Principes actifs

Pembrolizumab.

Excipients

Berahyaluronidasum alfa, L-histidinum, L-histidini hydrochloridum monohydricum, L-methioninum, saccharum, polysorbatum 80 (produit à partir de maïs génétiquement modifié), natrii chloridum, aqua ad iniectabilia.

Une dose de 2,4 ml (395 mg) contient 23 µg de sodium.

Une dose de 4,8 ml (790 mg) contient 45 µg de sodium.

Solution injectable

Keytruda sous-cutané est une solution stérile, limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune, disponible sous la forme de flacons à usage unique prêts à l'emploi pour utilisation par voie sous-cutanée.

Keytruda sous-cutané est disponible en flacon à usage unique contenant 395 mg de pembrolizumab pour 2,4 ml ou 790 mg de pembrolizumab pour 4,8 ml. Chaque ml de solution contient 165 mg de pembrolizumab.

Indications autorisées pour une durée limitée

Mélanome de stade IIB ou IIC

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC entièrement réséqué (voir «Mises en garde et précautions» et «Efficacité clinique»).

Cancer du poumon non à petites cellules en traitement adjuvant

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade IB (T2a ≥4 cm), II ou IIIA (système de classification de l'UICC/AJCC, 7e édition) après une résection complète et dont la maladie ne présente pas de récidive après une chimiothérapie à base de platine (voir «Mises en garde et précautions»).

Cancer du poumon non à petites cellules

Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de cisplatine en traitement néoadjuvant, puis poursuivi en monothérapie en traitement adjuvant, est indiqué dans le traitement des patients adultes atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) résécable (taille de la tumeur ≥4 cm ou atteinte positive des ganglions lymphatiques).

L'étude Keynote-671 n'était pas conçue pour analyser et évaluer séparément l'efficacité de Keytruda dans les phases de traitement néoadjuvant ou adjuvant (voir «Propriétés/Effets»). Le traitement adjuvant supplémentaire par Keytruda était associé à une toxicité supplémentaire par rapport à la phase de traitement néoadjuvant seule (voir «Mises en garde et précautions»).

En raison de données cliniques incomplètes au moment de l'examen de la demande, ces indications sont autorisées pour une durée limitée (art. 9a LPTh). L'autorisation à durée limitée est impérativement liée à la satisfaction de charges en temps opportun. Une fois ces charges satisfaites, l'autorisation à durée limitée pourra être transformée en autorisation ordinaire.

Indications autorisées pour une durée limitée

Mélanome

Keytruda peut être employé chez les adultes atteints d'un mélanome non résécable ou métastatique.

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement adjuvant des adultes atteints d'un mélanome de stade III entièrement réséqué (voir «Efficacité clinique»).

Cancer du poumon non à petites cellules

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne du cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) au stade métastatique chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un score de proportion tumorale (TPS) ≥50%, sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.

Keytruda, en association à une chimiothérapie par pémétrexed et sel de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC non épidermoïde au stade métastatique chez des adultes sans aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK.

Keytruda, en association au carboplatine et soit au paclitaxel, soit au nab-paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne du CPNPC épidermoïde au stade métastatique chez les adultes.

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du CPNPC au stade avancé, métastatique après chimiothérapie préalable chez des adultes dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥1%. Les patients avec aberrations tumorales génomiques de type EGFR ou ALK doivent de plus avoir reçu un traitement autorisé pour ces aberrations avant d'être traités par Keytruda.

Mésothéliome pleural malin

Keytruda est indiqué en association avec le pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine dans le traitement de première ligne du mésothéliome pleural malin (MPM) non épithéloïde non résécable chez les adultes (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome de la tête et du cou

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement néoadjuvant du carcinome épidermoïde de la tête et du cou (CETEC) résécable localement avancé chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥1 (voir «Efficacité clinique»), successivement en adjuvant en association avec une radiothérapie (RT) avec ou sans cisplatine, puis en monothérapie.

L'étude Keynote-689 n'était pas conçue pour analyser et évaluer séparément l'efficacité de Keytruda dans les phases de traitement néoadjuvant ou adjuvant (voir «Propriétés/Effets»). Le traitement adjuvant additionnel par Keytruda était associé à une toxicité supplémentaire par rapport à la phase de traitement néoadjuvant seule (voir «Mises en garde et précautions»).

Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-fluorouracile (5-FU), est indiqué dans le traitement des adultes atteints d'un CETEC récidivant, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancé ou métastatique et qui exprime PD-L1.

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du CETEC récidivant, ne pouvant faire l'objet d'un traitement curatif, localement avancé ou métastatique chez des adultes traités précédemment par une chimiothérapie à base de sels de platine et dont la tumeur exprime PD-L1 avec un TPS ≥50%.

Lymphome de Hodgkin classique

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du lymphome de Hodgkin classique (LHc) récidivant ou réfractaire chez les patients adultes pour lesquels la transplantation de cellules souches (TCS) autologue ou allogénique ne constitue pas une option thérapeutique (voir «Efficacité clinique»).

Lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B

Keytruda est indiqué dans le traitement du lymphome médiastinal primitif à grandes cellules B réfractaire ou récidivant (LMPGBrr) chez les adultes

- qui ont reçu au moins deux traitements antérieurs, dont au moins un par le rituximab, et

- qui n'entrent pas en ligne de compte pour une greffe autologue de cellules souches ou qui ont subi une récidive après une greffe.

Keytruda n'est pas indiqué pour le traitement des patients atteints d'un LMPGB, qui nécessitent un traitement cytoréducteur en urgence.

Carcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique

Keytruda, en association avec le trastuzumab, une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, est indiqué dans le traitement de première ligne chez les adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique (JOG) localement avancé, non résécable ou métastatique, HER2-positif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥1 (voir «Efficacité clinique»).

Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine est indiqué dans le traitement de première ligne chez les adultes atteints d'un adénocarcinome gastrique ou de la jonction œsogastrique, localement avancé, non résécable ou métastatique, HER2-négatif, dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥1 (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome urothélial

Keytruda, en association avec l'enfortumab védotine, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome urothélial non résécable ou métastatique chez l'adulte.

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement du carcinome urothélial localement avancé ou métastatique chez les adultes ayant déjà reçu un traitement par chimiothérapie à base de platine.

Tumeurs présentant une forte instabilité microsatellitaire

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement des tumeurs présentant une forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (deficient DNA Mismatch Repair, dMMR) dans les cas suivants:

- chez les patients adultes atteints d'un cancer colorectal (CC) non résécable ou métastatique qui ont reçu un traitement antérieur à base de fluoropyrimidine en association avec de l'irinotécan ou de l'oxaliplatine;

- chez les patients adultes atteints d'un cancer métastatique de l'endomètre, de l'estomac, de l'intestin grêle ou des voies biliaires, ayant progressé après le traitement standard et pour lesquels il n'existe pas d'alternatives thérapeutiques satisfaisantes (voir «Efficacité clinique»).

Cancer colorectal

Keytruda est indiqué en monothérapie dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un cancer colorectal (CC) métastatique présentant une forte instabilité microsatellitaire (MSI-H) ou une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome des voies biliaires

Keytruda, en association à la gemcitabine et au cisplatine, est indiqué dans le traitement de première ligne des patients adultes atteints d'un carcinome des voies biliaires (CVB) localement avancé non résécable ou métastatique (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome à cellules rénales (CCR)

Keytruda, en association à l'axitinib, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé (métastatique ou récidivant) chez l'adulte présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Efficacité clinique»).

Keytruda, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome à cellules rénales avancé (non résécable ou métastatique) chez l'adulte présentant un profil de risque intermédiaire/défavorable (voir «Efficacité clinique»).

Keytruda en monothérapie est indiqué dans le traitement adjuvant du carcinome rénal à cellules claires chez l'adulte présentant un profil de risque intermédiaire-élevé ou élevé après une néphrectomie ou après une néphrectomie et une résection des lésions métastatiques (voir «Efficacité clinique»).

Cancer du sein triple négatif (TNBC)

Keytruda, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement néoadjuvant, puis après la chirurgie en monothérapie dans le traitement adjuvant chez les adultes atteints de cancer du sein triple négatif non métastatique, localement avancé et non prétraité, présentant un risque élevé de récidive (voir «Efficacité clinique» et «Posologie/Mode d'emploi»).

L'étude Keynote-522 n'était pas conçue pour analyser et évaluer séparément l'efficacité de Keytruda dans les phases de traitement néoadjuvant ou adjuvant (voir «Propriétés/Effets»). Le traitement adjuvant supplémentaire par Keytruda était associé à une toxicité supplémentaire par rapport à la phase de traitement néoadjuvant seule (voir «Mises en garde et précautions»).

Keytruda, en association à une chimiothérapie, est indiqué dans le traitement du cancer du sein triple négatif, localement récidivant, non résécable ou métastatique chez les adultes dont les tumeurs expriment PD-L1 avec un CPS ≥10 et qui n'ont pas reçu de chimiothérapie antérieure pour la maladie métastatique (voir «Efficacité clinique»).

Carcinome de l'endomètre (CE)

Keytruda, en association au carboplatine et au paclitaxel, est indiqué dans le traitement de première ligne du carcinome de l'endomètre primaire avancé ou récidivant chez les adultes présentant une déficience du système de réparation des mésappariements de l'ADN (dMMR) et une maladie radiologiquement détectable (voir «Efficacité clinique»).

Keytruda, en association au lenvatinib, est indiqué dans le traitement du cancer avancé de l'endomètre non-MSI-H ni dMMR, chez les patientes adultes dont la maladie progresse après un traitement antérieur à base de platine et qui ne sont pas éligibles à une chirurgie curative ou à une radiothérapie (voir «Efficacité clinique»).

Cancer du col de l'utérus

Keytruda, en association à une radiochimiothérapie (RCT) à base de cisplatine, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus de stade III-IVA selon la classification FIGO 2014 (voir «Efficacité clinique»).

Keytruda, en association à une chimiothérapie à base de platine et de paclitaxel, avec ou sans bévacizumab, est indiqué dans le traitement des patientes adultes atteintes d'un cancer du col de l'utérus persistant, récidivant ou métastatique, n'ayant pas reçu de traitement systémique antérieur et dont les tumeurs expriment PD-L1 (CPS ≥1) (voir «Efficacité clinique»).

Le traitement doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans les traitements oncologiques. Afin d'assurer la traçabilité des médicaments biotechnologiques, il convient de documenter pour chaque traitement le nom commercial et le numéro de lot.

Informations importantes concernant la posologie et le mode d'emploi

- Keytruda sous-cutané est exclusivement destiné à une administration par voie sous-cutanée. Il ne doit pas être administré par voie intraveineuse.

- Les étiquettes des flacons doivent être vérifiées afin de réduire le risque d'erreurs de médication et avoir la garantie que le médicament préparé et administré est bien Keytruda sous-cutané et non du pembrolizumab pour administration par voie intraveineuse.

- Keytruda sous-cutané ne doit pas être remplacé par des préparations à base de pembrolizumab pour administration par voie intraveineuse ni être utilisé à la place de celles-ci, car d'autres recommandations en matière de posologie et d'autres modes d'administration s'appliquent à ces préparations.

- Les patients qui reçoivent du pembrolizumab administré par voie intraveineuse peuvent passer à Keytruda sous-cutané lors de la dose suivante prévue.

- Inversement, les patients recevant Keytruda sous-cutané peuvent passer au pembrolizumab administré par voie intraveineuse lors de la dose suivante prévue.

- Keytruda sous-cutané est exclusivement destiné à l'injection par voie sous-cutanée dans la cuisse ou l'abdomen.

- Keytruda sous-cutané ne doit être administré que par un professionnel de santé.

Test PD-L1

Si précisé dans l'indication, les patients doivent être sélectionnés pour le traitement par Keytruda sur la base de l'expression tumorale de PD-L1 confirmée par un test validé (voir «Indications/Possibilités d'emploi», «Efficacité clinique»).

Test HER2

Pour le traitement par Keytruda, ces patients doivent présenter une expression positive de PD-L1, confirmée par un test validé pour Keytruda (voir «Propriétés/Effets»).

Pour les patients atteints d'un carcinome gastrique qui sont traités avec Keytruda en association avec le trastuzumab, il est obligatoire de procéder à un test validé de HER2 avant le début du traitement. Le résultat positif pour HER2 est défini par IHC2+ et ISH+ (hybridation in situ) ou IHC3+. Pour le traitement, on sélectionnera des patients HER2-positifs (voir l'information professionnelle relative au trastuzumab).

Test MSI/MMR

Si précisé dans l'indication, les patients doivent être sélectionnés pour un traitement par Keytruda sur la base du statut tumoral MSI-H/dMMR confirmé par un test validé (voir «Indications/Possibilités d'emploi», «Efficacité clinique»).

Pour l'indication du carcinome avancé de l'endomètre sans-MSI-H/dMMR, il convient de sélectionner les patients pour le traitement par Keytruda en association au lenvatinib, sur la base du statut MSI ou MMR des échantillons tumoraux (voir «Efficacité clinique»).

Posologie

La dose recommandée de Keytruda sous-cutané chez l'adulte est soit:

- 395 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines, ou

- 790 mg de pembrolizumab toutes les 6 semaines.

Keytruda sous-cutané est administré par injection sous-cutanée pendant environ 1 minute (2,4 ml contenant 395 mg de pembrolizumab) ou 2 minutes (4,8 ml contenant 790 mg de pembrolizumab) dans la cuisse ou l'abdomen.

En cas de traitements combinés, consulter les informations professionnelles des traitements associés; pour des informations détaillées relatives aux posologies administrées dans les études, voir «Efficacité clinique». Lorsque Keytruda est utilisé dans un traitement combiné avec une chimiothérapie, Keytruda doit être administré en premier.

