Principes actifs

Thiosulfate de sodium sous forme de sel anhydre

Excipients

Acide borique (E284), hydroxyde de sodium (pour l’ajustement du pH), acide chlorhydrique (pour l’ajustement du pH), eau pour préparations injectables

Chaque ml de solution pour perfusion contient 0,25 mg d’acide borique et 23 mg de sodium.

Solution pour perfusion

La solution pour perfusion est une solution claire et incolore, essentiellement exempte de particules, avec un pH de 7,7 à 9,0 et une osmolalité de 980 à 1200 mOsm/kg.

Chaque flacon de 100 ml contient 8 g de thiosulfate de sodium sous forme de sel anhydre.

Chaque ml de solution pour perfusion contient 80 mg de thiosulfate de sodium.

Pedmarqsi est indiqué pour la prévention de l’ototoxicité induite par la chimiothérapie à base de

cisplatine chez les patients âgés de 1 mois à 18 ans atteints de tumeurs solides localisées et non

métastatiques.

Pedmarqsi est réservé uniquement à un usage hospitalier, sous la surveillance d’un médecin dûment qualifié.

Posologie

La dose recommandée de thiosulfate de sodium pour la prévention de l’ototoxicité induite par le

cisplatine est basée sur le poids et normalisée à la surface corporelle selon le tableau ci-dessous:

Tableau 1. Dose recommandée de thiosulfate de sodium pour perfusion intraveineuse

Le thiosulfate de sodium doit être administré par perfusion intraveineuse de 15 minutes, 6 heures après la fin de chaque administration de cisplatine, lorsque la perfusion de cisplatine ne dépasse pas 6 heures (voir rubrique Mode d'administration).

Un traitement préalable par antiémétiques est recommandé pour réduire l’incidence des nausées et des vomissements (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Populations particulières de patients

Nouveau-nés prématurés et nés à terme, de la naissance à l’âge de moins d’un mois

Le thiosulfate de sodium est contre-indiqué chez les nouveau-nés prématurés et nés à terme, de la naissance jusqu’à l’âge de moins d’un mois (voir rubriques «Contre-indications» et «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique n’est recommandé chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique «Pharmacocinétique»). En raison de la teneur en sodium du thiosulfate de sodium, il existe un risque accru d’effets indésirables chez les patients atteints d’insuffisance rénale (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique n’est recommandé pour les patients présentant une insuffisance hépatique (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Mode d’administration

Voie intraveineuse.

En raison de la nature hypertonique de la formulation, il est recommandé une administration par une veine centrale.

Le thiosulfate de sodium est administré par perfusion d’une durée de 15 minutes.

Chaque flacon est à usage unique.

Temps d’administration par rapport au cisplatine

Le moment de l’administration du thiosulfate de sodium par rapport à la chimiothérapie à base de cisplatine est critique.

Si le thiosulfate de sodium est administré:

- moins de 6 heures après la fin de la perfusion de cisplatine: il peut réduire l’efficacité du cisplatine contre la tumeur;

- plus de 6 heures après la fin de la perfusion de cisplatine: il peut ne pas être efficace pour prévenir l’ototoxicité.

N’utiliser le thiosulfate de sodium qu’après une perfusion de cisplatine d’une durée de 6 heures ou

moins. Ne pas utiliser le thiosulfate de sodium si:

- la perfusion de cisplatine dure plus de 6 heures, ou

- une nouvelle perfusion de cisplatine est prévue dans les prochaines 6 heures.

Lorsque le cisplatine est administré pendant plusieurs jours consécutifs, assurez-vous d’observer un intervalle d’au moins 6 heures après la perfusion de thiosulfate de sodium avant d’administrer une nouvelle perfusion de cisplatine.

