1/100), «rare» (≥1/10'000, <1/1'000), «très rare» (<1/10'000), «fréquence inconnue» (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Tableau 1: Effets indésirables survenus chez ≥5% des patients dans l'analyse de sécurité groupée des essais cliniques ou signalés après la mise sur le marché (surveillance post-commercialisation).

* Effets indésirables identifiés après la mise sur le marché.

Description d'effets indésirables spécifiques et informations complémentaires

Syndrome de libération de cytokine (CRS)

Dans l'étude TN-10, un CRS a été signalé chez 2% des patients traités par téplizumab, contre 0% des patients du groupe placebo.

Dans l'ensemble des 7 études cliniques, 65 patients traités par téplizumab ont développé un CRS (6% de l'ensemble des patients traités par téplizumab); 14% des cas de CRS constituaient des effets indésirables graves (voir «Mises en garde et précautions»). Des élévations des transaminases hépatiques ont été observées plus fréquemment chez les patients traités par téplizumab et ayant présenté un CRS.

Infections graves

Dans l'étude TN-10, des infections graves (cellulite, gastro-entérite, pneumonie, infection de la plaie) ont été rapportées chez 9% (4/44) des patients traités par téplizumab, contre 0% (0/32) des patients traités par placebo, à tout moment pendant ou après l'administration de la première dose du traitement à l'étude.

Lymphopénie

Dans l'étude TN-10, une lymphopénie a été rapportée chez 73% des patients traités par téplizumab, contre 6% des patients du groupe placebo. Le nadir moyen du nombre de lymphocytes a été atteint au 5e jour du traitement, suivi d'une récupération et d'un retour à la valeur initiale à la 6e semaine (voir «Mises en garde et précautions»).

Rash cutané et réactions d'hypersensibilité

Des réactions d'hypersensibilité ont été rapportées sous traitement par téplizumab dans l'étude TN-10. Une maladie sérique a été observée chez 2 % (1/44) des patients traités par téplizumab, contre 0% (0/32) des patients du groupe placebo. Le patient ayant développé une maladie sérique présentait des anticorps antinucléaires positifs dans ses antécédents médicaux; cinq jours après l'arrêt du traitement par téplizumab, il a présenté des arthralgies, une élévation de la protéine C-réactive et une baisse des taux de complément C4; la maladie s'est résorbée en l'espace de deux mois et demi.

Dans le groupe de 7 essais cliniques menés auprès de patients:

- Un cas d'anaphylaxie (accompagnée d'hypoxie et d'un bronchospasme) a été observé chez un patient traité par téplizumab et hospitalisé.

- Des angio-œdèmes (périorbitaires et faciaux) ont été observés chez 0,2% des patients traités par téplizumab, contre 0% des patients du groupe témoin.

- Des œdèmes périphériques et généralisés ont été signalés chez 1,2% des patients traités par téplizumab et chez 0,3% des patients du groupe témoin.

- Un rash cutané a été observé chez 36% des patients traités par téplizumab, contre 8% des patients du groupe témoin. La plupart des rash cutanés observés sous traitement par téplizumab n'étaient pas graves et ont disparu spontanément; toutefois, 0,3% (2/1008) des patients traités par téplizumab ont présenté un rash cutané grave, contre 0% (0/356) des patients du groupe placebo.

- Des cas d'urticaire ont été signalé chez 2,7% des patients traités par téplizumab et chez 1,1% des patients du groupe témoin.

Autres effets indésirables

Baisse du taux d'hémoglobine et thrombocytopénie

Dans l'ensemble des 7 essais cliniques, une baisse du taux d'hémoglobine a été rapportée chez 23% des patients traités par téplizumab, contre 16% des patients du groupe placebo, et une thrombocytopénie a été rapportée chez 17% des patients traités par téplizumab, contre 7% des patients du groupe placebo au cours d'un cycle de traitement quelconque. Une amélioration s'est manifestée dans les 2 à 4 semaines suivant le traitement. Dans les essais cliniques, 1,2% des patients traités par téplizumab ont interrompu le traitement en raison d'un taux d'hémoglobine inférieur à 85 g/l (ou d'une baisse de plus de 20 g/l entraînant un taux inférieur à 100 g/l) et 1% ont arrêté le traitement par téplizumab en raison d'une numération plaquettaire inférieure à 50 × 109 plaquettes/l.

Élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine

Une élévation des enzymes hépatiques et de la bilirubine a été observée tant chez les patients traités par Teizeild dans le cadre d'un CRS que chez les patients ne présentant pas de CRS. Lors des analyses de laboratoire, 5,3% des patients traités par Teizeild ont présenté un pic d'ALT supérieur à trois fois la limite supérieure de la normale (LSN), contre 0,6% des patients du groupe témoin. La plupart des élévations des enzymes hépatiques étaient transitoires et ont disparu 1 à 2 semaines après le traitement.

Immunogénicité

L'incidence observée des anticorps anti-médicament (ADA) dépend dans une large mesure de la sensibilité et de la spécificité du test. Les différences entre les méthodes de dosage empêchent toute comparaison significative de l'incidence des anticorps anti-médicament dans les études décrites ci-dessous avec celle observée dans d'autres études, y compris celles portant sur Teizeild ou d'autres produits à base de tépizumab.

Dans l'étude contrôlée par placebo menée chez des patients âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 de stade 2 (étude TN-10) (voir «Propriétés/Effets»), environ 57% des patients traités par téplizumab ont développé des anticorps anti-téplizumab, dont 46% ont développé des anticorps neutralisants. Chez les patients traités par téplizumab qui ont développé des anticorps anti-téplizumab, les éruptions cutanées ont été plus fréquentes (39%) que chez les patients qui n'ont pas développé d'anticorps anti-teplizumab (33%).

Les risques pour la sécurité liés à l'immunogénicité sont faibles, car la plupart des effets indésirables (qui sont temporaires et maîtrisables) semblent être liés au traitement médicamenteux et non à l'immunogénicité.

Sur la base des données disponibles, il n'est pas possible de tirer une conclusion définitive permettant de caractériser les effets de l'ADA sur la pharmacodynamique ou l'efficacité de Teizeild. Un effet des ADA sur la pharmacocinétique ne peut être exclu et sa pertinence clinique est inconnue.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Signes et symptômes

Il n'existe aucune expérience clinique concernant le surdosage de téplizumab.

Traitement

Il n'existe pas d'antidote spécifique connu en cas de surdosage de Teizeild. En cas de prise d'une dose de Teizeild supérieure à la dose recommandée, il convient de surveiller l'apparition de signes ou de symptômes d'effets indésirables chez le patient et de prendre immédiatement toutes les mesures appropriées. Il convient de procéder à un examen clinique.

Code ATC

A10XX01

Classe pharmacothérapeutique: autres antidiabétiques

Mécanisme d'action

Le téplizumab préserve la fonction des cellules bêta en se liant au CD3 (antigène de surface présent sur les lymphocytes T), ce qui retarde la progression du DT1 vers le stade 3 chez les patients au stade 2. Ce mécanisme pourrait impliquer une transmission partielle du signal agoniste et une désactivation des lymphocytes T autoréactifs dirigés contre les cellules bêta pancréatiques. Le téplizumab entraîne une augmentation de la proportion de lymphocytes T régulateurs et de lymphocytes T CD8+ épuisés dans le sang périphérique.

Pharmacodynamique

Des études cliniques ont montré que, pendant le traitement, le téplizumab se lie aux molécules CD3 présentes à la surface des lymphocytes T CD4+ et CD8+, ce qui entraîne l'internalisation du complexe téplizumab/CD3 à partir de la surface des lymphocytes T. Les effets pharmacodynamiques comprennent une lymphopénie sans déplétion des lymphocytes T, avec un nadir observé au 5e jour de l'administration au cours d'un cycle de traitement de 14 jours par téplizumab (voir «Mises en garde et précautions»). La relation entre l'exposition au téplizumab et la réponse au traitement, ainsi que l'évolution dans le temps de la réponse pharmacodynamique, n'ont pas encore été entièrement caractérisées en ce qui concerne la sécurité et l'efficacité du téplizumab.