Carcinome urothélial

Chez les patients atteints d'un carcinome urothélial, qui sont traités par Keytruda en association avec l'enfortumab védotine, Keytruda est administré après l'enfortumab védotine lorsque l'administration est effectuée le même jour.

Carcinome des voies biliaires (CVB)

Pour les patients atteints d'un CVB qui sont traités par Keytruda en association à une chimiothérapie, la dose recommandée de gemcitabine est de 1000 mg/m2 et celle de cisplatine de 25 mg/m2 au jour 1 et au jour 8 toutes les 3 semaines. Pour le cisplatine, le traitement peut être administré sur 8 cycles au maximum et pour la gemcitabine, le traitement peut être poursuivi au-delà de 8 cycles.

Carcinome à cellules rénales (CCR)

Pour les patients atteints d'un CCR qui sont traités par Keytruda en association à l'axitinib, voir l'information professionnelle de l'axitinib concernant la posologie. Lors d'une utilisation combinée avec Keytruda, une augmentation de la dose d'axitinib au-delà de la dose initiale de 5 mg peut être envisagée à intervalles de six semaines ou plus (voir la rubrique «Efficacité clinique»).

Carcinome de l'endomètre (CE) et carcinome à cellules rénales (CCR)

Pour les patients atteints d'un CE ou d'un CCR qui sont traités par Keytruda en association au lenvatinib, voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication CE, indication CCR). La dose initiale recommandée de lenvatinib est de 20 mg par voie orale une fois par jour jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable (voir «Pour les patients atteints de CCR ou de CE sous Keytruda associé au lenvatinib»).

Dans le CE primaire avancé ou récidivant, la dose recommandée de Keytruda sous-cutané est de 395 mg toutes les 3 semaines en association avec le carboplatine et le paclitaxel, suivi de 790 mg en monothérapie toutes les 6 semaines.

Cancer du sein triple négatif (TNBC)

Pour le traitement néoadjuvant et adjuvant du TNBC, les patients doivent être traités, pour la phase de traitement néoadjuvant, par Keytruda sous-cutané en association à une chimiothérapie (carboplatine et paclitaxel suivis de doxorubicine ou épirubicine et cyclophosphamide) à raison de 8 doses de 395 mg toutes les 3 semaines ou de 4 doses de 790 mg toutes les 6 semaines. La chirurgie curative doit avoir lieu environ 3 à 6 semaines après la fin de la phase de traitement néoadjuvant ou l'interruption prématurée du traitement, puis doit être suivie, 30 à 60 jours après la chirurgie, d'un traitement adjuvant par Keytruda sous-cutané en monothérapie à raison de 9 doses de 395 mg toutes les 3 semaines ou de 5 doses de 790 mg toutes les 6 semaines. En cas de progression de la maladie ou de toxicité inacceptable avant d'avoir atteint les doses cumulées de Keytruda, le traitement doit être interrompu prématurément. Les patients présentant une progression de la maladie ne pouvant faire l'objet d'une chirurgie curative ou présentant une toxicité inacceptable liée à Keytruda lors du traitement néoadjuvant en combinaison avec une chimiothérapie ne doivent pas recevoir Keytruda en monothérapie comme traitement adjuvant (voir «Efficacité clinique»).

Cancer du col de l'utérus

En cas de cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, la posologie recommandée est de 395 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 3 semaines (5 cycles) en association avec une radiochimiothérapie à base de cisplatine, suivie de 790 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 6 semaines (15 cycles) en monothérapie (voir «Efficacité clinique»). Keytruda doit être administré jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, ou sur une durée maximale de 24 mois.

Carcinome de la tête et du cou (CETEC)

Pour le traitement néoadjuvant et adjuvant du CETEC résécable et localement avancé, les patients doivent être traités par Keytruda en néoadjuvant à raison de 2 doses de 395 mg toutes les 3 semaines ou 1 dose de 790 mg toutes les 6 semaines ou jusqu'à une progression de la maladie excluant une intervention chirurgicale curative, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, suivi d'un traitement adjuvant en association avec une RT et avec ou sans chimiothérapie à raison de 3 doses de 395 mg toutes les 3 semaines ou 2 doses de 790 mg toutes les 6 semaines, suivi de 12 doses de 395 mg toutes les 3 semaines ou 6 doses de 790 mg toutes les 6 semaines en monothérapie ou jusqu'à l'apparition d'une récidive ou d'une toxicité intolérable.

Durée du traitement

Pour le traitement du mélanome non résécable ou métastatique, Keytruda doit être administré jusqu'à la progression de la maladie ou l'apparition d'une toxicité intolérable. Pour le traitement adjuvant du mélanome, du CPNPC ou du CCR, Keytruda doit être administré jusqu'à l'apparition d'une récidive ou d'une toxicité intolérable, sur une durée maximale de 12 mois. Pour le traitement néoadjuvant et adjuvant du CPNPC résécable, Keytruda doit être administré en traitement néoadjuvant en association avec une chimiothérapie pendant 12 semaines ou jusqu'à la progression de la maladie qui exclut une chirurgie définitive, ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, puis en traitement adjuvant en monothérapie pendant 39 semaines ou jusqu'à la progression de la maladie ou jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable (voir «Efficacité clinique»).

Dans toutes les autres indications autorisées avec Keytruda en monothérapie, en association avec une chimiothérapie, en association avec une chimiothérapie plus le bévacizumab ou le trastuzumab ou en association avec l'axitinib ou le lenvatinib, Keytruda devra être administré jusqu'à la progression de la maladie, jusqu'à l'apparition d'une toxicité intolérable, ou sur une durée maximale de 24 mois.

Mode d'administration

Remarques concernant l'utilisation: voir rubrique «Remarques particulières».

Ajustements posologiques

Aucune réduction de la dose de Keytruda n'est recommandée. Pour gérer les effets indésirables, suspendez ou arrêtez la prise de Keytruda comme décrit dans le tableau 1.

Tableau 1: Ajustements posologiques recommandés (voir «Mises en garde et précautions»)

Chez les patients atteints d'un LHc ou d'un LMPGB avec une toxicité hématologique de grade 4, le traitement par Keytruda doit être suspendu jusqu'à ce que les effets indésirables aient régressé au grade 0 ou 1.

Chez les patients atteints d'un CCR et traités par Keytruda en association à l'axitinib:

- Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est ≥3 fois la LSN, mais <10 fois la LSN et que, dans le même temps, la bilirubine totale n'est pas ≥2 fois la LSN, il convient de suspendre l'administration de Keytruda ainsi que celle de l'axitinib jusqu'à ce que ces effets indésirables aient régressé au grade 0-1. Une corticothérapie peut être envisagée. Après régression des effets indésirables, la réintroduction d'un des deux médicaments ou la réintroduction séquentielle des deux médicaments peut être envisagée. En cas de réintroduction de l'axitinib, une réduction de la dose doit être envisagée, comme mentionné dans l'information professionnelle de l'axitinib.

- Si le taux d'ALAT ou d'ASAT est ≥10 fois la LSN ou >3 fois la LSN et que, dans le même temps, la bilirubine totale est ≥2 fois la LSN, Keytruda et l'axitinib doivent être arrêtés définitivement et une corticothérapie peut être envisagée.

Pour les patients atteints de CCR ou de CE sous Keytruda associé au lenvatinib:

Lors de l'utilisation en association au lenvatinib, un ajustement de la dose de l'un ou des deux médicaments peut être nécessaire. Les ajustements de la dose de Keytruda doivent se faire selon le Tableau 1. Le lenvatinib doit être interrompu ou arrêté ou sa posologie réduite selon les instructions données dans l'information professionnelle le concernant. Dans les études cliniques menées chez des patientes atteintes de CE avancé qui étaient traitées par le pembrolizumab associé au lenvatinib, le lenvatinib a été administré à la dose initiale recommandée de 20 mg par jour. La dose de lenvatinib a été réduite chez la plupart des patientes traitées en raison d'effets indésirables (voir «Effets indésirables») et la dose journalière moyenne dans cette étude était de 14 mg (première réduction de la dose). Chez les patientes chez lesquelles la dose de lenvatinib a été réduite en raison d'effets indésirables, aucune incidence néfaste sur l'efficacité du traitement n'a été observée.

Instructions posologiques particulières

Patients âgés

Globalement, aucune différence en termes de sécurité ou d'efficacité n'a été rapportée entre les patients âgés (65 ans et plus) et les patients plus jeunes (moins de 65 ans). Aucune adaptation posologique n'est nécessaire dans cette population. Pour plus de précisions sur les patients âgés traités par l'association pembrolizumab plus lenvatinib, voir «Effets indésirables».

Utilisation du pembrolizumab pour le traitement adjuvant des patients atteints d'un mélanome:

Il a été constaté que les effets indésirables graves et sévères tendent à être plus fréquents chez les patients ≥75 ans. Les données relatives à la sécurité de l'emploi du pembrolizumab en situation adjuvante en cas de mélanome chez des patients ≥75 ans sont limitées.

Insuffisance rénale

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée. Keytruda n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance rénale sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Insuffisance hépatique

Aucune adaptation posologique n'est nécessaire pour les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée. L'analyse pharmacocinétique de patients présentant une insuffisance hépatique modérée repose sur des données limitées, issues de 20 patients. Keytruda n'a pas été étudié chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (voir «Pharmacocinétique»).

Enfants et adolescents

La sécurité et l'efficacité de Keytruda sous-cutané chez les enfants et les adolescents âgés de moins de 18 ans n'ont pas été étudiées. Aucune recommandation posologique ne peut être donnée pour Keytruda sous-cutané.

Hypersensibilité sévère au principe actif ou à l'un des excipients mentionnés sous la rubrique «Composition».

Effets indésirables d'origine immunologique

Des effets indésirables d'origine immunologique, y compris des cas graves et des cas à l'issue fatale, se sont produits chez des patients traités par le pembrolizumab. Des effets indésirables d'origine immunologique peuvent également se produire après l'arrêt du traitement.

Dans les études cliniques, la plupart des effets indésirables d'origine immunologique étaient réversibles et ont pu être traités par une interruption du pembrolizumab, l'administration de corticostéroïdes et/ou des mesures de soutien. Des effets indésirables d'origine immunologique concernant plus d'un système d'organes peuvent apparaître simultanément.

En cas de suspicion d'effets indésirables d'origine immunologique, il convient d'évaluer convenablement la situation pour confirmer l'étiologie ou éliminer d'autres causes. En fonction de la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu et une corticothérapie doit être envisagée. En cas de régression au grade ≤1, une diminution progressive de la corticothérapie peut être initiée et doit être poursuivie sur une période d'au moins 1 mois. Sur la base de données limitées issues d'études cliniques menées chez des patients chez lesquels les effets indésirables d'origine immunologique n'ont pas pu être contrôlés par des corticostéroïdes, l'administration d'autres immunosuppresseurs systémiques peut être envisagée. Le traitement par le pembrolizumab peut être repris si l'effet indésirable est stabilisé au grade ≤1 après une réduction progressive de la corticothérapie. En cas de réapparition d'un effet indésirable sévère, le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris avec des issues fatales, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de pneumopathie inflammatoire. Toute suspicion de pneumopathie inflammatoire doit être confirmée par une évaluation radiologique. Les autres causes possibles doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de pneumopathie inflammatoire modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de pneumopathie inflammatoire sévère (grade 3), engageant le pronostic vital (grade 4) ou modérée récidivante (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Colite d'origine immunologique

Des cas de diarrhée sévère et de colite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter les symptômes de colite, y compris une diarrhée, et les autres causes possibles doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de colite modérée (grade 2) ou sévère (grade 3), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de colite engageant le pronostic vital (grade 4), le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction hépatique (à l'instauration du traitement, régulièrement pendant le traitement et en fonction de l'évaluation clinique) et les symptômes d'une hépatite. Les autres causes possibles doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 0,5-1 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent pour les événements de grade 2, et dose initiale de 1–2 mg/kg/jour pour les événements de grade 3 ou supérieur, suivie d'une phase de diminution progressive) et, selon la sévérité de l'augmentation des enzymes hépatiques, le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Néphrite d'origine immunologique

Des cas de néphrite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction rénale et les autres causes possibles de néphrite doivent être exclues. En cas d'événements de grade 2 ou supérieur, des corticostéroïdes doivent être administrés (dose initiale de 1–2 mg/kg/jour de prednisone ou équivalent, suivie d'une phase de diminution progressive). En cas de néphrite modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas de néphrite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par le pembrolizumab doit être arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des cas d'insuffisance surrénalienne (primaire et secondaire) et d'hypophysite ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des symptômes d'une insuffisance surrénalienne et d'une hypophysite (y compris un hypopituitarisme) et d'autres causes doivent être exclues. Des corticostéroïdes doivent être administrés pour traiter l'insuffisance surrénalienne, et d'autres traitements hormonaux substitutifs doivent être administrés s'ils sont cliniquement indiqués. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite modérée (grade 2), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu. En cas d'insuffisance surrénalienne ou d'hypophysite sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables d'origine immunologique»). Chez les patients atteints de TNBC traités par pembrolizumab dans le cadre du traitement néoadjuvant, le taux de cortisol doit être surveillé au début du traitement, avant la chirurgie prévue et si cela est cliniquement indiqué.

Des cas de diabète de type 1, y compris d'acidocétose diabétique, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). Les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter une hyperglycémie ou d'autres symptômes du diabète. De l'insuline doit être administrée en cas de diabète de type 1. En cas d'hyperglycémie sévère, le traitement par le pembrolizumab doit être suspendu jusqu'à ce que le contrôle métabolique soit atteint.