Après la fin de la perfusion de cisplatine:

- administrer un traitement antiémétique intraveineux multi-agents très efficace 30 minutes avant l’administration du thiosulfate de sodium, soit 5,5 heures après la fin de la perfusion de cisplatine (voir rubrique «Mises en garde et précautions»);

- ce médicament est une solution pour perfusion prête à l’emploi;

- inspecter visuellement le contenu du ou des flacons afin de détecter la présence de particules ou

toute décoloration avant l'administration;

- préparer la dose requise de thiosulfate de sodium à partir du (ou des) flacon(s), dans une seringue ou une poche de perfusion stérile et vide;

- arrêter le liquide d’hydratation administré dans le cadre de la chimiothérapie à base de cisplatine et rincer la ligne de perfusion au chlorure de sodium à 0,9%;

- perfuser le thiosulfate de sodium sur une période de 15 minutes (6 heures après la fin de la perfusion de cisplatine);

- rincer la ligne de perfusion au chlorure de sodium à 0,9% et reprendre l’administration du liquide d’hydratation administré dans le cadre de la chimiothérapie à base de cisplatine immédiatement après

CIS = cisplatine

- Hypersensibilité à la substance active ou à l’un des excipients (voir rubrique «Composition»).

- Prématurés et nouveau-nés de moins de 1 mois, en raison du risque d’hypernatrémie (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Hypersensibilité

Des réactions d’hypersensibilité ont été signalées dans des études cliniques après l’administration de thiosulfate de sodium (voir rubrique «Effets indésirables»). Les symptômes comprenaient des éruptions cutanées, de la tachycardie, des frissons et de la dyspnée.

Le thiosulfate de sodium peut contenir des traces de sulfite de sodium. Dans de rares cas, il peut provoquer diverses réactions d’hypersensibilité et des bronchospasmes. La sensibilité aux sulfites s’observe plus fréquemment chez les personnes asthmatiques que chez les personnes non asthmatiques.

Des antihistaminiques (par exemple, diphénhydramine) et des stéroïdes doivent être immédiatement disponibles pour être administrés en cas de réaction allergique, selon l'indication clinique. Si la réaction d'hypersensibilité permet la poursuite de l’administration de thiosulfate de sodium après l’administration suivante de cisplatine, une prémédication par antihistaminiques devra être administrée et le patient devra être surveillé attentivement.

Déséquilibre électrolytique

Une dose de 12,8 g/m2 entraîne une charge de sodium de 162 mmol/m2, une dose de 9,6 g/m2 entraîne une charge de sodium de 121 mmol/m2 et une dose de 6,4 g/m2 entraîne une charge de sodium de 81 mmol/m2. L’équilibre électrolytique et la pression artérielle doivent être attentivement surveillés. Le thiosulfate de sodium ne doit pas être administré si, avant son administration au cours d’un cycle de traitement, le sodium sérique est >145 mmol/l.

Chez les prématurés et les patients âgés de moins d’un mois, l’homéostasie sodique est moins développée; par conséquent, le thiosulfate de sodium est contre-indiqué chez les prématurés et les nouveau-nés (voir rubrique «Contre-indications»).

Les taux sériques de magnésium, de potassium et de phosphate doivent également être surveillés et une supplémentation doit être administrée si nécessaire, étant donné que l’association d’une charge hydrique à une chimiothérapie à base de cisplatine et à l’administration de thiosulfate de sodium peut

provoquer des troubles électrolytiques transitoires.

Nausées et vomissements

En raison de l’administration de quantités élevées de sodium sur une courte période avec la perfusion de thiosulfate de sodium, des augmentations transitoires de l’incidence et de la sévérité des nausées et des vomissements peuvent être observées (voir rubrique «Effets indésirables»). En plus de l’administration d’antiémétiques à visée prophylactique avant le cisplatine, des antiémétiques multi-agents supplémentaires doivent être administrés dans les 30 minutes précédant la perfusion de thiosulfate de sodium. En général, les nausées et les vomissements s’arrêtent peu de temps après la fin de la perfusion de thiosulfate de sodium.