Efficacité et sécurité cliniques

L'efficacité du téplizumab a été évaluée dans l'étude suivante:

Etude TN-10

Etude randomisée, en double aveugle, basée sur les événements et contrôlée par placebo, menée auprès de 76 patients âgés de 8 à 49 ans atteints de diabète de type 1 (DT1) au stade 2. Le DT1 au stade 2 a été défini par les deux critères suivants:

1.Au moins deux des auto-anticorps anti-îlots pancréatiques suivants:

- Auto-anticorps anti-glutamate décarboxylase 65 (GAD)

- Auto-anticorps anti-insuline (IAA)

- Auto-anticorps anti-antigène 2 associé à l'insulinome (IA-2A)

- Auto-anticorps anti-transporteur du zinc 8 (ZnT8A)

- Auto-anticorps anti-cellules des îlots (ICA)

2.Dysglycémie lors des tests d'hyperglycémie provoquée par voie orale

Dans cette étude, les patients ont été randomisés pour recevoir soit du téplizumab, soit un placebo, administrés une fois par jour par perfusion intraveineuse pendant 14 jours. L'exposition totale des patients du groupe traité par téplizumab était comparable à celle obtenue avec la dose totale recommandée de téplizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Le critère d'efficacité principal de cette étude était le délai entre la randomisation et l'apparition d'un diagnostic de DT1 au stade 3.

Caractéristiques des patients au début de l'étude

Dans cette étude, 45% des patients étaient des femmes et l'âge médian était de 14 ans (72% avaient moins de 18 ans). Les caractéristiques des patients sont présentées dans le tableau 2.

Tableau 2: Caractéristiques liées à l'âge au début de l'étude chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 de stade 2 (étude TN-10)1

1Population en intention de traiter (ITT).

Caractéristiques de la maladie au début de l'étude

Le tableau 3 présente les caractéristiques de la maladie au début de l'étude TN-10.

Tableau 3: Caractéristiques de la maladie au début de l'étude chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 de stade 2 (étude TN-10)

1Population en intention de traiter (ITT) 2Les données glycémiques correspondent aux valeurs de l'«aire sous la courbe de la concentration» (AUC) du test d'hyperglycémie provoquée par voie orale. Abréviations: HbA1c = hémoglobine A1c, ET = écart-type, HLA = antigène leucocytaire humain.

Résultats d'efficacité

Dans l'étude TN-10, un diabète de type 1 de stade 3 a été diagnostiqué chez 20 patients (45%) traités par téplizumab et chez 23 patients (72%) traités par placebo. Un modèle de risque proportionnel de Cox, stratifié en fonction de l'âge et des résultats du test d'hyperglycémie provoquée par voie orale au moment de la randomisation, a montré que le délai médian entre la randomisation et le diagnostic de diabète de type 1 au stade 3 était de 50 mois dans le groupe traité par téplizumab et de 25 mois dans le groupe placebo, soit une différence de 25 mois. Avec une durée médiane de suivi de 51 mois, le traitement par téplizumab a entraîné un retard statistiquement significatif dans l'apparition du diabète de type 1 au stade 3, avec un rapport de risque de 0,41 (IC à 95%: 0,22 à 0,78; p = 0,0066) (Figure 1).

L'étude TN-10 n'avait pas pour objectif d'évaluer s'il existait des différences d'efficacité entre les sous-groupes, en fonction de caractéristiques démographiques ou de l'état initial de la maladie.

Figure 1: Courbe de Kaplan-Meier représentant le délai avant le diagnostic du diabète de type 1 au stade 3 chez les patients adultes et pédiatriques âgés de 8 ans et plus atteints de diabète de type 1 au stade 2, par groupe de traitement (étude TN-10)1

1 Population ITT

Dans le cadre d'un deuxième suivi prolongé de l'étude TN-10, après une durée médiane de suivi de 80,5 mois, 16 patients (36%) traités par téplizumab n'avaient pas reçu de diagnostic de DT1 de stade 3, contre 4 (13%) dans le groupe placebo.