Des cas de troubles thyroïdiens, y compris d'hyperthyroïdie, d'hypothyroïdie et de thyroïdite, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab. Ces troubles pouvant survenir à tout moment durant le traitement, les patients doivent faire l'objet d'une surveillance afin de détecter des modifications de la fonction thyroïdienne (lors de l'instauration du traitement, régulièrement pendant le traitement et si cela est indiqué d'après l'évaluation clinique) et des signes et symptômes cliniques de troubles thyroïdiens. L'hypothyroïdie peut être prise en charge avec un traitement hormonal substitutif, sans interruption du traitement et sans corticostéroïdes. L'hyperthyroïdie peut être prise en charge de façon symptomatique. En cas d'hyperthyroïdie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4), le pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement (voir rubriques «Posologie/Mode d'emploi», «Effets indésirables» et «Effets indésirables d'origine immunologique»).

Chez les patients présentant une endocrinopathie sévère (grade 3) ou engageant le pronostic vital (grade 4) qui régresse au grade 2 ou inférieur et est contrôlée par un traitement hormonal substitutif, la poursuite du traitement par le pembrolizumab peut être envisagée.

Lymphohistiocytose hémophagocytaire (LHH)

Une LHH est survenue chez des patients traités par pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). La LHH est un syndrome potentiellement mortel s'accompagnant d'une activation pathologique des défenses immunitaires. En l'absence de diagnostic et de traitement précoces, la LHH a fréquemment une évolution létale. Cette maladie se caractérise par des signes et symptômes cliniques d'une inflammation systémique sévère tels que fièvre, rash cutané, hépatosplénomégalie, cytopénie (surtout anémie et thrombocytopénie), lymphadénopathie, symptômes neurologiques, taux élevé de ferritine sérique, hypertriglycéridémie, ainsi que troubles de la fonction hépatique et de la coagulation. Les patients présentant de tels signes et symptômes doivent immédiatement être examinés et leur état doit être évalué en envisageant un éventuel diagnostic de LHH. L'administration de pembrolizumab doit être suspendue tant qu'une autre étiologie n'a pas pu être établie.

Réactions cutanées sévères

Des réactions cutanées sévères d'origine immunologique ont été rapportées chez des patients traités par pembrolizumab. Les patients doivent être surveillés par rapport à des réactions cutanées sévères suspectées et d'autres causes doivent être exclues. Selon la sévérité de l'effet indésirable, le traitement par pembrolizumab doit être suspendu ou arrêté définitivement et une corticothérapie doit être mise en place (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Des cas de syndrome de Stevens-Johnson (SSJ) et de nécrolyse épidermique toxique (NET), dont certains ont eu une issue fatale, ont été rapportés chez des patients traités par pembrolizumab. En cas d'apparition de signes ou symptômes de SSJ ou de NET, le traitement par pembrolizumab doit être interrompu et le patient adressé à des spécialistes pour examen et traitement. Si le diagnostic de SSJ ou de NET est confirmé, le traitement par pembrolizumab doit être définitivement arrêté (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Sous traitement par des inhibiteurs de points de contrôle immunitaire, y compris le pembrolizumab, des cas de rash médicamenteux avec éosinophilie et symptômes systémiques (Drug Rash with Eosinophilia and Systemic Symptoms; DRESS) ont été signalés. Bien que le lien de cause à effet entre l'administration de pembrolizumab et l'apparition d'un DRESS ne soit pas certain, il convient de surveiller l'apparition de symptômes d'un DRESS.

Autres effets indésirables d'origine immunologique

Les effets indésirables d'origine immunologique cliniquement significatifs suivants ont également été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab: uvéite, myosite, myocardite, syndrome de Guillain-Barré, pancréatite, encéphalite, sarcoïdose, syndrome myasthénique/myasthénie grave (y compris exacerbation), myélite, vascularite, cholangite sclérosante, hypoparathyroïdie, anémie hémolytique, gastrite, maladie cœliaque, insuffisance pancréatique exocrine et péricardite (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Des cas de ces effets indésirables d'origine immunologique, dont certains étaient graves ou fatals, ont été rapportés dans le cadre d'essais cliniques ou après la mise sur le marché.

De plus, des cas d'anémie aplastique ont été observés lors d'un traitement par inhibiteurs de points de contrôle immunitaire. Les patients doivent être surveillés pour tout signe et symptôme évocateur de cet effet indésirable d'origine immunologique.

De rares cas de myotoxicité (p.ex. myosite; y compris d'issue fatale) ont été rapportés sous pembrolizumab. Si un patient développe des signes et symptômes de myotoxicité, il doit faire l'objet d'une surveillance étroite et être adressé sans délai à un service spécialisé afin d'y être évalué et traité. En fonction de la sévérité de la myotoxicité, l'administration du pembrolizumab doit être reportée ou arrêtée (voir Tableau 1 sous «Posologie/Mode d'emploi»), et un traitement approprié instauré.

En fonction de la sévérité des effets indésirables, l'administration du pembrolizumab doit être suspendue ou arrêtée et/ou des corticostéroïdes doivent être administrés (voir «Posologie/Mode d'emploi» et «Effets indésirables»).

Patients atteints d'une maladie auto-immune préexistante

Chez les patients atteints d'une maladie auto-immune (MAI) préexistante, les données d'études observationnelles suggèrent un risque accru d'événements indésirables d'origine immunitaire après un traitement par un inhibiteur de points de contrôle immunitaire par rapport aux patients sans MAI préexistante. De plus, des poussées de la MAI sous-jacente se produisaient fréquemment, mais elles étaient pour la plupart légères et faciles à traiter.

Effets indésirables chez les patients ayant subi une greffe

Des cas de rejet de greffe d'organe ont été rapportés au cours de la surveillance post-marketing chez des patients sous traitement par pembrolizumab. Le traitement par pembrolizumab peut éventuellement augmenter le risque de rejet chez les bénéficiaires d'une greffe d'organe. Le bénéfice du traitement par pembrolizumab doit donc être évalué au regard du risque de rejet de greffe d'organe chez ces patients.

Greffe de cellules souches hématopoïétiques (GCSH) allogénique après traitement par pembrolizumab

Des cas de réaction du greffon contre l'hôte (graft-versus-host-disease ou GVHD) et de maladie veino-occlusive hépatique (MVO) ont été observés chez des patients atteints d'un lymphome de Hodgkin classique qui ont subi une GCSH allogénique après un traitement préalable par pembrolizumab. Jusqu'à ce que d'autres données soient disponibles, le bénéfice potentiel d'une GCSH, d'une part, et la possible augmentation du risque de complications liées à la transplantation, d'autre part, devraient soigneusement être évalués au cas par cas.

GCSH allogénique avant le traitement par pembrolizumab

On a rapporté, chez des patients qui avaient des antécédents de GCSH allogénique, une GVHD aiguë, y compris une GVHD avec issue fatale, après traitement par pembrolizumab. Les patients qui ont fait une GVHD après la greffe sont susceptibles de présenter un risque accru d'un autre épisode de GVHD après le traitement par pembrolizumab. Le bénéfice d'un traitement par pembrolizumab doit être évalué face au risque d'une possible GVHD chez les patients qui ont des antécédents de GCSH allogénique.

Utilisation en adjuvant du pembrolizumab en monothérapie chez les patients atteints d'un mélanome de stade IIB ou IIC et chez les patients atteints de CPNPC au stade IB (T2a ≥4 cm), II ou IIIA

L'analyse de l'OS n'étant pas encore finalisée, un bénéfice de survie du traitement adjuvant par pembrolizumab par rapport au placebo dans cette situation n'a donc pas encore été démontré. Dans les études pivots Keynote-716 et Keynote-091, une incidence accrue d'effets indésirables d'origine immunologique a été constatée dans le groupe pembrolizumab comparé au groupe placebo (voir «Effets indésirables»). Les données ne permettent pas de conclure à l'impact de la thérapie adjuvante avec pembrolizumab sur une thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.

Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec du pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie chez des patients atteints de CPNPC et de TNBC

L'administration de pembrolizumab associé à la chimiothérapie a été associée à une augmentation du taux d'événements indésirables d'origine immunologique par rapport à la chimiothérapie seule (voir «Effets indésirables»). Le traitement adjuvant par pembrolizumab après un traitement néoadjuvant a été associé à une toxicité plus importante que celle du traitement adjuvant placebo.

Utilisation du pembrolizumab en monothérapie néoadjuvante, poursuivie par un traitement adjuvant en association avec une radiothérapie (RT) avec ou sans cisplatine, puis en monothérapie chez des patients atteints d'un CETEC localement avancé

L'administration de pembrolizumab en supplément était associée à une augmentation du taux d'événements indésirables d'origine immunologique par rapport au traitement standard (voir «Effets indésirables»). Le traitement adjuvant par pembrolizumab après un traitement néoadjuvant a été associé à une toxicité plus importante que celle du traitement adjuvant standard.

Les données disponibles ne permettent pas de conclure à l'impact du pembrolizumab dans le cadre d'un schéma néoadjuvant/adjuvant sur une thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1 réadministrée ultérieurement en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base d'anti-PD-(L)1.

Utilisation du pembrolizumab en association avec une radiochimiothérapie à base de cisplatine chez des patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque

L'étude Keynote-A18 n'a pas été conçue pour évaluer l'influence du pembrolizumab en association avec une radiochimiothérapie sur l'administration ultérieure de pembrolizumab en cas de récidive avancée/métastatique, y compris la possibilité de résistances (acquises) à la thérapie systémique à base de pembrolizumab.

Enzymes hépatiques élevées lorsque le pembrolizumab est associé à l'axitinib dans le traitement du CCR

Des augmentations des taux d'ALAT et d'ASAT sévères ou engageant le pronostic vital (grades 3 et 4) a été rapportées plus fréquemment qu'attendu chez des patients atteints d'un CCR avancé sous traitement par pembrolizumab administré par voie intraveineuse associé à l'axitinib (voir «Effets indésirables»). Les enzymes hépatiques doivent être surveillées avant l'instauration du traitement et régulièrement durant le traitement. Une surveillance plus étroite des enzymes hépatiques que celle effectuée lorsque les médicaments sont utilisés en monothérapie peut être envisagée. Les directives médicales pour le traitement par ces deux médicaments doivent être suivies (voir «Posologie/Mode d'emploi»), en tenant compte de l'information professionnelle de l'axitinib.

Dans une étude clinique évaluant le pembrolizumab administré par voie intraveineuse en association à l'axitinib chez des patients atteints d'un CCR qui n'avaient pas été traités précédemment, une augmentation des taux d'ALAT (20%) et d'ASAT (13%) sévère ou engageant le pronostic vital (grades 3 et 4) a été observée avec une incidence plus élevée que prévue. La durée médiane jusqu'à l'apparition d'un taux accru d'ALAT était de 2,3 mois (entre 7 jours et 19,8 mois). Chez les patients avec un taux d'ALAT ≥3 fois la LSN (augmentation modérée à engageant le pronostic vital [grades 2-4], n=116), une régression de l'élévation au grade 0-1 (augmentation légère) a été constatée dans 94% des cas. 59% des patients présentant un taux d'ALAT augmenté ont reçu des corticostéroïdes systémiques. Parmi les patients dont les valeurs se sont améliorées, 92 (84%) ont de nouveau été traités soit par le pembrolizumab (3%) ou l'axitinib (31%) en monothérapie, soit par les deux substances (50%). Parmi ces patients, 55% n'ont pas eu de nouvelle augmentation du taux d'ALAT >3 fois la LSN, et parmi les patients ayant de nouveau présenté un taux d'ALAT >3 fois la LSN, tous se sont rétablis. Aucun événement hépatique mortel (de grade 5) n'est survenu.

Infarctus du myocarde lors de l'emploi du pembrolizumab en association avec le lenvatinib en cas de CCR

Des infarctus du myocarde ont été rapportés sous pembrolizumab en association au lenvatinib chez des patients atteints d'un carcinome à cellules rénales avancé. Cet effet indésirable connu du lenvatinib en monothérapie est survenu avec une fréquence similaire à celle observée avec le lenvatinib en monothérapie (voir la rubrique «Effets indésirables» et l'information professionnelle du lenvatinib).

Augmentation de la mortalité chez les patients atteints de myélome multiple lors de l'administration de pembrolizumab en plus d'un analogue de la thalidomide et de la dexaméthasone

Dans deux études cliniques randomisées menées chez des patients atteints de myélome multiple, l'adjonction de pembrolizumab administré par voie intraveineuse à un traitement par un analogue de la thalidomide et la dexaméthasone, une utilisation pour laquelle aucun anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 n'est indiqué, a entraîné une augmentation de la mortalité. Le traitement de patients atteints de myélome multiple par un anticorps anti-PD-1 ou anti-PD-L1 associé à un analogue de la thalidomide et à la dexaméthasone n'est pas recommandé en dehors d'études cliniques contrôlées.

Pembrolizumab en association avec le trastuzumab dans le carcinome gastrique

Lorsque le pembrolizumab est administré en association avec le trastuzumab et une chimiothérapie chez des patients atteints d'un carcinome gastrique, des effets indésirables ont été signalés avec une fréquence similaire à celle observée pour le trastuzumab en association avec une chimiothérapie (pour les mises en garde et précautions spécifiques au trastuzumab, voir l'information professionnelle du trastuzumab).

Traitements antérieurs dans le carcinome gastrique et de la JOG

Les patients qui ont reçu un traitement préalable par un inhibiteur des points de contrôle immunitaire ont été exclus de l'étude et on ne dispose pas de données sur les patients qui ont reçu un tel traitement dans un contexte adjuvant et qui ont ainsi à nouveau été traités dans un contexte métastatique.