Insuffisance rénale

Le thiosulfate de sodium est connu pour être éliminé en grande partie par les reins (voir rubrique «Pharmacocinétique »), et le risque d’effets indésirables peut être plus élevé chez les patients présentant une insuffisance rénale. Étant donné que la chimiothérapie à base de cisplatine est associée à une toxicité rénale, la fonction rénale doit être surveillée ; il convient d’être prudent et de surveiller étroitement le bilan électrolytique si le débit de filtration glomérulaire (DFG) est < à 60 ml/min/1,73 m2.

Teneur en acide borique

Ce médicament contient 0,25 mg/ml d’acide borique comme tampon. L’acide borique peut affecter la fertilité lorsqu’il est administré de manière chronique à des doses supérieures à 0,2 mg/kg/jour. Ce médicament est administré entre 6 et 30 fois par intermittence sur une période de 6 mois, en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine, ce qui, ajouté à l’acide borique provenant de l’eau de boisson, représente une dose de 0,17-0,22 mg/kg/jour en fonction de l’âge et de la taille de l’enfant.

Teneur en sodium

Ce médicament contient 23 mg de sodium par ml, ce qui équivaut à 1,15% de l’apport quotidien maximal de 2 g de sodium par adulte recommandé par l’OMS. Cette dose de sodium équivaut également à 1,15-2,1% de la dose journalière sûre de 1,1-2 g de sodium établi par l’Autorité européenne de sécurité des aliments (EFSA) pour les enfants âgés de 1 à 17 ans, et à 11,5 % de la dose journalière sûre établie par l’EFSA de 0,2 g chez les bébés âgés de 7 à 11 mois. Il convient d’en tenir compte chez les patients suivant un régime contrôlé en sodium.

Le thiosulfate de sodium doit exclusivement être administré au moins 6 heures après la fin de la perfusion de cisplatine. Le thiosulfate de sodium ne doit pas être administré lorsque le cisplatine est perfusé pendant plus de 6 heures ou si une nouvelle perfusion de cisplatine est prévue dans les prochaines 6 heures (voir rubrique «Posologie/Mode d’emploi»). Cet intervalle entre les administrations permet de prévenir les interférences potentielles avec l’efficacité de la chimiothérapie à base de cisplatine contre la tumeur.

Aucune autre étude d’interaction médicamenteuse n’a été réalisée. L’existence d’interactions pharmacocinétiques pertinentes est peu probable, car l’administration du thiosulfate de sodium est peu fréquente et s’opère uniquement en association avec du cisplatine ; en outre, le thiosulfate de sodium est rapidement éliminé, dans les heures qui suivent l’administration. Le thiosulfate de sodium est un inducteur potentiel du CYP2B6 (voir rubrique «Pharmacocinétique»).

Grossesse

Il n’existe pas ou peu de données sur l’utilisation du thiosulfate de sodium chez la femme enceinte. Les études chez l’animal sont insuffisantes pour tirer des conclusions sur la reprotoxicité du thiosulfate de sodium administré par perfusion intraveineuse (voir rubrique «Données précliniques»). Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter l’utilisation de thiosulfate de sodium pendant la grossesse.

Le thiosulfate de sodium est uniquement destiné à être administré en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine. Le cisplatine n’est pas utilisé pendant la grossesse, sauf si le médecin considère au cas par cas que le risque qu’il entraîne est cliniquement justifié. Les patients traités par cisplatine sont avertis de la nécessité d’utiliser une méthode efficace de contraception pendant toute la durée du traitement et de la poursuivre pendant 6 mois après la fin du traitement, compte tenu de son caractère embryotoxique et fétotoxique.

Allaitement

On ignore si le thiosulfate de sodium et ses métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Un risque pour les nouveau-nés/nourrissons ne peut être exclu. Par mesure de précaution, il est préférable d’éviter d’utiliser le thiosulfate de sodium pendant l’allaitement.

Le thiosulfate de sodium est uniquement destiné à être administré en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine, pendant laquelle l’allaitement est contre-indiqué.

Fertilité

Il n’y a pas de données cliniques disponibles concernant les effets du thiosulfate de sodium sur la fertilité. Les informations provenant d’études menées chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer les effets du thiosulfate de sodium administré en perfusion intraveineuse sur la fertilité.