Il ne faut pas s'attendre à ce que des concentrations à l'état d'équilibre du téplizumab soient atteintes au cours du traitement de 14 jours par téplizumab.

Absorption

Il n'existe aucune information sur l'absorption, car le téplizumab est administré par voie intraveineuse.

Distribution

Le volume de distribution central (Vd) du téplizumab était de 2,3 l chez un patient de 60 kg.

Métabolisme

Il est attendu que le téplizumab soit métabolisé en petits peptides par des voies cataboliques.

Élimination

Le téplizumab a présenté une liaison et une élimination saturables. La clairance populaire du téplizumab est de 2,7 l/jour chez un patient de 60 kg.

Cinétique pour certains groupes de patients

Âge

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du téplizumab en fonction de l'âge (8 à 35 ans).

Sexe

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du téplizumab en fonction du sexe biologique.

Origine ethnique

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du téplizumab selon les groupes ethniques (Blancs, Asiatiques).

Poids

La posologie basée sur la SC permet de normaliser l'exposition au téplizumab en fonction du poids corporel.

Patients pédiatriques

Aucune différence cliniquement significative n'a été observée dans la pharmacocinétique du téplizumab chez les patients pédiatriques âgés de 8 ans et plus.

Insuffisance hépatique

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du téplizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique.

Insuffisance rénale

Aucune étude spécifique n'a été menée pour évaluer la pharmacocinétique du téplizumab chez les patients présentant une insuffisance rénale.

Génotoxicité, mutagénicité et cancérogénicité

Aucune étude n'a été menée pour évaluer le potentiel génotoxique, y compris mutagène, du téplizumab. En tant qu'anticorps, le tépizumab ne devrait pas interagir directement avec l'ADN. Aucune étude à long terme n'a été menée pour évaluer le potentiel cancérigène du téplizumab.

Toxicité sur la reproduction

Dans le cadre d'une étude de toxicité sur le développement embryo-fœtal, des souris gravides ont reçu, aux jours de gestation 6, 10 et 14, une injection sous-cutanée d'un anticorps murin de substitution anti-CD3 de souris à des doses de 0, 0,03, 0,3 ou 20 mg/kg. Dans le groupe recevant 20 mg/kg, la toxicité maternelle a entraîné une augmentation des pertes post-implantation.

Dans une étude de toxicité sur le développement prénatal et postnatal menée chez des souris gravides, au cours de laquelle l'anticorps murin de substitution a été administré tous les 3 jours, du 6e jour de gestation au 19e jour d'allaitement, à des doses de 0, 0,3, 3 ou 20 mg/kg, aucune toxicité maternelle ni aucune augmentation de l'incidence des pertes post-implantatoires n'a été observée. Une diminution des populations de lymphocytes T et une augmentation des lymphocytes B, ainsi qu'une diminution de la réponse immunitaire adaptative à l'hémocyanine de la patelle (KLH), ont été observées chez la progéniture aux jours postnataux 35 et 84 à la dose de 20 mg/kg. À forte dose, l'anticorps de substitution était présent dans le sérum des descendants à des concentrations inférieures à 1,5% de celles du sérum maternel. Une tendance à la baisse de la fertilité a été observée chez les descendants de femelles auxquelles l'anticorps murin de substitution avait été administré à une dose de 20 mg/kg.

La fertilité et la capacité de reproduction n'ont pas été altérées chez les souris mâles et femelles ayant reçu un anticorps murin anti-CD3 de substitution, administré par voie sous-cutanée à des doses allant jusqu'à 20 mg/kg.

Incompatibilités

Aucune étude de compatibilité n'ayant été effectuée, Teizeild ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments. Ne pas ajouter d'autres médicaments dans la même voie intraveineuse ni les administrer simultanément. Ce médicament doit être préparé et administré conformément aux instructions figurant dans les rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Remarques concernant la manipulation».