Traitements antérieurs dans le carcinome de l'endomètre

On ne dispose actuellement d'aucune donnée sur l'efficacité ou la sécurité de pembrolizumab chez les patientes atteintes d'un carcinome de l'endomètre, qui ont été traitées auparavant par immunothérapie.

Réactions liées à la perfusion

Des cas de réactions sévères liées à la perfusion, y compris d'hypersensibilité et d'anaphylaxie, ont été rapportés chez des patients recevant du pembrolizumab (voir «Effets indésirables»). En cas de réactions sévères liées à la perfusion, l'injection doit être stoppée et le traitement par Keytruda sous-cutané doit être arrêté définitivement (voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les patients ayant présenté des réactions légères à modérées à la perfusion peuvent continuer à recevoir Keytruda sous-cutané sous surveillance étroite. Une prémédication par des antipyrétiques ou des antihistaminiques pourra être envisagée.

Patients exclus des essais cliniques

Les patients présentant les maladies suivantes étaient exclus des essais cliniques: métastases actives dans le système nerveux central, statut de performance ECOG ≥2 (sauf en cas de carcinome urothélial et de CCR), infection par le VIH ou le virus de l'hépatite B ou de l'hépatite C, maladie auto-immune systémique active, pneumopathie interstitielle, pneumopathie inflammatoire antérieure ayant nécessité un traitement systémique par des corticostéroïdes, antécédent d'hypersensibilité sévère à un autre anticorps monoclonal, immunodéficience, traitement immunosuppresseur en cours, ainsi qu'antécédent d'effets indésirables sévères d'origine immunologique sous ipilimumab, définis comme toute toxicité de grade 4 ou de grade 3 ayant nécessité un traitement par des corticostéroïdes pendant plus de 12 semaines (>10 mg/jour de prednisone ou équivalent). Les patients atteints de maladies infectieuses actives ont été exclus des essais cliniques. Les patients présentant des anomalies cliniquement significatives de la fonction rénale (créatinine >1,5 fois la LSN) ou de la fonction hépatique (bilirubine >1,5 fois la LSN, ou ALAT/ASAT >2,5 fois la LSN en l'absence de métastases hépatiques) avant le début du traitement ont été exclus des essais cliniques. Les informations concernant les patients présentant une insuffisance rénale sévère et une insuffisance hépatique modérée à sévère sont donc limitées. Les patients avec un risque accru de perforation gastro-intestinale ont été exclus de l'étude concernant le CCR. Pour les autres critères d'exclusion spécifiques à certaines études cliniques, voir «Efficacité clinique».

Sodium

Keytruda sous-cutané contient moins de 1 mmol (23 mg) de sodium par dose, c.-à-d. qu'il est essentiellement «sans sodium».

Aucune étude pharmacocinétique formelle d'interaction médicamenteuse n'a été réalisée avec le pembrolizumab. Le pembrolizumab étant éliminé de la circulation par catabolisme, aucune interaction métabolique avec d'autres principes actifs n'est attendue.

L'administration de corticostéroïdes systémiques ou d'immunosuppresseurs avant l'instauration du traitement par le pembrolizumab doit être évitée, du fait de leur possible interférence avec l'activité pharmacodynamique et l'efficacité du pembrolizumab. Néanmoins, des corticostéroïdes systémiques ou d'autres immunosuppresseurs peuvent être utilisés après l'instauration du traitement par le pembrolizumab pour traiter des effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»).

Si le pembrolizumab est utilisé en association à une chimiothérapie, des corticostéroïdes peuvent être utilisés en prémédication, en prophylaxie antiémétique et/ou pour atténuer les effets indésirables liés à la chimiothérapie.

Grossesse

Il n'existe pas de données sur l'utilisation du pembrolizumab chez la femme enceinte. Aucune étude sur la reproduction animale n'a été menée avec le pembrolizumab. Cependant, des modèles murins de gestation ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fœtus et conduisait à une augmentation des avortements (voir «Données précliniques»). Ces résultats indiquent qu'en raison du mécanisme d'action du pembrolizumab, son administration pendant la grossesse pourrait avoir des effets nocifs sur le fœtus et notamment entraîner un taux plus élevé d'avortements spontanés ou de mort-nés. On sait que l'IgG4 humaine (immunoglobuline) passe la barrière placentaire. Le pembrolizumab étant une IgG4, il est susceptible d'être transmis au fœtus en développement par la mère. Le pembrolizumab ne doit pas être utilisé pendant la grossesse, hormis lorsque le traitement est nécessaire du fait de l'état clinique de la patiente.

Les femmes en âge de procréer doivent employer une méthode efficace de contraception pendant le traitement par le pembrolizumab et pendant au moins 4 mois après la dernière administration de pembrolizumab.

Allaitement

On ne sait pas si le pembrolizumab passe dans le lait maternel. Nombre de médicaments étant excrétés dans le lait maternel, soit on cessera l'allaitement, soit on arrêtera le traitement par Keytruda selon que les avantages que présente l'allaitement pour le nourrisson ou l'utilité du traitement par pembrolizumab pour la mère l'emportent (voir «Données précliniques»).

Fertilité

Il n'existe pas de données cliniques sur l'effet de Keytruda sur la fertilité. Dans les études expérimentales sur l'animal, l'administration de pembrolizumab n'a pas produit d'effets sur les organes reproducteurs qui pourraient suggérer une altération de la fertilité (voir «Données précliniques»).

Le pembrolizumab peut avoir une légère influence sur l'aptitude à la conduite ou l'utilisation de machines. En raison d'effets indésirables potentiels tels qu'une fatigue (voir la section «Effets indésirables»), il convient d'enjoindre aux patients de faire preuve de prudence lors de la conduite ou de l'utilisation de machines, jusqu'à ce qu'ils soient certains que le pembrolizumab n'affecte pas leurs capacités.

Résumé du profil de sécurité

La sécurité de Keytruda sous-cutané dans les indications autorisées a été démontrée dans des études contrôlées portant sur Keytruda sous-cutané en monothérapie ou en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine et sur le pembrolizumab administré par voie intraveineuse en monothérapie ou en association dans le traitement de différents types de tumeurs.

Le pembrolizumab est le plus souvent associé à des effets indésirables d'origine immunologique. La plupart de ces effets indésirables, y compris les effets indésirables graves, ont régressé après l'instauration d'un traitement médical adéquat ou après l'arrêt du pembrolizumab (voir «Effets indésirables, Effets indésirables d'origine immunologique»). Les fréquences indiquées pour les effets indésirables dans le tableau 2 ne sont éventuellement pas entièrement dues au pembrolizumab seul, mais peuvent aussi inclure l'implication de la maladie sous-jacente ou d'autres médicaments utilisés en association.

Keytruda sous-cutané

La sécurité de Keytruda sous-cutané en monothérapie a été évaluée chez 115 patients atteints de mélanome, de CPNPC et de CCR ayant reçu une dose de 395 mg toutes les 3 semaines dans le cadre d'essais cliniques. Le profil de sécurité de Keytruda sous-cutané en monothérapie était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu du pembrolizumab administré par voie intraveineuse en monothérapie, avec un effet indésirable supplémentaire: les réactions au site d'injection (16%), toutes de grade 1.

Le profil de sécurité de Keytruda sous-cutané en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine (étudié chez 126 et 251 patients traités respectivement avec la formulation pour administration par voie intraveineuse ou par voie sous-cutanée) a été évalué chez des patients atteints de CPNPC qui ont reçu une dose de 790 mg toutes les 6 semaines. Dans l'ensemble, le profil de sécurité de Keytruda sous-cutané en association avec un doublet de chimiothérapie à base de platine était cohérent avec le profil de sécurité connu du pembrolizumab administré par voie intraveineuse en association avec une chimiothérapie, avec un effet indésirable supplémentaire: les réactions au site d'injection (2,4% dans le bras recevant le pembrolizumab administré par voie sous-cutanée), toutes de grade 1.

Sur les 147 patients inclus dans l'étude de changement de traitement MK-3475A-F11 (voir «Effets indésirables» et «Propriétés/Effets»), le profil de sécurité était globalement comparable avant et après le changement de traitement, ainsi qu'entre les patients qui sont passés d'une administration par voie sous-cutanée (SC) à une administration par voie intraveineuse (IV) [bras A] et ceux qui sont passés d'une administration IV à une administration SC [bras B]. Avant le changement (cycles 1 à 3), les taux d'événements indésirables graves (EIG), d'événements indésirables de grade 3 à 4 associés aux soins (EIAS) et d'EIAS de grade 5 étaient faibles et similaires aux taux observés après le changement (cycles 4 à 6). Dans le bras A, la fréquence des EIG avant le changement était de 10% (n=7) et de 12% (n=8) après le changement. La fréquence des EIAS de grade 3 à 4 était de 6% (n=4) avant le changement et de 14% (n=9) après le changement, et la fréquence des EIAS de grade 5 était de 6% (n=4) avant le changement et de 3,1% (n=2) après le changement. Dans le bras B, la fréquence des EIG était de 11% (n=8) avant le changement et de 6% (n=4) après le changement. La fréquence des EIAS de grade 3 à 4 était de 16% (n=12) avant le changement et de 6% (n=4) après le changement, et la fréquence des EIAS de grade 5 était de 2,6% (n=2) avant le changement et de 2,9% (n=2) après le changement.

Pembrolizumab administré par voie intraveineuse

La sécurité du pembrolizumab en monothérapie a été évaluée chez 7631 patients atteints de différentes tumeurs et à quatre posologies différentes (2 mg/kg toutes les 3 semaines, 200 mg toutes les 3 semaines ou 10 mg/kg toutes les 2 ou 3 semaines) dans le cadre d'études cliniques. Dans cette population de patients, la durée médiane du suivi était de 8,5 mois (de 1 jour à 39 mois) et les effets indésirables les plus fréquents avec le pembrolizumab étaient: fatigue/épuisement (31%), diarrhée (22%) et nausées (20%). La majorité des effets indésirables rapportés en monothérapie étaient d'une sévérité de grade 1 ou 2. Les effets indésirables les plus graves étaient des effets indésirables d'origine immunologique et des réactions graves liées à la perfusion (voir «Mises en garde et précautions»). L'incidence des effets indésirables d'origine immunologique était de 37% tous grades confondus et de 9% pour les grades 3-5 pour le pembrolizumab en monothérapie dans le cadre d'un traitement adjuvant et de 25% tous grades confondus et de 6% pour les grades 3-5 dans un contexte métastatique. Aucun nouvel effet indésirable d'origine immunologique n'a été constaté dans le cadre du traitement adjuvant.

La sécurité du pembrolizumab en association à une chimiothérapie, à une RT ou à une radiochimiothérapie (RCT) a été évaluée dans des études cliniques chez 6695 patients atteints d'un CPNPC, d'un MPM, d'un CETEC, d'un TNBC, d'un cancer du col de l'utérus, d'un cancer de l'endomètre, d'un carcinome gastrique, d'un carcinome des voies biliaires ou en association expérimentale qui ont reçu 200 mg, 2 mg/kg ou 10 mg/kg de pembrolizumab toutes les 3 semaines. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: nausées (51%), anémie (50%), diarrhée (35%), fatigue/épuisement (35%), constipation (32%), vomissements (27%), diminution du nombre de neutrophiles (26%) et diminution de l'appétit (26%). Les incidences des effets indésirables de grade 3-5 sous traitement par le pembrolizumab en association étaient de 69% chez les patients atteints d'un CPNPC, de 80% chez les patients atteints d'un CETEC, de 80% chez les patientes atteintes d'un TNBC, de 77% chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus avec ou sans bévacizumab ou en association avec une RCT, de 74% chez les patients atteints d'un carcinome gastrique avec ou sans trastuzumab, de 85% chez les patients atteints d'un CVB, de 59% chez les patientes atteintes d'un cancer de l'endomètre et de 44% chez les patients atteints d'un mésothéliome pleural malin.

Chez les patients atteints d'un carcinome gastrique traités par pembrolizumab en association avec une chimiothérapie à base de fluoropyrimidine et de platine, avec ou sans trastuzumab, la fréquence de l'érythrodysesthésie palmo-plantaire (EPP) (24%) et de l'augmentation de la bilirubine dans le sang (14%) était accrue par rapport à l'ensemble de patients qui avaient été traités par le pembrolizumab en association avec la chimiothérapie (EPP: 6,5%, augmentation de la bilirubine dans le sang: 5,6%). Les fréquences d'EPP de grade 3-5 et de l'augmentation de la bilirubine dans le sang étaient respectivement de 2,6% et 2,3% chez les patients atteints d'un carcinome gastrique contre respectivement 0,7% et 1% chez l'ensemble des patients.

Chez les patients atteints de MPM traités par pembrolizumab en association avec du pémétrexed et une chimiothérapie à base de platine dans l'étude Keynote-483, les effets indésirables suivants ont été observés à une fréquence plus élevée par rapport à l'ensemble de patients traités par pembrolizumab et chimiothérapie ou RCT: fatigue/épuisement (61% vs 38%), dyspnée (29% vs 14%); éruptions maculopapuleuses (17% vs 5%); douleurs thoraciques d'origine non cardiaque (14% vs 1%) et embolie (12% vs 1%).