Le thiosulfate de sodium est uniquement destiné à être administré en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine. Le traitement par cisplatine est connu pour avoir des effets négatifs sur la fertilité.

Ce médicament contient 0,25 mg/ml d’acide borique qui peut affecter la fertilité lorsqu’il est administré de façon chronique à des doses supérieures à 0,2 mg/kg/jour (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Aucune étude correspondante n’a été effectuée.

Résumé du profil de sécurité

Les effets indésirables les plus fréquemment rapportés, avec une fréquence ≥ 1 cas pour 10 patients, sont les suivants: vomissements (44%), nausées (23%), hypokaliémie (21 %), hypernatrémie (19%), hypophosphatémie (18%) et hypersensibilité (11 %).

Un cas grave d’hypersensibilité ayant conduit à l’arrêt du traitement a été observé dans l’un des essais cliniques (groupe de patients traités dans l’étude SIOPEL 6).

Tableau récapitulatif des effets indésirables

Le tableau 2 présenté ci-dessous est conforme à la classification MedDRA en terme de systèmes d’organes (classe de systèmes d’organes et termes préférentiels) et en terme de fréquence. Les fréquences ont été évaluées conformément à la convention suivante: très fréquent (≥ 1/10); fréquent (≥ 1/100 à < 1/10); occasionnel (≥ 1/1000 à < 1/100); rare (≥ 1/10’000 à < 1/1000); très rare (< 1/10’000); fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). Les effets indésirables sont présentés par ordre de gravité décroissant dans chaque catégorie de fréquence.

Description de certains effets indésirables

Nausées et vomissements

L’administration de thiosulfate de sodium est associée à une incidence élevée de nausées et de vomissements. En général, ces nausées et vomissements s’arrêtent peu de temps après la fin de la perfusion de thiosulfate de sodium (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Hypernatrémie

Une dose de 12,8 g/m2 entraîne une charge de sodium de 162 mmol/m2, une dose de 9,6 g/m2 entraîne une charge de sodium de 121 mmol/m2 et une dose de 6,4 g/m2 entraîne une charge de sodium de 81 mmol/m2. Dans les études cliniques, des doses de thiosulfate de sodium équivalentes à ces dernières ont entraîné une augmentation légère et transitoire des taux sériques de sodium, indépendamment de l’âge, de la surface corporelle, du poids corporel, de la dose quotidienne totale de thiosulfate de sodium ou du cycle de cisplatine. Les taux de sodium reviennent à leur valeur de référence 18 ou 24 heures après l’administration.

Déséquilibre électrolytique

L’hypophosphatémie et l’hypokaliémie sont très fréquentes après le traitement par thiosulfate de sodium. L’équilibre électrolytique et la tension artérielle doivent être attentivement surveillés (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

L’annonce d’effets secondaires présumés après l’autorisation est d’une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d’effet secondaire nouveau ou grave via le portail d’annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

À des doses excessives, le thiosulfate de sodium est susceptible d’entraîner des nausées et vomissements sévères ainsi qu’un déséquilibre électrolytique, des modifications de la pression artérielle et une acidose. Le traitement du surdosage doit consister en une prise en charge générale avec administration de liquides et observation de l’état clinique du patient. Il n’existe pas d’antidote spécifique en cas de surdosage par thiosulfate de sodium.

Code ATC

V03AB06

Mécanisme d’action

Le mécanisme d’action du thiosulfate de sodium pour protéger contre l’ototoxicité n’est pas entièrement connu, mais peut inclure l’augmentation des taux d’antioxydants endogènes, l’inhibition du stress oxydatif intracellulaire et une interaction directe entre le cisplatine et le groupe thiol du thiosulfate de sodium pour produire des espèces de platine inactives.

L’incubation concomitante de thiosulfate de sodium et de cisplatine a réduit la cytotoxicité in vitro du cisplatine sur les cellules tumorales ; le fait de retarder l’ajout de thiosulfate de sodium à ces cultures a empêché l’effet protecteur.