Matériaux incompatibles:

- Poche de perfusion en mélange de copolymère d'éthylène-propylène (EPC), de polypropylène (PP), de polyéthylène (PE) et de polyoléfine (PO)

- Kits de perfusion protégés de la lumière

- Pour les doses de Teizeild < 120 µg: poche en éthylène-acétate de vinyle (EVA)

Stabilité

Flacon non ouvert

3 ans

Le médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Après dilution

Poche à perfusion IV

La stabilité chimique, physique et microbienne après ouverture a été démontrée pendant 6 heures à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la préparation immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de stockage après ouverture et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 6 heures à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

Perfusions à l'aide de seringues

La stabilité chimique, physique et microbienne après ouverture a été démontrée pendant 12 heures de conservation au frais (entre 2 °C et 8 °C), suivies d'une période ne dépassant pas 6 heures à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

D'un point de vue microbiologique, il est recommandé d'utiliser la préparation immédiatement. Si le produit n'est pas utilisé immédiatement, les délais et conditions de stockage après ouverture et avant utilisation relèvent de la responsabilité de l'utilisateur et ne doivent pas dépasser 12 heures au réfrigérateur (entre 2 °C et 8 °C), suivies d'une période ne dépassant pas 6 heures à température ambiante (entre 15 °C et 25 °C).

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8 °C).

Ne pas congeler ni agiter les flacons.

Conserver le flacon dans son emballage pour le protéger de la lumière.

Conserver à la verticale.

Conserver hors de portée des enfants.

Pour les conditions de conservation après dilution du médicament, voir «Stabilité».

Remarques concernant la manipulation

Préparation pour administration intraveineuse

- Teizeild doit être dilué avant utilisation. Une dilution en deux étapes est nécessaire.

- Avant la dilution, il convient de contrôler visuellement l'aspect de Teizeild avant utilisation. Le produit livré est transparent et incolore. Teizeild ne doit pas être utilisé en présence de particules ou si la solution est décolorée.

- Préparez Teizeild dans des conditions aseptiques. Chaque flacon ne doit être utilisé que pour la préparation d'une seule dose.

Étape 1: Première dilution (1:10)

- Préparez 18 ml d'une solution de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%) pour injection dans:

- un flacon en verre stérile

ou

- une poche de perfusion en polychlorure de vinyle (PVC) contenant du phtalate de di-(2-éthylhexyle) (DEHP)

ou

- une seringue stérile (en polypropylène [PP], en polycarbonate [PC] ou en verre)

Retirez le bouchon du flacon – cela marque le début de la préparation (voir «Stabilité»).

Important:

Compte tenu des recommandations posologiques fondées sur la SC (p.ex. > 1,94 m²), deux flacons de Teizeild peuvent être nécessaires entre le 5e et le 14e jour.

Dans ces cas, afin de s'assurer que la dose journalière totale se trouve dans une poche de perfusion ou une seringue:

- Préparez deux solutions de dilution.

- Versez le volume total de la dose calculée dans une poche de perfusion ou une seringue.

- Prélevez 2 ml de Teizeild dans le flacon et ajoutez-les lentement aux 18 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Mélangez délicatement la solution diluée en agitant lentement le flacon ou en secouant la poche de perfusion ou la seringue. Les 20 ml de solution diluée ainsi obtenus contiennent 100 μg/ml de téplizumab.

- Avant le cycle de traitement, calculez la SC du patient à l'aide de la formule de Mosteller.

- La dose est calculée en fonction de la surface corporelle pour chaque jour de traitement (voir «Posologie et mode d'emploi»).

- Calculez le volume de solution de Teizeild à 100 μg/ml (préparée à l'étape 1) qui doit être diluée davantage à l'étape 2.

Exemple du volume de la première dilution (étape 1):

La dose calculée pour le jour 3 est de 250 μg/m2. Avec une SC de 1,25 m2, le volume nécessaire pour la première dilution est le suivant:

Étape 2: Dilution finale

Il existe deux méthodes différentes pour l'administration IV de la dilution finale: perfusion à l'aide d'une poche de perfusion ou d'une pompe à seringue. Utilisez le calcul correspondant en fonction de la méthode choisie.