La sécurité du pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib lors d'un CCR avancé et en association au lenvatinib lors d'un CE avancé a été étudiée chez au total 1456 patients atteints d'un CCR avancé ou d'un CE avancé qui ont été traités dans le cadre d'études cliniques par 200 mg de pembrolizumab toutes les 3 semaines et soit 5 mg d'axitinib deux fois par jour, soit 20 mg de lenvatinib une fois par jour. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: diarrhée (58%), hypertension (54%), hypothyroïdie (46%), fatigue/épuisement (41%), diminution de l'appétit (40%), nausées (40%), arthralgie (30%), vomissements (28%), perte de poids (28%), dysphonie (28%), douleurs abdominales (28%), protéinurie (27%), érythrodysesthésie palmo-plantaire (26%), rash cutané (26%), stomatite (25%), constipation (25%), douleurs musculosquelettiques (23%), céphalées (23%) et toux (21%). L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 parmi les patients porteurs d'un CCR était de 80% sous pembrolizumab en association soit à l'axitinib, soit au lenvatinib. L'incidence des effets indésirables de grade 3-5 parmi les patients porteurs d'un CE était de 89% sous pembrolizumab en association au lenvatinib. Pour en savoir plus sur la sécurité de l'axitinib en cas d'élévation des enzymes hépatiques, voir «Mises en garde et précautions».

Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 352 patients atteints d'un CCR avancé, on a constaté une tendance à une moins bonne tolérance chez les patients âgés. Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'administration aux patients âgés. L'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux à cause d'un effet indésirable a été nécessaire chez 37% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib, chez 29% de ceux qui ne recevaient que le pembrolizumab, chez 26% de ceux qui recevaient seulement le lenvatinib et chez 13% de ceux qui recevaient les deux médicaments. Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) ayant mené à l'arrêt définitif du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments étaient une pneumopathie inflammatoire (3%), un infarctus du myocarde (3%), une toxicité hépatique (3%), une atteinte rénale aiguë (3%), un rash cutané (3%) et une diarrhée (2%). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a été interrompue à cause d'un effet indésirable chez 78% des patients qui recevaient le pembrolizumab en association au lenvatinib. Le traitement par le pembrolizumab a été interrompu chez 55% des patients et celui par les deux médicaments chez 39% des patients. Les effets indésirables les plus fréquents (≥3%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (10%), une toxicité hépatique (8%), une fatigue/un épuisement (7%), une élévation de la lipase (5%), une élévation de l'amylase (4%), des douleurs musculosquelettiques (3%), une hypertension artérielle (3%), un rash cutané (3%), une atteinte rénale aiguë (3%) et une diminution de l'appétit (3%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication: CCR) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'arrêt de l'administration du lenvatinib chez les patients atteints de CCR.

Dans l'étude de phase III sur le pembrolizumab associé au lenvatinib, menée chez 406 patientes atteintes de CE avancé, un arrêt du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments en raison d'un effet indésirable (de grade 1 à 4) a été enregistré chez 30% des patientes (15% sous pembrolizumab et 11% sous les deux médicaments). Les effets indésirables les plus fréquents qui ont entraîné un arrêt du pembrolizumab étaient une diarrhée, une élévation du taux d'ALAT et une occlusion intestinale (1% dans chaque cas). Voir l'information professionnelle du lenvatinib pour plus de précisions sur l'arrêt du lenvatinib chez des patientes atteintes de CE (indication CE). L'administration du pembrolizumab, du lenvatinib ou des deux médicaments a dû être interrompue en raison d'un effet indésirable chez 69% des patientes (50% sous pembrolizumab et 31% sous les deux médicaments; voir «Posologie/Mode d'emploi»). Les effets indésirables les plus fréquents (≥2%) qui ont entraîné une interruption de l'administration du pembrolizumab étaient une diarrhée (8%), une élévation du taux d'ALAT (3,9%), une hypertension (3,4%), une élévation du taux d'ASAT (3,2%), une perte d'appétit (2,2%), une fatigue/un épuisement (2,2%), une infection des voies urinaires (2,2%), une protéinurie (2,0%) et une asthénie (2,0%). Voir l'information professionnelle du lenvatinib (indication CE) pour plus de précisions sur l'ajustement posologique et l'interruption de l'administration du lenvatinib chez les patientes atteintes de CE. Sous le traitement par l'association pembrolizumab et lenvatinib pour le CE avancé, les effets indésirables suivants ont été observés plus fréquemment que ce à quoi l'on aurait pu s'attendre pour les deux monothérapies: hypothyroïdie, anémie, infection des voies urinaires, élévations des taux d'ALAT et d'ASAT et hypomagnésémie.

La sécurité du pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine en cas de carcinome urothélial non résécable ou métastatique a été évaluée chez 564 patients au total. Dans cette population de patients, les effets indésirables les plus fréquents étaient: neuropathie périphérique sensitive (53%), prurit (41%), fatigue/épuisement (40%), diarrhée (39%), alopécie (39%), éruption maculopapuleuse (36%), perte de poids (36%), appétit diminué (34%), nausées (28%), constipation (27%), anémie (26%), dysgueusie (24%), infection des voies urinaires (23%). Chez ces patients, 75% des effets indésirables observés avec le pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine étaient de grade 3 à 5. Sous traitement associant le pembrolizumab à l'enfortumab védotine, des éruptions maculopapuleuses (36% tous grades confondus; 10% de grade 3 ou supérieur), des pneumopathies inflammatoires ou pneumopathies interstitielles diffuses (10% tous grades confondus; 3,7% de grade 3 ou supérieur) et des neuropathies périphériques (53% tous grades confondus; 3,5% de grade 3 ou supérieur) ont été observées plus fréquemment que sous pembrolizumab en monothérapie.

Durant l'étude de phase III portant sur le pembrolizumab en association avec l'enfortumab védotine, menée auprès de 440 patients atteints de carcinome urothélial non résécable ou métastatique, 27% d'entre eux ont arrêté le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable. Les principaux effets indésirables ayant entraîné l'arrêt du pembrolizumab étaient: pneumopathies inflammatoires ou pneumopathies interstitielles diffuses (4,8%) et rash cutané (3,4%). 61% des patients ont interrompu le traitement par le pembrolizumab en raison d'un effet indésirable. Les principaux effets indésirables ayant entraîné l'interruption du traitement par le pembrolizumab (≥2%) étaient: rash cutané (17%), neuropathie périphérique (7%), COVID-19 (5%), diarrhée (4,3%), pneumopathie inflammatoire ou pneumopathie interstitielle diffuse (3,6%), neutropénie (3,4%), fatigue/épuisement (3%), augmentation de l'alanine aminotransférase (2,7%), hyperglycémie (2,5%), pneumonie (2%) et prurit (2%). Pour obtenir des informations complémentaires concernant la sécurité du pembrolizumab administré en association avec l'enfortumab védotine, consulter l'information professionnelle de l'enfortumab védotine.

Liste des effets indésirables

Les effets indésirables rapportés lors des essais cliniques avec le pembrolizumab en monothérapie ou en association avec une chimiothérapie ou une RCT ou d'autres anticancéreux, ou après la mise sur le marché sont listés dans le tableau 2. Les effets indésirables connus pour survenir avec le pembrolizumab ou avec les composants du traitement en association administrés seuls peuvent éventuellement aussi apparaître pendant le traitement avec ces médicaments en association, même si ces effets n'ont pas été rapportés au cours des essais cliniques avec le traitement en association. Ces réactions sont indiquées par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit: très fréquents (≥1/10), fréquents (≥1/100 à <1/10), occasionnels (≥1/1000 à <1/100), rares (≥1/10 000 à <1/1000), très rares (<1/10 000), fréquence inconnue (ne peut être estimée sur la base des données disponibles). À l'intérieur des groupes de fréquence, les effets indésirables sont indiqués dans un ordre décroissant en termes de sévérité.

Tableau 2: Effets indésirables chez les patients traités par le pembrolizumab*

* Il est possible que les fréquences d'effets indésirables figurant dans le Tableau 2 ne soient pas entièrement imputables au pembrolizumab seul, mais qu'elles puissent être dues partiellement à la maladie sous-jacente ou à d'autres médicaments utilisés en association.

π Effets indésirables relevés chez des patients traités par le pembrolizumab en association à l'axitinib ou au lenvatinib.

¥ Effets indésirables relevés chez des patients traités par le pembrolizumab en plus d'une chimiothérapie ou en plus d'une chimiothérapie et du trastuzumab.

† Cas signalés après la mise sur le marché (pour le rejet d'une greffe d'organe solide, voir aussi sous «Mises en garde et précautions»)

‡ Sur la base d'une requête standard incluant bradyarythmies et tachyarythmies

# Signalée dans des études à l'exclusion de l'ensemble de données poolées (en lien avec l'injection sous-cutanée). La fréquence est basée sur l'exposition à Keytruda sous-cutané en monothérapie ou en association et comprend les réactions au site d'injection, l'érythème au site d'injection, l'hémorragie au site d'injection, l'induration au site d'injection, la douleur au site d'injection, l'éruption cutanée au site d'injection, l'inflammation au site d'injection, l'irritation au site d'injection, les démangeaisons au site d'injection et le gonflement au site d'injection.

§ Les termes suivants désignent plutôt un groupe d'événements connexes dans le cadre d'une affection que des événements particuliers isolés:

- infections des voies respiratoires (rhinopharyngite, infection des voies respiratoires supérieures, bronchite, rhinite, sinusite)

- anémie hémolytique (anémie hémolytique auto-immune, anémie hémolytique à test de Coombs négatif)

- réactions liées à la perfusion (hypersensibilité au médicament, réaction anaphylactique, réaction anaphylactoïde, hypersensibilité, réaction allergique liée à la perfusion, syndrome de libération de cytokine et maladie sérique)

- sarcoïdose (sarcoïdose cutanée et sarcoïdose pulmonaire)

- hypothyroïdie (myxœdème, hypothyroïdie d'origine immunologique et hypothyroïdie auto-immune)

- hyperthyroïdie (maladie de Graves)

- insuffisance surrénalienne (maladie d'Addison, insuffisance corticosurrénalienne aiguë, insuffisance corticosurrénalienne secondaire et insuffisance surrénalienne primaire)

- hypophysite (hypopituitarisme, hypophysite lymphocytaire)

- thyroïdite (thyroïdite auto-immune, thyroïdite silencieuse, maladies de la thyroïde, thyroïdite aiguë et thyroïdite d'origine immunologique)

- diabète de type 1 (acidocétose diabétique)

- encéphalite (encéphalite auto-immune, encéphalite non infectieuse)

- syndrome de Guillain-Barré (neuropathie axonale et polyneuropathie démyélinisante)

- myélite (y compris myélite transverse)

- syndrome myasthénique (myasthénie grave, y compris exacerbation)

- méningite aseptique (méningite, méningite non infectieuse)

- uvéite (choriorétinite, iritis et iridocyclite)

- myocardite (myocardite auto-immune)

- péricardite (péricardite auto-immune, pleuropéricardite et myopéricardite)

- infarctus du myocarde (infarctus du myocarde aigu)

- hémorragie (hématome de la paroi abdominale, bleu au site d'administration, hémorragie surrénalienne, hémorragie anale, rupture d'anévrisme, bulle hémorragique, anémie par perte de sang, sang détectable dans l'urine, bleu au site du cathéter, hématome au site du cathéter, hémorragie cérébrale, hémorragie lors du coït, hémorragie conjonctivale, contusion, diarrhée hémorragique, diverticulite intestinale hémorragique, ecchymose, épistaxis, contusion oculaire, hémorragie oculaire, hémorragie gastrique, gastrite hémorragique, hémorragie gastro-intestinale, saignements gingivaux, hématémèse, hématochézie, hématome, hématurie, expectorations sanglantes, hémorragie intracrânienne, hémorragie des voies urinaires, accident vasculaire cérébral hémorragique, hémorragie hémorroïdaire, hémothorax, tendance accrue à avoir des bleus, hémorragie au site d'injection, hématome intra-abdominal, hémorragie tumorale intracrânienne, hémorragie intraventriculaire, hémorragie du côlon, hémorragie digestive basse, méléna, métrorragie, hémorragie buccale, contusion buccale, pétéchies, contusion après l'intervention, hémorragie après une intervention, purpura, rectorragie, hémorragie d'un ulcère rectal, hémorragie rénale, hémorragie rétropéritonéale, hémorragie de l'intestin grêle, hémorragies linéaires sous l'ongle, hémorragie au site d'une stomie, hémorragie sous-arachnoïdienne, hématome sous-dural, purpura thrombotique thrombocytopénique, hématome traumatique, hémothorax traumatique, hémorragie tumorale, hémorragie digestive haute, recherche positive de sang occulte dans l'urine, hémorragie utérine, hémorragie vaginale, hémorragie de la plaie)

- vascularite (vascularite du système nerveux central, aortite, artérite à cellules géantes)

- pneumopathie inflammatoire (pneumopathie interstitielle, pneumonie organisée, pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique, pneumopathie d'origine immunologique et maladie pulmonaire auto-immune)

- douleurs abdominales (troubles abdominaux, douleurs de l'abdomen supérieur et inférieur)

- inflammations buccales (ulcère aphteux, érosion gingivale, glossite, ulcération buccale, inflammation de la muqueuse, vésicules sur la muqueuse buccale, stomatite)

- colite (colite microscopique, entérocolite, entérocolite hémorragique, colite auto-immune et entérocolite d'origine immunologique)

- pancréatite (pancréatite auto-immune, pancréatite aiguë et pancréatite à médiation immunitaire)

- gastrite (gastrite érosive, gastrite hémorragique et gastrite à médiation immunitaire)

- douleurs dans la région de la bouche (douleurs gingivales, glossodynie, douleur orale, troubles dans l'oropharynx, trouble de la langue)

- ulcérations gastro-intestinales (ulcère gastrique et ulcère duodénal)

- hépatite (hépatite auto-immune, hépatite d'origine immunologique, atteinte hépatique d'origine médicamenteuse et hépatite aiguë)

- cholécystite (cholécystite, cholécystite aiguë)

- cholangite sclérosante (cholangite d'origine immunologique)

- encéphalopathie hépatique (encéphalopathie, encéphalopathie métabolique)

- atteinte hépatocellulaire (stéatose hépatique)