Pharmacodynamique

Aucune information pharmacodynamique clinique n’est disponible au-delà de ce qui est mentionné dans la rubrique «Mécanisme d’action».

Efficacité clinique

L’efficacité du thiosulfate de sodium (TSS) dans la prévention de l’ototoxicité induite par le cisplatine (CIS) a été étudiée dans le cadre de deux études multicentriques, dans lesquelles 112 patients pédiatriques atteints de différents types de tumeurs solides ont été traités par TSS après chaque administration de CIS. La sécurité a été déterminée pour 1 à 5 doses de thiosulfate de sodium par cycle de chimiothérapie, les schémas posologiques variant de 1 dose de CIS + TSS par cycle à 5 doses de CIS + TSS par cycle.

Étude 1 (SIOPEL 6) — Étude pivotale

L’étude 1 était une étude multicentrique en ouvert, randomisée et contrôlée, visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du TSS dans la réduction de l’ototoxicité chez les enfants recevant une chimiothérapie à base de CIS pour le traitement de l’hépatoblastome à risque standard (HB-RS). Les enfants âgés de 1 mois à 18 ans présentant un HB nouvellement diagnostiqué et histologiquement confirmé étaient éligibles. Les enfants ont été randomisés selon un rapport de 1:1 soit dans un groupe traité par TSS après chaque dose de CIS (CIS+TSS), soit dans un groupe traité par CIS seul.

Le CIS était administré sous la forme d’une perfusion intraveineuse d’une durée de 6 heures. Quatre cycles de CIS ont été administrés avant l’intervention chirurgicale et deux cycles supplémentaires ont été administrés après l’intervention chirurgicale.

Dans le groupe CIS+TSS, la perfusion intraveineuse de TSS était administrée en 15 minutes, en commençant 6 heures après la fin de chaque perfusion de CIS. La dose de TSS dépendait du poids de l’enfant: les enfants de plus de 10 kg recevaient l’équivalent de 12,8 g/m2 de TSS, les enfants de 5 à 10 kg recevaient l’équivalent de 9,6 g/m2 de TSS et les enfants de moins de 5 kg recevaient l’équivalent de 6,4 g/m2 de TSS.

Au total, 129 enfants ont été recrutés et 114 enfants ont été randomisés dans l’étude (61 patients dans le groupe CIS+TSS et 53 patients dans le groupe CIS seul). Parmi les 114 patients randomisés, 5 patients se sont retirés avant de recevoir le traitement : 2 en raison du retrait du consentement parental, 2 en raison d’une reclassification en HB à haut risque et 1 en raison d’une inéligibilité.

La perte auditive a été définie comme un grade de Brock ≥ 1 mesuré à l’aide d’évaluations audiologiques après la fin du traitement de l’étude ou à un âge d’au moins 3,5 ans, lorsqu’un résultat fiable a pu être obtenu, la date la plus tardive étant retenue. Dans le groupe CIS+TSS, environ deux fois moins d’enfants ont présenté une perte d’audition à l’âge ≥ 3,5 ans (20 enfants [35,1%]) que dans le groupe CIS seul (35 enfants [67,3%]) (Tableau 3). La survie sans événement (SSE) et la survie générale (SG) ont également été évaluées.

Le risque de perte auditive était statistiquement nettement inférieur dans le groupe CIS+TSS que dans le groupe CIS seul, ce qui correspond à une réduction du risque cliniquement significatif de 48% après traitement par TSS.

Avec une médiane de suivi de 4,27 années, le hazard ratio entre les groupes de traitement en ce qui concerne la survie sans événement (SSE) était de: [(CIS+TSS par rapport à CIS seul): 0,96; IC à 95%: 0,42, 2,23] et en ce qui concerne la survie globale (SG): (hazard ratio: 0,48; IC à 95%: 0,09, 2,61).