- Méthode 1: Poche de perfusion pour administration IV:

- À l'aide d'une seringue de taille appropriée (p.ex. 5 ml), prélevez la solution Teizeild diluée nécessaire pour obtenir la dose journalière calculée à partir de la solution à 100 μg/ml (voir étape 1: première dilution, (1:10).

Versez lentement le contenu de la seringue contenant la dose de Teizeild dans une poche de perfusion en PVC contenant du DEHP et 25 ml de solution injectable de chlorure de sodium à 9 mg/ml (0,9%). Agitez délicatement la poche de perfusion pour vous assurer que la solution est bien mélangée. Ne la secouez pas.

- La perfusion doit durer au moins 30 minutes. Le débit de perfusion peut être réduit afin d'améliorer la tolérance du patient.

- Méthode 2: Seringue (en PP, PC ou verre) destinée à la perfusion IV à l'aide d'une pompe à seringue [plage de concentration de Teizeild: 15 μg/ml à 60 μg/ml]:

- Calculez le volume maximal pouvant être administré pour la dose calculée (en fonction du jour de traitement, de la dose et de la SC du patient), en utilisant une concentration minimale en perfusion de 15 μg/ml.

- Calculez le volume de solution saline à ajouter à la seringue de perfusion:

a) Si le volume maximal à administrer calculé est ≤60 ml:

Exemple de dilution finale:

La dose calculée pour le jour 3 est de 250 μg/m2. Pour une SC de 1,25 m2, le volume à administrer est le suivant:

Le volume de solution saline à ajouter à la seringue de perfusion est de:

b) Si le volume maximal à administrer calculé dépasse 60 ml, le volume maximal de perfusion est limité à 60 ml.

- Mesurez le volume requis de solution saline et transférez-le dans la seringue de perfusion.

- À l'aide d'une seringue de taille appropriée (p.ex. 5 ml), prélevez le volume de solution de Teizeild diluée calculé ci-dessus (voir «Volume de la première dilution, 1:10») et ajoutez-le dans la seringue de perfusion.

- Agitez délicatement la seringue de perfusion pour vous assurer que la solution est bien mélangée. Ne la secouez pas.

- Fixez la seringue de perfusion à une pompe à seringue. La pompe à seringue doit permettre des débits faibles, pouvant aller jusqu'à 1 ml/heure.

- Effectuez la perfusion à l'aide de la pompe à seringue – n'actionnez pas la seringue manuellement. Calculez le débit de perfusion (en prévoyant au moins 30 minutes). Le débit maximal de perfusion doit être de 2 ml/min (120 ml/heure au maximum). Le débit réel varie en fonction du volume de perfusion, comme indiqué ci-dessous.

Exemple:

- La perfusion doit durer au moins 30 minutes. Le débit de perfusion peut être réduit afin d'améliorer la tolérance du patient.

Vous trouverez ci-dessous un résumé des calculs effectués pour cet exemple:

Attention:

Ces étapes peuvent également être suivies si un flacon en verre stérile est utilisé pour la dilution à la place d'une seringue (pour la perfusion IV à l'aide d'une pompe à seringue). Il convient de tenir compte d'un volume de trop-plein dans les calculs.

Après dilution:

- Jetez le reste inutilisé de la solution de Teizeild diluée contenue dans la poche de perfusion en PVC contenant du DEHP, dans la seringue ou dans le flacon en verre stérile contenant 100 μg/ml de téplizumab.

- Commencez la perfusion de Teizeild immédiatement après la dilution. Si la solution pour perfusion n'est pas utilisée immédiatement, conservez la solution diluée comme indiqué dans la rubrique «Stabilité».

Élimination

Les médicaments non utilisés et tous les déchets doivent être éliminés conformément à la réglementation locale en vigueur.

70102 (Swissmedic)

TEIZEILD 2 mg/2 ml, solution à diluer pour perfusion, ev.ep.e.c. [A]

sanofi-aventis (suisse) sa, 1214 Vernier/GE

Février 2026