- rash cutané (rash cutané érythémateuse, éruption folliculaire, éruption maculeuse, éruption maculopapuleuse, éruption papuleuse, éruption prurigineuse, éruption vésiculaire et éruption génitale)

- prurit (urticaire, urticaire papuleuse et prurit génital)

- réactions cutanées sévères (rash exfoliatif, pemphigus et effets indésirables suivants de grade ≥3: vascularite cutanée, dermatite bulleuse, dermatite exfoliative, dermatite exfoliative généralisée, érythème polymorphe, lichen plan, lichen plan oral, pemphigoïde, prurit, prurit génital, rash cutané, rash cutané érythémateuse, éruption maculopapuleuse, rash cutané prurigineuse, rash cutané pustuleuse, nécrose cutanée et rash cutané toxique)

- vitiligo (dépigmentation cutanée, hypopigmentation cutanée et hypopigmentation de la paupière)

- kératose lichénoïde (lichen plan et lichen scléreux)

- douleurs musculosquelettiques (troubles musculosquelettiques, dorsalgie, raideur musculosquelettique, douleur thoracique musculosquelettique et torticolis)

- myosite (myalgies, myopathie, myosite nécrosante, pseudopolyarthrite rhizomélique et rhabdomyolyse)

- arthrite (gonflement articulaire, polyarthrite, épanchement articulaire, arthrite auto-immune et arthrite d'origine immunologique)

- ténosynovite (tendinite, synovite et douleurs tendineuses)

- néphrite (néphrite auto-immune, néphrite à médiation immunitaire, néphrite tubulo-interstitielle et insuffisance rénale, insuffisance rénale aiguë ou atteinte rénale aiguë avec signes de néphrite, syndrome néphrotique, glomérulonéphrite, glomérulonéphrite membraneuse et glomérulonéphrite aiguë)

- œdèmes (œdèmes périphériques, œdèmes généralisés, surcharge liquidienne, rétention liquidienne, œdèmes palpébraux et œdèmes de la lèvre, œdèmes du visage, œdèmes localisés et œdèmes périorbitaires)

¶ Des décès ont été rapportés dans le cadre des études cliniques ainsi que de la surveillance après la mise sur le marché.

Le profil de sécurité était globalement comparable chez tous les patients, quelle que soit la posologie.

Autres types de cancer

Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients atteints d'un LMPGBrr était globalement cohérent avec le profil de sécurité connu jusqu'à présent chez les patients atteints de mélanome ou de CPNPC, à l'exception d'une incidence plus élevée de cas de neutropénie très probablement due à un traitement myélotoxique antérieur et/ou à un traitement antérieur par le rituximab chez tous les patients, ainsi qu'une incidence plus élevée de cas de pyrexie, de dyspnée et de toux, qui est associée à la maladie sous-jacente.

Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de CPNPC résécable

Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l'étude Keynote-671, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 33,8% vs 29,1%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 59,6% vs 50,4% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 5,6% (n=22) vs 2,8% (n=11) chez les patients recevant le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de cisplatine vs le placebo et une chimiothérapie à base de cisplatine. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 41,7% vs 33,3%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 était de 64,9% vs 53,4% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 6,6% (n=26) vs 3,8% (n=15) chez les patients recevant le pembrolizumab et une chimiothérapie à base de cisplatine, suivis du pembrolizumab, ou le placebo et une chimiothérapie à base de cisplatine, suivis du placebo.

Utilisation du pembrolizumab en monothérapie néoadjuvante, suivi d'un traitement adjuvant combiné par pembrolizumab et ensuite en monothérapie chez des patients atteints d'un CETEC résécable localement avancé

Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l'étude Keynote-689, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 10,8 % vs 0,0% dans le bras pembrolizumab vs le bras contrôle. La fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 20,8% vs 4,4%, et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 1,1% vs 0,0% dans le bras pembrolizumab vs le bras contrôle. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 49,6% vs 36,8%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 était de 76,2% vs 74,0% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 6,9% vs 7,6% dans le bras pembrolizumab vs le bras contrôle.

Utilisation d'un traitement néoadjuvant combiné avec pembrolizumab suivi d'un traitement adjuvant en monothérapie par pembrolizumab chez des patients atteints de TNBC non métastatique, localement avancé et présentant un risque élevé de récidive

Lors de la phase de traitement néoadjuvant de l'étude Keynote-522, la fréquence des événements indésirables graves (SAEs) était de 40,2% vs 26,0%, la fréquence des événements indésirables associés aux soins (TEAEs) de grade ≥3 était de 80,1% vs 75,8% et la fréquence des TEAEs de grade 5 était de 0,6% (n=5) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie vs le placebo et la chimiothérapie. Lors des phases de traitement combiné, la fréquence des SAEs était de 43,6% vs 28,5%, la fréquence des TEAEs de grade ≥3 de 82,4% vs 78,7% et la fréquence des TEAEs de grade 5 de 0,9% (n=7) vs 0,3% (n=1) chez les patients recevant le pembrolizumab et la chimiothérapie suivis du pembrolizumab vs le placebo et la chimiothérapie suivis du placebo.

Effets indésirables d'origine immunologique (voir rubrique «Mises en garde et précautions»)

Pneumopathie inflammatoire d'origine immunologique

Des cas de pneumopathie inflammatoire, y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 143 (1,9%), 81 (1,1%), 19 (0,2%) et 9 (0,1%) patients, ont été relevés chez 324 patients sous pembrolizumab en monothérapie (4,2%). Le délai d'apparition médian de la pneumopathie inflammatoire était de 3,9 mois (de 2 jours à 27,2 mois). La durée médiane était de 2,0 mois (de 1 jour à 51,0+ mois). Une pneumopathie inflammatoire est survenue plus fréquemment chez les patients ayant déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique (8,1%) que chez les patients sans radiothérapie thoracique préalable (3,9%). Une pneumopathie inflammatoire a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 131 patients (1,7%). La pneumopathie inflammatoire s'est résolue chez 190 patients, 6 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints de CPNPC, on a recensé une pneumopathie inflammatoire chez 230 patients (6,1%), y compris des cas de grade 2, 3, 4 ou 5 chez respectivement 103 (2,7%), 63 (1,7%), 17 (0,4%) et 10 (0,3%) patients. Chez les patients atteints de CPNPC localement avancés ou métastatiques qui avaient déjà subi antérieurement une radiothérapie thoracique, une pneumopathie inflammatoire est apparue chez 8,9% des patients. Chez les patients atteints de LHc, l'incidence de la pneumopathie inflammatoire (tous grades confondus) était comprise entre 5,2% et 10,8% pour les patients atteints de LHc inclus dans Keynote-087 (n=210) ou Keynote-204 (n=148).

Colite d'origine immunologique

Des cas de colite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 49 (0,6%), 82 (1,1%) et 6 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 158 patients recevant du pembrolizumab en monothérapie (2,1%). Le délai d'apparition médian de la colite était de 4,3 mois (de 2 jours à 24,3 mois). La durée médiane était de 1,1 mois (de 1 jour à 45,2 mois). Une colite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 48 patients (0,6%). La colite s'est résolue chez 130 patients, 2 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CCR traités par pembrolizumab en monothérapie (n=153), l'incidence de la colite était de 6,5% (tous grades) avec 2,0% de grade 3 et 1,3% de grade 4.

Hépatite d'origine immunologique

Des cas d'hépatite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 12 (0,2%), 55 (0,7%) et 8 (0,1%) patients, est survenue chez 80 patients recevant du pembrolizumab en monothérapie (1,0%). Le délai d'apparition médian de l'hépatite était de 3,5 mois (de 8 jours à 26,3 mois). La durée médiane était de 1,3 mois (de 1 jour à 29,0+ mois). Une hépatite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 37 patients (0,5%). L'hépatite s'est résolue chez 60 patients.

Néphrite d'origine immunologique

Des cas de néphrite, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 11 (0,1%), 19 (0,2%) et 2 (<0,1%) patients, ont été rapportés chez 37 patients recevant du pembrolizumab en monothérapie (0,5%). Le délai d'apparition médian de la néphrite était de 4,2 mois (de 12 jours à 21,4 mois). La durée médiane était de 3,3 mois (de 6 jours à 28,2+ mois). Une néphrite a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 17 patients (0,2%). La néphrite s'est résolue chez 20 patients, 5 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients atteints d'un CPNPC non épidermoïde traités par le pembrolizumab associé à une chimiothérapie par le pémétrexed et un sel de platine (n=488), l'incidence de la néphrite était de 1,4% (tous grades) avec 0,8% de grade 3 et 0,4% de grade 4.

Endocrinopathies d'origine immunologique

Des cas d'insuffisance surrénalienne, y compris des cas de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 34 (0,4%), 31 (0,4%) et 4 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 74 patients recevant du pembrolizumab en monothérapie (1,0%). Le délai d'apparition médian de l'insuffisance surrénalienne était de 5,4 mois (de 1 jour à 23,7 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 3 jours à 40,1+ mois). Une insuffisance surrénalienne a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 13 patients (0,2%). L'insuffisance surrénalienne s'est résolue chez 17 patients, 11 patients ayant conservé des séquelles.

Une hypophysite, y compris de grade 2, 3 ou 4 chez respectivement 23 (0,3%), 24 (0,3%) et 1 (<0,1%) patients, est survenue chez 52 (0,7%) patients recevant du pembrolizumab en monothérapie. Le délai d'apparition médian de l'hypophysite était de 5,9 mois (de 1 jour à 17,7 mois). La durée médiane était de 3,6 mois (de 3 jours à 48,1+ mois). Une hypophysite a conduit à l'arrêt de pembrolizumab chez 14 patients (0,2%). L'hypophysite s'est résolue chez 15 patients, 8 patients ayant conservé des séquelles.

Des cas d'hyperthyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 108 (1,4%) et 9 (0,1%) patients, ont été enregistrés chez 394 patients recevant du pembrolizumab en monothérapie (5,2%). Le délai d'apparition médian de l'hyperthyroïdie était de 1,4 mois (de 1 jour à 23,2 mois). La durée médiane était de 1,6 mois (de 4 jours à 43,1+ mois). Une hyperthyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 4 patients (0,1%). L'hyperthyroïdie s'est résolue chez 315 (79,9%) patients, 11 patients ayant conservé des séquelles. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,0%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, traitées par pembrolizumab en association avec une RCT (n=528), l'incidence de l'hyperthyroïdie était de 11,4%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. De plus, l'incidence de la thyroïdite était de 2,1%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2.

Des cas d'hypothyroïdie, y compris des cas de grade 2 ou 3 chez respectivement 687 (9,0%) et 8 (0,1%) patients, ont été observés chez 939 patients recevant du pembrolizumab en monothérapie (12,3%). Le délai d'apparition médian de l'hypothyroïdie était de 3,4 mois (de 1 jour à 25,9 mois). La durée médiane n'a pas été atteinte (de 2 jours à 63,0+ mois). Une hypothyroïdie a conduit à l'arrêt du pembrolizumab chez 6 patients (0,1%). L'hypothyroïdie s'est résolue chez 200 (21,3%) patients, 16 patients ayant conservé des séquelles. Dans quelques études menées chez des patients atteints de CETEC récidivant ou métastatique sous pembrolizumab en monothérapie (n=909), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 16,1% (tous grades confondus), dont 0,3% de cas de grade 3. Chez les patients atteints de CETEC récidivant ou métastatique sous pembrolizumab en association à une chimiothérapie à base de sels de platine et de 5-FU (n=276), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 15,2%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un CETEC résécable localement avancé recevant du pembrolizumab en traitement néoadjuvant et du pembrolizumab en association avec une radiothérapie avec ou sans cisplatine en traitement adjuvant (n=361), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 24,7%, tous les cas ayant été de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un LHc (n=389), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 17%, tous les cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients sous traitement adjuvant par pembrolizumab en monothérapie (n=2060), l'incidence d'une hypothyroïdie était de 18,5%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patientes atteintes d'un cancer du col de l'utérus localement avancé et à haut risque, traitées par pembrolizumab en association avec une RCT (n=528), l'incidence de l'hypothyroïdie était de 19,3%, la plupart des cas étant de grade 1 ou 2. Chez les patients atteints d'un CCR avancé sous pembrolizumab associé au lenvatinib (n=497), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 45,1% (tous grades confondus), avec 1,0% de cas de grade 3. Chez les patientes atteintes de CE avancé sous pembrolizumab en association au lenvatinib (n=530), la fréquence de l'hypothyroïdie était de 55,8%, avec 1,1% de cas de grade 3 ou 4.

Immunogénicité

L'étude MK-3475A-D77 a évalué l'immunogénicité de Keytruda sous-cutané après l'administration de 790 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 6 semaines ou après l'administration par voie intraveineuse de 400 mg de pembrolizumab toutes les 6 semaines. Avec une durée médiane de traitement par Keytruda sous-cutané supérieure à 6 mois (intervalle: 1 jour à 12,5 mois), 1,4% des patients (3/211) ont développé des anticorps anti-pembrolizumab liés au traitement et 0,5% (1/211) des anticorps neutralisants. Dans le bras traité par le pembrolizumab administré par voie intraveineuse, 0,9% des patients (1/114) ont développé des anticorps anti-pembrolizumab liés au traitement et 0% (0/114) ont développé des anticorps neutralisants. Il n'y avait aucune indication d'une modification du profil pharmacocinétique ou du profil de sécurité lors de la formation d'anticorps anti-pembrolizumab liants ou neutralisants. Le profil d'immunogénicité de Keytruda sous-cutané concordait avec le profil d'immunogénicité connu du pembrolizumab administré par voie intraveineuse.