Étude 2 (COG ACCL0431) – étude supportive

L’étude 2 était une étude multicentrique en ouvert, randomisée et contrôlée,- visant à évaluer l’efficacité et la sécurité du TSS dans la prévention de la perte auditive chez les enfants recevant une chimiothérapie à base de CIS pour le traitement de tumeurs nouvellement diagnostiquées: tumeurs germinales (25,6%), hépatoblastomes (5,6%), médulloblastomes (20,8%), neuroblastomes (20,8%), ostéosarcomes (23,2%), tumeurs teratoïdes/rhabdoïdes atypiques (1,6%), carcinomes du plexus choroïde (0,8%), d’astrocytomes anaplasiques (0,8 %) ou de toute autre tumeur maligne traitée par CIS; 7,5% avaient reçu une radiothérapie crânienne antérieure. Les enfants âgés de 1 à 18 ans, susceptibles de recevoir une chimiothérapie à base de CIS à une dose cumulée ≥ 200 mg/m2, chaque dose individuelle de CIS devant être perfusée sur une durée ≤ 6 heures, étaient éligibles. Les enfants ont été randomisés selon un ratio de 1:1 pour recevoir soit le TSS 6 heures après chaque dose de CIS (CIS+TSS), soit une chimiothérapie à base de CIS sans TSS ultérieur (CIS seul).

Le CIS a été administré conformément aux protocoles spécifiques de traitement des cancers appliqués par les centres de l’étude à cette époque. Lorsque plusieurs doses quotidiennes de CIS étaient programmées, le protocole prévoyait un délai d’au moins 10 heures entre la perfusion de TSS et le début de la perfusion de CIS du jour suivant.

Dans le groupe CIS+TSS, le TSS a été administré à une dose de 10,2 g/m2 par perfusion intraveineuse de 15 minutes, en commençant 6 heures après la fin de chaque perfusion de CIS. La dose de TSS a été réduite à 341 mg/kg chez les enfants dont le protocole thérapeutique prévoyait l’administration de CIS en fonction du poids, compte tenu de leur jeune âge ou de leur faible poids corporel.

Le critère principal d’efficacité était l’incidence de la perte auditive entre le groupe CIS+STS et le groupe CIS seul, telle que définie par la comparaison des critères de l’American Speech-language- Hearing Association (ASHA) évalués à l’initiation et 4 semaines après la dernière administration de cisplatine. La SG et la SSE, c’est-à-dire la présence ou l’absence de progression tumorale ou de récidive ou de survenue d’un néoplasme malin ultérieur, ont également été évaluées.

Au total, 131 enfants ont été inclus et 125 enfants ont été randomisés dans l’étude (61 patients dans le groupe CIS+TSS et 64 patients dans le groupe CIS seul). Parmi les 125 patients randomisés, 2 patients se sont retirés avant de recevoir le traitement: 1 patient en raison du retrait du consentement parental et 1 sur décision de l’investigateur.

Sur les 104 patients qui ont fait l’objet d’évaluations de l’audition à l’initiation et à 4 semaines, la proportion d’enfants présentant une perte d’audition dans le groupe CIS+TSS (14 patients [28,6%]) représentait environ la moitié de celle observée dans le groupe CIS seul (31 patients [56,4%]) (Tableau 4).

Le risque de perte auditive était statistiquement nettement inférieur dans le groupe CIS+TSS par rapport au groupe CIS seul, ce qui correspond à une réduction du risque cliniquement significatif de 48% après traitement par TSS.

Avec une médiane de suivi de 5,33 ans, le hazard ratio en matière de SSE entre les groupes était de: ([CIS+TSS vs CIS seul]: 1,27; IC à 95%: 0,73, 2,18). Une disparité dans la SG a été observée (hazard ratio: 1,79; IC à 95%: 0,86, 3,72). Chez les patients catégorisés post-hoc dont la maladie était considérée comme localisée, le hazard ratio entre les groupes en matière de SSE était de 1,02 IC à 95%: 0,49; 2,15 et en matière de SG (hazard ratio: 1,23; IC à 95%: 0,41, 3,66).

Absorption

Le thiosulfate de sodium est faiblement absorbé après administration orale et doit être administré par voie intraveineuse. Les taux plasmatiques de thiosulfate de sodium atteignent un pic à la fin de la perfusion et diminuent rapidement par la suite, avec une demi-vie d’élimination terminale d’environ 50 minutes. Le retour aux niveaux observés avant l’administration se produit dans les 3 à 6 heures suivant la perfusion. Plus de 95% de l’excrétion urinaire du thiosulfate de sodium se produit dans les 4 premières heures suivant l’administration. L’administration de thiosulfate de sodium pendant 2 jours consécutifs n’entraîne donc pas d’accumulation plasmatique.

Chez les enfants et les adultes, les taux plasmatiques maximaux de thiosulfate de sodium après une perfusion de 15 minutes à une dose équivalente à 12,8 g/m2 étaient d’environ 13 mM. Les taux plasmatiques de thiosulfate varient de manière proportionnelle à la dose. L’âge ne semblait pas influer sur les taux plasmatiques maximaux de thiosulfate de sodium ni sur leur diminution par la suite. Un modèle PK en population, comprenant des variables de croissance et de maturité pour la population pédiatrique, a montré que les taux plasmatiques de thiosulfate de sodium prévus à la fin de la perfusion étaient cohérents pour l’ensemble des doses recommandées en fonction des indications d’âge et de masse corporelle.

Distribution

Le thiosulfate de sodium ne se lie pas aux protéines plasmatiques humaines. Le thiosulfate de sodium est un sel inorganique et les anions du thiosulfate ne traversent pas facilement les membranes. Par conséquent, le volume de distribution semble largement confiné aux espaces extracellulaires; il est estimé à 0,23 l/kg chez l’adulte. Chez l’animal, il a été constaté que le thiosulfate de sodium se distribue dans la cochlée. La distribution dans la barrière hémato-encéphalique ou le placenta semble absente ou limitée. Le thiosulfate est un composé endogène omniprésent dans toutes les cellules et tous les organes. Les taux sériques endogènes de thiosulfate étaient de 5,5 ± 1,8 μM chez les volontaires adultes.

Métabolisme

Les études cliniques n’ont pas permis de déterminer les métabolites du thiosulfate de sodium. Le thiosulfate est un produit intermédiaire endogène issu du métabolisme des acides aminés contenant du soufre. Les enzymes CYP ne participent pas au métabolisme du thiosulfate; il est métabolisé en sulfite par l’activité de la thiosulfate sulfure transférase et de la thiosulfate réductase, puis rapidement oxydé en sulfate.

Élimination

Le thiosulfate de sodium (thiosulfate) est excrété par filtration glomérulaire. Après administration, les taux de thiosulfate dans l’urine sont élevés et environ la moitié de la dose de thiosulfate de sodium passe inchangée dans l’urine ; la quasi-totalité est excrétée dans les 4 premières heures suivant l’administration. La mesure de la clairance rénale du thiosulfate soutient avantageusement la comparaison avec celle de l’inuline en tant que mesure du DFG.

L’excrétion de thiosulfate endogène dans la bile était très faible et n’a pas augmenté après l’administration de thiosulfate de sodium. Aucune étude portant sur le bilan massique n’a été réalisée, mais la clairance non rénale devrait principalement entraîner une excrétion de sulfates rénale. Il est possible qu’une petite partie du soufre de sulfane du thiosulfate de sodium intègre le métabolisme cellulaire endogène du soufre.