Dans l'étude MK-3475A-D77, l'incidence de la présence d'anticorps anti-bérahyaluronidase alfa liés au traitement était de 1,5% (3/194). Chez les trois sujets, des titres faibles et aucune concentration systémique détectable de bérahyaluronidase alfa n'ont été mesurés. Aucune analyse de neutralisation n'a été effectuée sur les échantillons positifs aux ADA anti-bérahyaluronidase alfa. La pertinence clinique de la formation d'anticorps anti-bérahyaluronidase alfa après un traitement par Keytruda sous-cutané n'est pas connue.

Les données sur l'immunogénicité dépendent en grande partie de la sensibilité et de la spécificité des tests utilisés et peuvent être influencées par différents facteurs tels que la manipulation de l'échantillon, le moment du prélèvement de l'échantillon, les interactions médicamenteuses, les traitements médicamenteux concomitants ainsi que les pathologies sous-jacentes. Pour toutes ces raisons, la comparaison de l'incidence des anticorps anti-Keytruda entre les différentes indications ou avec l'incidence des anticorps dirigés contre d'autres protéines thérapeutiques prête à confusion.

Population pédiatrique

Keytruda sous-cutané

La sécurité de Keytruda sous-cutané chez les patients pédiatriques n'a pas encore été étudiée dans le cadre d'études cliniques.

Patients présentant une insuffisance hépatique modérée

Les données de sécurité sur le pembrolizumab en cas d'insuffisance hépatique modérée sont limitées (n=20). Le profil de sécurité du pembrolizumab chez les patients présentant une insuffisance hépatique modérée était généralement conforme au profil de sécurité établi du pembrolizumab.

L'annonce d'effets secondaires présumés après l'autorisation est d'une grande importance. Elle permet un suivi continu du rapport bénéfice-risque du médicament. Les professionnels de santé sont tenus de déclarer toute suspicion d'effet secondaire nouveau ou grave via le portail d'annonce en ligne ElViS (Electronic Vigilance System). Vous trouverez des informations à ce sujet sur www.swissmedic.ch.

Aucun cas de surdosage du pembrolizumab n'a été rapporté à ce jour. Dans le cadre des essais cliniques, le profil de sécurité constaté chez les patients qui ont reçu jusqu'à 10 mg/kg de pembrolizumab administré par voie intraveineuse toutes les 2 ou 3 semaines était similaire à celui observé chez les patients recevant 2 mg/kg de pembrolizumab administré par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

En cas de surdosage, les patients doivent être étroitement surveillés afin de détecter des signes ou symptômes d'effets indésirables. Le cas échéant, un traitement symptomatique approprié doit être instauré.

Classe pharmacothérapeutique: agents antinéoplasiques, anticorps monoclonaux.

Code ATC

L01FF02

Keytruda sous-cutané contient le principe actif pembrolizumab, qui confère à ce médicament son effet thérapeutique, et de la bérahyaluronidase alfa (variante de l'hyaluronidase humaine PH20), une enzyme qui dégrade l'hyaluronane temporairement et localement. L'hyaluronane est un polysaccharide de la matrice extracellulaire du tissu sous-cutané. L'activité de la bérahyaluronidase alfa améliore la dispersion et la perméation, ce qui facilite l'absorption des médicaments administrés par voie sous-cutanée de manière concomitante.

Mécanisme d'action

Le pembrolizumab est un anticorps monoclonal humanisé (IgG4 isotype kappa avec altération stabilisatrice de séquence dans la région Fc) anti-PD-1 (programmed cell death-1) produit par la technique de l'ADN recombinant à partir de cellules d'ovaires de hamster chinois.

Le récepteur PD-1 est un point de contrôle immunitaire qui limite l'activité des lymphocytes T dans les tissus périphériques. La voie de signalisation PD-1 est un point de contrôle régulant la réponse immunitaire qui peut être activé par les cellules tumorales pour échapper à la surveillance immunitaire active des lymphocytes T. Keytruda est un anticorps de haute affinité anti-PD-1 qui exerce un blocage simultané de la voie de signalisation PD-1 et de ses ligands, le PD-L1 et le PD-L2, sur les cellules présentatrices d'antigènes ou les cellules tumorales. En inhibant la liaison du récepteur PD-1 avec ses ligands, Keytruda réactive les lymphocytes T cytotoxiques spécifiques de la tumeur dans le micro-environnement de celle-ci, et donc l'immunité antitumorale.

Dans des modèles précliniques murins, les inhibiteurs de PD-1 associés à des ITK ont présenté une activité antitumorale supérieure à celle de chacun des deux principes actifs utilisés seuls.

Choix du schéma posologique

Dans les études, aucune différence cliniquement significative n'a été observée en termes de sécurité et d'efficacité entre le pembrolizumab administré par voie intraveineuse à la posologie de 2 mg/kg toutes les 3 semaines, de 10 mg/kg toutes les 3 semaines ou de 10 mg/kg toutes les 2 semaines. Sur la base de la modélisation et de la simulation des relations dose-exposition ainsi que des données observationnelles de patients souffrant d'un mélanome, il n'existe aucune relation exposition-effet cliniquement significative en termes d'efficacité ou de sécurité pour le pembrolizumab administré par voie intraveineuse dans les schémas posologiques autorisés. Sur la base de données observationnelles de patients pour différentes indications, les expositions aux doses de Keytruda sous-cutané de 790 mg toutes les 6 semaines ou de 395 mg toutes les 3 semaines sont comparables aux expositions aux doses de pembrolizumab administré par voie intraveineuse.

Réactions atypiques

Des réactions atypiques (à savoir une augmentation initiale passagère de la taille de la tumeur ou l'apparition de petites lésions durant les premiers mois, suivie d'une régression de la tumeur) ont été observées. Il convient que les patients cliniquement stables chez qui de premiers signes d'une progression de la maladie ont été observés poursuivent le traitement jusqu'à la confirmation de la progression de la maladie.

Efficacité clinique

Keytruda sous-cutané

La comparabilité entre Keytruda sous-cutané et le pembrolizumab administré par voie intraveineuse, tous les deux en association avec une chimiothérapie chez des patients atteints d'un cancer du poumon non à petites cellules (CPNPC) métastatique, a été démontrée dans le cadre de l'étude MK-3475A-D77. L'utilisation de Keytruda sous-cutané dans les indications autorisées repose sur les résultats d'études contrôlées menées avec le pembrolizumab administré par voie intraveineuse pour différents types de tumeurs, ainsi que sur des données supplémentaires portant sur la pharmacocinétique, l'efficacité et la sécurité issues de l'étude MK-3475A-D77 (voir «Pharmacocinétique», «Effets indésirables» et «Efficacité clinique»).

Présentation pour administration par voie intraveineuse

Pour obtenir des informations détaillées sur les études cliniques menées avec Keytruda administré par voie intraveineuse, veuillez consulter l'information professionnelle de Keytruda intraveineux.

Étude MK-3475A-D77

L'étude MK-3475A-D77 était une étude randomisée, multicentrique, en ouvert et contrôlée contre traitement actif, menée afin de comparer Keytruda sous-cutané au pembrolizumab administré par voie intraveineuse (IV), tous deux en association avec une chimiothérapie, chez des patients atteints d'un CPNPC métastatique épidermoïde ou non épidermoïde, n'ayant jamais reçu de traitement systémique pour le CPNPC métastatique et ne présentant pas d'aberrations tumorales génomiques de type EGFR, ALK ou ROS1. L'étude MK-3475A-D77 a été conçue pour évaluer la non-infériorité de Keytruda sous-cutané par rapport au pembrolizumab administré par voie intraveineuse en termes d'ASC0-6 semaines du pembrolizumab au cours du cycle 1 et de la concentration minimale (Ctrough) à l'état d'équilibre (cycle 3) (critère d'évaluation principal) (voir «Pharmacocinétique»). Les critères d'évaluation secondaires étaient le taux de réponse objective (ORR) et la survie sans progression (PFS), évalués dans le cadre d'une BICR selon les critères RECIST 1.1, ainsi que la survie globale (OS).

Les patients atteints d'une maladie auto-immune ayant nécessité un traitement systémique au cours des 2 années précédentes, ceux présentant une situation médicale nécessitant une immunosuppression ou ceux ayant reçu une radiothérapie thoracique supérieure à 30 Gy au cours des 26 semaines précédentes ont été exclus de l'étude. La randomisation a été stratifiée en fonction du statut de performance ECOG (0 vs 1), de l'histologie (épidermoïde vs non épidermoïde), du score de TPS PD-L1 (<50% vs ≥50%) et de la région géographique (Asie de l'Est vs Amérique du Nord/Europe occidentale/Australie/Nouvelle-Zélande vs reste du monde).

Les patients ont reçu de manière randomisée (2:1) soit 790 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 6 semaines avec un doublet de chimiothérapie à base de platine, soit 400 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines avec un doublet de chimiothérapie à base de platine. Les schémas chimiothérapeutiques basés sur l'histologie étaient les suivants:

- CPNPC non épidermoïde: pémétrexed 500 mg/m² et chimiothérapie à base de platine (cisplatine 75 mg/m² ou carboplatine ASC 5 mg/ml/min) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles, puis pémétrexed 500 mg/m² par voie intraveineuse toutes les 3 semaines.

- CPNPC épidermoïde: carboplatine ASC 6 mg/ml/min et un taxane (paclitaxel 200 mg/m² le jour 1 de chaque cycle de 21 jours ou nab-paclitaxel 100 mg/m² les jours 1, 8 et 15 de chaque cycle de 21 jours) par voie intraveineuse toutes les 3 semaines pendant 4 cycles.

Le traitement par Keytruda sous-cutané ou pembrolizumab par voie intraveineuse a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie selon les critères RECIST 1.1 après évaluation par le médecin investigateur, jusqu'à l'apparition d'une toxicité inacceptable ou jusqu'à un maximum de 18 cycles (environ 24 mois). L'administration de Keytruda sous-cutané ou du pembrolizumab par voie intraveineuse était autorisée au-delà de la progression de la maladie définie selon les critères RECIST dans le cadre d'une BICR ou au-delà de l'arrêt du pémétrexed si le patient était cliniquement stable et en tirait un bénéfice clinique d'après l'évaluation du médecin investigateur. Le traitement par Keytruda sous-cutané ou le pembrolizumab par voie intraveineuse pouvait être repris en cas de progression ultérieure de la maladie et poursuivi pendant un maximum de 9 cycles (environ 1 an). Le statut tumoral a été évalué toutes les 6 semaines jusqu'à la semaine 18, toutes les 9 semaines jusqu'à la semaine 45, puis toutes les 12 semaines.

Les 377 patients de l'étude MK-3475A-D77 (251 dans le bras Keytruda sous-cutané et 126 dans le bras pembrolizumab administré par voie intraveineuse) présentaient les caractéristiques suivantes à l'inclusion: âge médian de 65 ans (plage: de 37 à 87 ans); 53% étaient âgés de 65 ans ou plus et 14% de 75 ans ou plus; 71% étaient des hommes; 63% étaient blancs, 29% asiatiques, 3% noirs, 4% d'origine mixte, 31% hispano-américains ou latino-américains; 35% et 65% présentaient respectivement un statut de performance ECOG de 0 ou de 1. 19% présentaient un score de TPS PD-L1 ≥50%; 34% présentaient une tumeur d'histologie épidermoïde et 66% d'histologie non épidermoïde; 9% avaient des antécédents de métastases cérébrales.

La durée médiane de l'administration de Keytruda sous-cutané 790 mg était de 2 minutes (plage: de 1 à 12 min).

Au moment de l'analyse, la durée médiane du suivi était de 8,6 mois (plage: de 0,2 à 16,4 mois). Les résultats concernant la survie globale (OS) étaient encore immatures, avec 61 décès (24,3%) dans le bras Keytruda sous-cutané et 37 décès (29,4%) dans le bras pembrolizumab administré par voie intraveineuse, et un hazard ratio (HR) de 0,81 (IC à 95%: 0,53; 1,22). La survie médiane sans progression (PFS) était de 8,1 mois (IC à 95%: 6,3; 8,3) dans le bras Keytruda sous-cutané et de 7,8 mois (IC à 95%: 6,2; 9,7) dans le bras pembrolizumab administré par voie intraveineuse, avec un HR de 1,05 (IC à 95%: 0,78; 1,43). Le tableau 3 présente les autres critères d'évaluation secondaires:

Tableau 3: résultats relatifs à l'efficacité de l'étude MK-3475A-D77

* Sur la base des patients présentant une rémission complète ou partielle confirmée comme meilleure réponse globale

† Bras SC moins bras IV, sur la base de la méthode de Miettinen et Nurminen stratifiée

Étude MK-3475A-F11: expérience des patients

L'étude MK-3475A-F11 était une étude randomisée, multicentrique, en ouvert et croisée, menée auprès de 147 patients présentant des tumeurs solides à un stade précoce ou avancé/métastatique [mélanome de stade IIB, IIC ou III après résection (n=56); ou CCR après résection à risque intermédiaire-élevé ou élevé (n=45); ou CPNPC de stade IV nouvellement diagnostiqué et non traité avec un score TPS PD-L1 ≥50% (n=46)]. Les patients ont été randomisés (1:1) pour recevoir soit 3 cycles de Keytruda sous-cutané 395 mg/4800 unités toutes les 3 semaines, suivis de 3 cycles de pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines (bras A: SC/IV; n=71) ou bien 3 cycles de pembrolizumab 200 mg par voie intraveineuse toutes les 3 semaines, suivis de 3 cycles de Keytruda sous-cutané 395 mg/4800 unités toutes les 3 semaines (bras B: IV/SC; n=76).

La durée médiane d'administration de Keytruda sous-cutané 395 mg/4800 unités était de 1 minute (plage: de 0 à 10 minutes).