Cinétique pour certains groupes de patients

Insuffisance rénale

Chez les patients hémodialysés, la clairance totale du thiosulfate de sodium était de 2,04 ± 0,72 ml/min/kg (hors dialyse), contre 4,11 ± 0,77 ml/min/kg chez les volontaires en bonne santé. Cette clairance était essentiellement similaire à la clairance nonrénale observée chez les volontaires en bonne santé (1,86 ± 0,45 ml/min/kg). En l’absence de toute filtration glomérulaire chez les patients hémodialysés, cela n’a abouti qu’à une augmentation d’environ 25% des taux plasmatiques maximaux de thiosulfate et un quasi doublement de l’exposition totale. La concentration plasmatique de thiosulfate est considérée comme le paramètre le plus important associé à l’efficacité du produit. De plus, les effets indésirables les plus fréquents sont considérés comme étant liés à la charge sodique associée à l’administration de thiosulfate de sodium et aux déséquilibres électrolytiques concomitants (voir rubrique «Mises en garde et précautions»). Les études non cliniques ont mené à la conclusion que les effets aigus dose-limitants étaient liés à l’apport en sodium. Le thiosulfate de sodium est uniquement destiné à être administré en association avec une chimiothérapie à base de cisplatine. Le cisplatine est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance rénale préexistante; par conséquent, en l’absence d’administration de cisplatine, le thiosulfate de sodium ne sera pas administré chez ces patients.

Insuffisance hépatique

Aucune information n’est disponible concernant l’utilisation du thiosulfate de sodium chez les patients présentant une insuffisance hépatique. Toutefois, l’activité de la thiosulfate sulfure transférase/réductase est omniprésente et se manifeste dans des tissus tels que les érythrocytes, le foie, les reins, les intestins, les muscles et le cerveau. Par conséquent, les caractéristiques pharmacocinétiques du thiosulfate devraient être limitées et sans importance clinique chez les patients présentant des troubles hépatiques.

Études d’interactions

Le thiosulfate de sodium ne se lie pas aux protéines plasmatiques humaines. Compte tenu des propriétés chimiques du thiosulfate de sodium et des observations portant sur sa faible distribution à travers les barrières membranaires et son excrétion par filtration glomérulaire, les interactions avec les transporteurs membranaires de substances médicamenteuses sont peu probables.

Études in vitro

Enzymes cytochromes P450

Le thiosulfate de sodium est un inducteur du CYP2B6, mais pas du CYP1A2 ou du CYP3A4. Le thiosulfate de sodium n’est pas un inhibiteur des CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 et CYP3A4 à des concentrations cliniquement pertinentes.

Génotoxicité

Le thiosulfate de sodium ne s’est pas révélé génotoxique dans un essai de mutation réverse sur bactéries in vitro (test d’Ames) avec ou sans activation métabolique. Il ne s’est pas révélé clastogène dans un essai in vitro sur cellules de mammifères (échange de chromatides sœurs) utilisant des lymphocytes périphériques humains.

Carcinogénicité

Aucune étude à long terme n’a été réalisée chez l’animal pour évaluer la cancérogénicité potentielle du thiosulfate de sodium.

Altération de la fertilité

Les informations provenant d’études menées chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer les effets du thiosulfate de sodium administré en perfusion intraveineuse sur la fertilité.

Toxicité pour le développement

Les informations provenant d’études menées chez l’animal sont insuffisantes pour évaluer les risques pour le développement associés au thiosulfate de sodium administré en perfusion intraveineuse.

Incompatibilités

En l’absence d’études de compatibilité, ce médicament ne doit pas être mélangé avec d’autres médicaments.

Stabilité

Ce médicament ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention « EXP » sur l’emballage.

D’un point de vue microbiologique, le médicament doit être utilisé immédiatement après ouverture. S’il n’est pas utilisé immédiatement, les durées et conditions de conservation avant utilisation relèvent de la responsabilité de l’utilisateur et ne doivent normalement pas dépasser 24 heures entre 2°C et 8°C.

La stabilité chimique et physique en cours d’utilisation a été démontrée pendant 24 heures à température ambiante contrôlée lorsque le produit est conservé dans une poche intraveineuse en chlorure de polyvinyle, en éthylène-acétate de vinyle et en polyoléphine.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver hors de la portée des enfants.

Ne pas conserver au-dessus de 25 °C.

Remarques concernant la manipulation

Ce médicament est une solution pour perfusion, stérile et prête à l’emploi.

Chaque flacon est destiné à un usage unique et toute solution inutilisée doit être éliminée.

70194 (Swissmedic)

PEDMARQSI 80 mg/ml sol perf 80 mg 1 pce [A]

Norgine AG, 6005 Lucerne

Mai 2025