Au jour 1 du cycle 6, 118 des 122 patients (97%) ont rempli le Patient Preference Questionnaire (PPQ – questionnaire sur les préférences des patients) après le traitement. 77 des 118 patients (65%) ont préféré l'administration de Keytruda sous-cutané à l'administration de pembrolizumab par voie intraveineuse, la raison la plus fréquemment invoquée étant que cela nécessitait de rester moins de temps à la clinique. 38 des 118 patients (32%) ont préféré l'administration du pembrolizumab par voie intraveineuse à l'administration de Keytruda sous-cutané, la raison la plus fréquemment invoquée étant que cette administration était plus confortable. Trois des 118 patients (3%) n'avaient aucune préférence quant au mode d'administration.

Les patients des deux bras ont pu poursuivre le traitement après la période de permutation pendant un maximum de 17 cycles (CCR réséqué et mélanome) ou de 35 cycles (CPNPC de stade IV). Sur les 122 patients ayant terminé le cycle 6, 83 (68%, 35 du bras SC/IV et 48 du bras IV/SC) ont choisi de poursuivre le traitement par voie sous-cutanée plutôt que par voie intraveineuse.

La pharmacocinétique du pembrolizumab a été étudiée auprès de patients atteints de différents types de tumeurs ayant reçu Keytruda sous-cutané (395 mg toutes les 3 semaines ou 790 mg toutes les 6 semaine) ou du pembrolizumab administré par voie intraveineuse (400 mg toutes les 6 semaines) en monothérapie ou en association. Il n'existe aucune différence cliniquement significative concernant la pharmacocinétique du pembrolizumab entre les indications.

Les concentrations à l'état d'équilibre du pembrolizumab ont été atteintes au bout de 16 semaines. Le comportement d'accumulation systémique était de 1,6 fois après l'administration de 790 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 6 semaines et de 2,5 fois après l'administration de 395 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 3 semaines.

Dans le cadre de l'étude MK-3475A-D77, la pharmacocinétique du pembrolizumab a été évaluée après l'administration de 790 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 6 semaines ou après l'administration de 400 mg de pembrolizumab par voie intraveineuse toutes les 6 semaines. L'ASC0-6 semaines du pembrolizumab au cours du cycle 1 a démontré la non-infériorité de Keytruda sous-cutané (moyenne géométrique, MG: 1633 μg•jour/ml) par rapport au pembrolizumab administré par voie intraveineuse (MG: 1438 μg•jour/ml), avec un quotient des moyennes géométriques de 1,14 (IC à 96%: 1,06; 1,22). La concentration minimale (Ctrough) de pembrolizumab au cours du cycle 3 (c'est-à-dire à l'état d'équilibre) a démontré la non-infériorité de Keytruda sous-cutané (MG: 39,2 μg/ml) par rapport au pembrolizumab administré par voie intraveineuse (MG: 23,5 μg/ml), avec un quotient des moyennes géométriques de 1,67 (IC à 94%: 1,52; 1,84). À l'état d'équilibre, la MG de l'ASC0-6 semaines était de 2798 μg•jour/ml pour Keytruda sous-cutané 790 mg toutes les 6 semaines.

Dans le bras 4 de l'étude MK-3475A-C18, la pharmacocinétique du pembrolizumab a été déterminée après l'administration sous-cutanée de 395 mg de Keytruda sous-cutané toutes les 3 semaines. Au cycle 6 (c'est-à-dire à l'état d'équilibre), la moyenne géométrique de l'ASC0-3 semaines du pembrolizumab était de 1343 μg•jour/ml et la Ctrough de 49,0 μg/ml.

Absorption

Après l'administration sous-cutanée de Keytruda sous-cutané, la biodisponibilité moyenne (coefficient de variation [CV] en %) du pembrolizumab est d'environ 60% (14%). Le délai médian avant l'atteinte de la concentration sérique maximale (Tmax) du pembrolizumab est d'environ 4 jours (plage: de 1 à 35 jours). À l'état d'équilibre, la Cmax moyenne du pembrolizumab est de 99,0 μg/ml pour Keytruda sous-cutané 790 mg toutes les 6 semaines et de 76,5 μg/ml pour Keytruda sous-cutané 395 mg toutes les 3 semaines.

Distribution

En cohérence avec une distribution extravasculaire limitée, le volume de distribution du pembrolizumab à l'état d'équilibre est faible (~ 6,0 l; coefficient de variation [CV]: 20%). Le pembrolizumab ne se lie pas de manière notable aux protéines plasmatiques, ce qui est prévisible pour un anticorps.

Métabolisme

Le pembrolizumab est catabolisé par des voies non spécifiques; son métabolisme ne contribue pas à sa clairance.

Élimination

La clairance du pembrolizumab (CV%) est environ 23% plus faible (moyenne géométrique, 195 ml/jour [40%]) après l'atteinte de la variation maximale à l'état d'équilibre qu'après l'administration de la première dose (252 ml/jour [CV%: 37%]); cette diminution de la clairance dans le temps n'est pas considérée comme cliniquement significative. La moyenne géométrique (CV%) de la demi-vie terminale (t½) est de 22 jours (32%).

La concentration maximale (Cmax), la concentration minimale (Cmin) et l'aire sous la courbe de la concentration plasmatique en fonction du temps à l'état d'équilibre (ASCss) du pembrolizumab par voie intraveineuse ont augmenté proportionnellement à la dose à la posologie de 2 à 10 mg/kg toutes les 3 semaines.

Groupes de patients particuliers

Les effets de diverses covariables sur la pharmacocinétique du pembrolizumab ont été évalués dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population. Les facteurs suivants n'ont pas eu d'effet cliniquement significatif sur l'absorption du pembrolizumab après l'administration de Keytruda sous-cutané: âge, sexe, masse corporelle (plage: de 37 à 144 kg), type de tumeur, origine ethnique et site d'injection (cuisse ou abdomen).

Sur la base de l'analyse pharmacocinétique de population du pembrolizumab administré par voie intraveineuse, les facteurs suivants n'ont pas eu d'influence cliniquement significative sur la clairance du pembrolizumab: âge (plage étudiée: de 15 à 94 ans), sexe, origine ethnique, insuffisance rénale légère ou modérée, insuffisance hépatique légère ou modérée et charge tumorale. La relation entre le poids corporel et la clairance plaide en faveur de l'utilisation d'une dose fixe.

Insuffisance rénale

L'impact d'une insuffisance rénale sur la clairance du pembrolizumab a été évalué dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée, par rapport à des patients ayant une fonction rénale normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance rénale légère à modérée et les patients ayant une fonction rénale normale. Le pembrolizumab n'a pas été étudié chez des patients présentant une insuffisance rénale sévère.

Insuffisance hépatique

L'effet d'une insuffisance hépatique sur la clairance du pembrolizumab a été évalué dans le cadre d'analyses pharmacocinétiques de population chez des patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée (selon les critères de l'US National Cancer Institute applicables aux troubles de la fonction hépatique) par rapport à des patients ayant une fonction hépatique normale. Aucune différence cliniquement significative concernant la clairance du pembrolizumab n'a été mise en évidence entre les patients présentant une insuffisance hépatique légère ou modérée et les patients ayant une fonction hépatique normale. L'analyse pharmacocinétique de patients présentant une insuffisance hépatique modérée repose sur des données limitées, issues de 20 patients. Le pembrolizumab n'a pas été étudié chez des patients ayant une insuffisance hépatique sévère (voir «Posologie/Mode d'emploi»).

Toxicité en cas d'administration répétée

La sécurité du pembrolizumab a été évaluée dans des études de toxicité chronique de 1 et 6 mois chez des singes Cynomolgus ayant reçu des doses intraveineuses de 6, 40 ou 200 mg/kg une fois par semaine dans l'étude de 1 mois, et une fois toutes les deux semaines dans celle de 6 mois, suivies d'une période sans traitement de 4 mois. Aucun résultat toxicologique significatif n'a été observé, et la dose sans effet nocif observé (no observable adverse effect level [NOAEL]) dans les deux études était ≥200 mg/kg, soit une exposition 19 fois et 94 fois plus élevée que l'exposition chez l'être humain à des doses de 10 et 2 mg/kg respectivement. Le multiple d'exposition entre l'exposition à la NOAEL et l'exposition à une dose de 200 mg chez l'être humain était de 74.

Mutagénicité / Carcinogénicité

Aucune étude sur le potentiel mutagène et carcinogène du pembrolizumab n'a été menée.

Toxicité sur la reproduction

Aucune étude sur la fertilité n'a été menée avec le pembrolizumab. Cependant, des études sur la toxicité d'une administration répétée d'une durée de 1 et de 6 mois n'ont mis en évidence aucun effet observable sur les organes de reproduction de singes mâles et femelles.

Aucune étude sur la toxicité pour la reproduction n'a été menée avec le pembrolizumab chez l'animal. La fonction centrale de la voie de signalisation PD-1/PD-L1 est de préserver la grossesse par le maintien de la tolérance immunitaire à l'égard du fœtus. Des modèles murins de grossesse ont mis en évidence que le blocage de la voie de signalisation PD-L1 supprimait la tolérance à l'égard du fœtus et conduisait à une augmentation des pertes fœtales. Ces résultats indiquent que l'administration de Keytruda pendant la grossesse est susceptible d'avoir un effet nocif sur le fœtus et d'entraîner notamment une augmentation du nombre d'avortements spontanés ou de mortinaissances.

L'administration sous-cutanée répétée de bérahyaluronidase alfa seule chez les rats, les lapins et les singes de Java n'a pas révélé de risque pertinent pour l'humain. Des administrations sous-cutanées répétées de pembrolizumab (50 mg/kg) accompagné de bérahyaluronidase alfa (574 U/kg) ont été bien tolérées dans le cadre d'une étude de tolérance locale chez des singes de Java.

Remarques particulières

Incompatibilités

Ce médicament ne doit pas être mélangé avec d'autres médicaments.

Stabilité

Keytruda ne doit pas être utilisé au-delà de la date figurant après la mention «EXP» sur l'emballage.

Remarques particulières concernant le stockage

Conserver au réfrigérateur (2-8°C). Conserver le récipient dans son carton pour le protéger de la lumière. Ne pas congeler. Ne pas secouer. Conserver hors de la portée des enfants.

Remarques concernant la manipulation

Keytruda sous-cutané est prêt à l'emploi. Keytruda sous-cutané ne doit pas être dilué.

Préparation de la seringue:

- Laisser revenir le flacon de Keytruda sous-cutané à température ambiante pendant au moins 30 minutes.

- Le flacon non perforé peut être conservé hors du réfrigérateur jusqu'à 24 heures avant la préparation de l'administration.

- Avant administration, les médicaments à usage parentéral doivent être inspectés visuellement pour détecter la présence éventuelle de particules ou d'un changement de couleur. Keytruda sous-cutané est une solution limpide à légèrement opalescente, incolore à légèrement jaune. Jetez le flacon si des particules sont visibles.

- Keytruda sous-cutané est compatible avec les seringues en polypropylène et en polycarbonate ainsi qu'avec les aiguilles de transfert et d'injection en acier inoxydable.

- Selon la posologie recommandée, prélever soit 2,4 ml (395 mg), soit 4,8 ml (790 mg) de solution à l'aide d'une seringue stérile équipée d'une aiguille de transfert (taille recommandée: 18 à 21 G). Remplacer l'aiguille par une aiguille hypodermique de 13 mm (25 à 30 G) immédiatement avant l'injection sous-cutanée afin d'éviter tout risque d'obstruction de l'aiguille.

Conservation de la seringue préparée:

- Le produit ne contient pas de conservateur et doit être utilisé immédiatement après avoir été prélevé dans le flacon. Si la seringue contenant Keytruda sous-cutané n'est pas utilisée immédiatement, elle doit être conservée équipée de l'aiguille de transfert et du capuchon en position dans les conditions suivantes:

- à température ambiante pendant 8 heures au maximum ou

- réfrigérée à une température comprise entre 2°C et 8°C pendant 24 heures au maximum. La période de 24 heures peut comprendre jusqu'à 8 heures de conservation à température ambiante.

- Si la durée de conservation dépasse ces limites, la seringue doit être jetée.

- Si la préparation est effectuée dans des conditions aseptiques contrôlées et validées, la seringue fermée peut être conservée jusqu'à 30 jours à une température comprise entre 2°C et 8°C (à l'abri de la lumière) et jusqu'à 24 heures à température ambiante (à la lumière ambiante), sur la base de la stabilité chimique et physique lors de l'utilisation.

- Si la seringue remplie a été conservée au réfrigérateur, la laisser revenir à température ambiante pendant au moins 30 minutes avant utilisation.

- Ne pas congeler.

Administration:

- Injecter Keytruda sous-cutané dans le tissu sous-cutané de la cuisse ou de l'abdomen, en évitant la zone de 5 centimètres autour du nombril. Ne pas injecter dans une peau lésée, douloureuse, présentant une hémorragie, squameuse, présentant du tissu cicatriciel ou des taches rouges.

- Injecter une dose de 2,4 ml de Keytruda sous-cutané (395 mg) toutes les 3 semaines pendant environ 1 minute, ou

- Injecter une dose de 4,8 ml de Keytruda sous-cutané (790 mg) toutes les 6 semaines pendant environ 2 minutes.

- Changer de site d'injection pour les injections suivantes.

- Pendant le traitement par Keytruda sous-cutané, ne pas administrer d'autres médicaments par voie sous-cutanée au même endroit que Keytruda sous-cutané.

- Keytruda est à usage unique. Jetez tout médicament non utilisé restant dans le flacon.

Tout médicament non utilisé ou déchet doit être éliminé conformément à la réglementation nationale en vigueur.

70253 (Swissmedic).

MSD MERCK SHARP & DOHME AG

Lucerne

Janvier 2026

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